Ketosetilbøyelig type 2-diabetes: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Ketosetilbøyelig type 2-diabetes er et klinisk syndrom der pasienten debuterer med diabetisk ketoacidose eller uttalt ketose, men etter stabilisering har bevart insulinsekresjon og ofte en fenotype forenlig med type 2-diabetes. Tilstanden kalles også ketosis-prone diabetes og har historisk blitt betegnet Flatbush-diabetes. Diagnosen kan ikke stilles ut fra den akutte presentasjonen alene. Alle pasienter skal initialt behandles som ved insulinmangel og skrives ut med insulin. Klassifisering gjøres etter at ketoacidose og glukotoksisitet er opphevet, vanligvis etter 2 til 4 uker, ved analyse av øycelleautoantistoffer og fastende eller stimulert C-peptid.

Den klinisk viktigste undergruppen er A−β+, som innebærer negative autoantistoffer og bevart betacellereserve. Hos disse pasientene kan insulin ofte trappes ned og seponeres under tett kontroll i løpet av 2 til 6 måneder. Pasienter uten betacellereserve, β−, skal derimot betraktes som permanent insulinavhengige uavhengig av autoantistoffstatus. Metformin er vanligvis førstevalg etter vellykket seponering av insulin. Sitagliptin har i en liten randomisert studie gitt tilsvarende forlengelse av remisjonen som metformin. SGLT2-hemmere bør normalt unngås på grunn av risikoen for ny ketoacidose. Tilbakefall er vanlig og innledes ofte av stigende glukose og HbA1c, noe som begrunner tett oppfølging, ketonmåling ved sykdom og lav terskel for å gjenoppta insulin.

Bakgrunn og epidemiologi

Ketosetilbøyelig diabetes defineres ved presentasjon med diabetisk ketoacidose eller spontan ketose hos en pasient som ikke nødvendigvis har det kliniske eller immunologiske bildet ved klassisk autoimmun type 1-diabetes. Syndromet er heterogent og omfatter både permanent insulinavhengige former og former med gjenvinning av betacellefunksjonen [1].

Betegnelsen ketosetilbøyelig type 2-diabetes bør i streng forstand reserveres for pasienter med bevart betacellereserve, først og fremst undergruppen A−β+. Det bredere begrepet ketosetilbøyelig diabetes omfatter også pasienter med autoantistoffer eller permanent opphevet insulinsekresjon. Begreper som Flatbush-diabetes, atypisk diabetes, type 1b-diabetes og diabetes type 1,5 forekommer i eldre litteratur, men er mindre presise [2].

Tilstanden ble først beskrevet hos personer med afrikansk opprinnelse og er særlig godt dokumentert hos personer fra Afrika, Karibia og i afroamerikanske populasjoner. Den forekommer imidlertid også hos personer med latinamerikansk, asiatisk, sørasiatisk og europeisk opprinnelse. Etnisitet kan derfor øke den kliniske mistanken, men skal ikke brukes som diagnostisk kriterium [2,3].

I amerikanske materialer har mer enn halvparten av afroamerikanske voksne med nyoppdaget diabetes og ketoacidose i løpet av oppfølgingen vist trekk forenlige med type 2-diabetes [3]. Pålitelige svenske insidensdata mangler. Tilstanden risikerer å bli oversett i Sverige, ettersom en voksen person med ketoacidose ofte klassifiseres som type 1-diabetes uten senere revurdering.

Typiske, men ikke obligate, kjennetegn er:

• debut i voksen alder
• overvekt eller fedme
• mannlig kjønn, særlig ved uprovosert A−β+-sykdom
• arvelighet for type 2-diabetes
• akutte symptomer over dager til noen uker
• HbA1c ofte over 86 mmol/mol
• tegn på insulinresistens, for eksempel sentral fedme, hypertriglyseridemi eller acanthosis nigricans
• fravær av tidligere autoimmun sykdom
• betydelig gjenvinning av insulinsekresjonen etter behandling.

Fenotypen er ikke tilstrekkelig for klassifisering. Voksne med type 1-diabetes kan ha fedme og insulinresistens, mens personer med ketosetilbøyelig type 2-diabetes iblant er normalvektige.

Patofysiologi

Den akutte ketoacidosen skyldes en forbigående eller permanent insulinmangel som gir økt lipolyse, hepatisk ketogenese og produksjon av beta-hydroksybutyrat. Hos A−β+-pasienter foreligger det ved presentasjonen uttalt reduksjon av både insulinsekresjon og insulinfølsomhet. Når hyperglykemien korrigeres, kan betacellefunksjonen bedres raskt og insulinresistensen avta til nivåer som ligner dem ved annen type 2-diabetes [3,4].

Dette taler for at glukotoksisitet spiller en sentral rolle. Uttalt hyperglykemi svekker insulinsekresjonen, noe som ytterligere øker hyperglykemien og kan utløse en selvforsterkende metabolsk dekompensasjon. Hvorfor enkelte pasienter utvikler ketose mens andre med tilsvarende hyperglykemi ikke gjør det, er ufullstendig klarlagt. Studier har beskrevet avvikende ketonoksidasjon og aminosyremetabolisme, men disse funnene brukes ikke diagnostisk [3].

A−β+-sykdom kan deles inn i:

• Uprovosert sykdom: ketoacidose som første diabetesmanifestasjon uten identifiserbar utløsende faktor. Denne formen har tydelig mannlig dominans og størst sannsynlighet for gjenvunnet betacellefunksjon.
• Provosert sykdom: ketoacidose ved infeksjon, pankreatitt, glukokortikoidbehandling, kirurgi, annen akutt sykdom eller avbrudd i diabetesbehandlingen. Denne gruppen har oftere kjent diabetes og en mer ugunstig utvikling av betacellefunksjonen [5].

Fravær av sirkulerende autoantistoffer utelukker ikke all immunmediert påvirkning. Øycellespesifikke T-cellereaksjoner er påvist hos enkelte autoantistoffnegative pasienter, særlig ved provosert A−β+- og A−β−-sykdom [6]. Dette understreker at klassifikasjonen først og fremst er prognostisk og klinisk, ikke en fullstendig etiologisk inndeling.

Klinisk bilde

Akutt presentasjon

Pasienten oppsøker vanligvis helsevesenet med polyuri, polydipsi, tretthet, munntørrhet, vekttap, kvalme, oppkast eller magesmerter. Ved alvorlig ketoacidose kan kussmaulrespirasjon, dehydrering, hypotensjon, hypotermi og bevissthetspåvirkning forekomme. Symptomvarigheten er ofte kortere enn fire uker, selv om en høy HbA1c viser at hyperglykemien har vart lenger [2,3].

Ketoacidosen kan være:

• første manifestasjon av diabetes uten tydelig utløsende faktor
• utløst av infeksjon, hjerteinfarkt, hjerneslag, pankreatitt, kirurgi eller traume
• relatert til glukokortikoider, antipsykotika eller andre diabetogene legemidler
• forårsaket av manglende insulin eller annen diabetesbehandling
• assosiert med SGLT2-hemmere, iblant med bare moderat forhøyet glukose.

Det akutte kliniske bildet kan ikke skille ketosetilbøyelig type 2-diabetes fra type 1-diabetes. Forsøk på klassifisering må aldri forsinke behandlingen av ketoacidose.

Bilde etter metabolsk stabilisering

Etter noen ukers insulinbehandling avtar insulinbehovet ofte betydelig hos A−β+-pasienter. Glukoseverdiene kan normaliseres til tross for gradvis reduserte doser. Dette gjenspeiler gjenvunnet endogen insulinsekresjon snarere enn at den opprinnelige diagnosen ketoacidose var feil.

Noen pasienter oppnår nær normoglykemi uten insulin, mens andre trenger metformin eller ytterligere glukosesenkende behandling. Remisjon betyr ikke at diabetessykdommen er kurert. Insulinresistens og risiko for tilbakevendende betacelledekompensasjon vedvarer.

Utredning og diagnostikk

Bekreft ketoacidose

I henhold til den internasjonale konsensusen fra 2024 krever diagnosen diabetisk ketoacidose tre komponenter:

1. diabetes eller hyperglykemi, plasmaglukose minst 11,1 mmol/l eller tidligere kjent diabetes
2. ketose, beta-hydroksybutyrat minst 3,0 mmol/l eller urinketoner minst 2+
3. metabolsk acidose, pH under 7,30 eller bikarbonat under 18 mmol/l [7].

Direkte måling av beta-hydroksybutyrat i blod foretrekkes fremfor urinketoner. Urinstiks måler hovedsakelig acetoacetat, kan undervurdere tidlig ketoacidose og forbli positiv når tilstanden allerede er bedret.

Akutt prøvetaking omfatter blodgass, glukose, beta-hydroksybutyrat, natrium, kalium, kreatinin, osmolalitet ved mistenkt hyperosmolær tilstand, hematologisk status og målrettet utredning av utløsende årsak. HbA1c gir informasjon om forutgående hyperglykemi, men avgjør ikke diabetestype.

Tidspunkt for klassifisering

C-peptid under pågående ketoacidose er ofte misvisende lavt på grunn av glukotoksisitet, metabolsk stress og nedsatt betacellefunksjon. Endelig klassifisering bør derfor gjøres når ketoacidosen er opphevet og glukosenivået stabilisert, vanligvis etter 2 til 4 uker [1,5].

Autoantistoffer kan tas allerede under innleggelsen, men et negativt resultat bør tolkes sammen med senere C-peptid. Følgende antistoffer er relevante:

• GAD65-antistoffer
• IA-2-antistoffer
• ZnT8-antistoffer.

Insulinautoantistoffer er vanskelige å tolke etter at eksogent insulin er startet. Enkelte pasienter som er negative med konvensjonelle metoder, har antistoffer mot andre deler av IA-2, men slike analyser er ikke rutinemessig tilgjengelige [8].

Vurder betacellereserve

Følgende grenser har vært brukt og validert i kohorter med ketosetilbøyelig diabetes:

• β+ hvis fastende C-peptid er minst 1,0 ng/ml, tilsvarende cirka 0,33 nmol/l
• β+ hvis maksimalt glukagonstimulert C-peptid er minst 1,5 ng/ml, tilsvarende cirka 0,50 nmol/l
• β− hvis verdiene ligger under disse grensene [1,9].

C-peptid skal alltid tolkes sammen med samtidig plasmaglukose og nyrefunksjon. Hypoglykemi hemmer sekresjonen, mens nyresvikt kan øke C-peptid gjennom redusert eliminasjon. En stimulert prøve er mest robust. Et praktisk alternativ er prøve etter standardisert måltid, men de best studerte grensene ved ketosetilbøyelig diabetes gjelder fastende og glukagonstimulert C-peptid.

Aβ-klassifikasjon

Aβ-systemet er sammenlignet med klassifisering basert på blant annet BMI og autoimmunitet alene. For å forutsi bevart betacellefunksjon etter 12 måneder hadde Aβ-systemet sensitivitet på 99,4 prosent, spesifisitet på 95,9 prosent og areal under ROC-kurven på 0,972 i en kohort med 294 pasienter [9].

flowchart TD
A["Voksen med diabetisk<br>ketoacidose eller spontan ketose"] --> B["Behandle ketoacidose akutt<br>og identifiser utløsende faktor"]
B --> C["Fortsett insulin etter utskrivning<br>Ingen tidlig typebestemmelse"]
C --> D["Etter 2 til 4 uker:<br>GAD65, IA-2, ZnT8 og C-peptid"]
D --> E["Betacellereserve mangler"]
D --> F["Betacellereserve bevart"]
E --> G["Fortsatt insulin<br>uavhengig av antistoffstatus"]
F --> H["Autoantistoffer positive"]
F --> I["Autoantistoffer negative<br>A−β+"]
H --> J["Forsiktig individuell vurdering<br>Tett kontroll ved dosereduksjon"]
I --> K["Gradvis insulinreduksjon<br>ved stabil normoglykemi"]
K -->|"Ketose eller stigende glukose"| G
K -->|"Stabil uten ketose"| L["Start metformin<br>og følg opp langsiktig"]

Differensialdiagnoser

Immunsjekkpunkthemmere kan gi en raskt progredierende autoimmun insulinmangel med ketoacidose og svært lavt C-peptid. Pasienten skal da ikke klassifiseres som ketosetilbøyelig type 2-diabetes bare på grunn av negative autoantistoffer.

Ved tilbakevendende magesmerter, uttalt hypertriglyseridemi eller alkoholoverforbruk bør pankreatitt aktivt utelukkes. Pankreatitt kan være både utløser og konsekvens av metabolsk dekompensasjon.

Behandling

Akutt behandling

Den akutte ketoacidosen behandles på samme måte uavhengig av mistenkt diabetestype. Behandlingen omfatter intravenøs væske, insulin, kaliumtilskudd, behandling av utløsende årsak og hyppige laboratoriekontroller [7].

Hos voksne uten hjerte- eller nyresvikt gis vanligvis isoton krystalloid løsning 500 til 1 000 ml per time de første 2 til 4 timene. Deretter tilpasses hastigheten etter sirkulasjon, væskebalanse, natrium og komorbiditet. Når glukose faller under cirka 13,9 mmol/l, tilføres glukoseløsning slik at insulin kan fortsette til ketosen er opphevet.

Intravenøst hurtigvirkende insulin gis vanligvis som kontinuerlig infusjon 0,1 E/kg/time. Insulin skal utsettes hvis kalium er under 3,5 mmol/l. Kalium følges tett og substitueres med mål om et nivå rundt 4 til 5 mmol/l. Bikarbonat anbefales ikke rutinemessig, men kan vurderes ved svært alvorlig acidose, vanligvis pH under 7,0 [7].

Overgang til subkutant insulin gjøres først når ketoacidosen er opphevet. Intravenøst insulin bør overlappe den første subkutane insulindosen med 1 til 2 timer.

Insulin etter utskrivning

Pasienten skal skrives ut med insulin selv om fenotypen taler for type 2-diabetes. Tidlig seponering før klassifisering kan gi ny ketoacidose. Basalinsulin kombinert med måltidsinsulin er ofte hensiktsmessig initialt. I kohorter med ketosetilbøyelig type 2-diabetes har det totale behovet etter ketoacidose ofte vært 0,8 til 1,2 E/kg/døgn, men en lavere startdose kan være nødvendig ved høy alder, nyresvikt eller raskt fallende glukose [3].

Doseringen styres av fasteglukose, måltidsverdier, hypoglykemier og gjenvunnet insulinsekresjon. Pasienten skal få opplæring i injeksjonsteknikk, glukosemåling, ketonmåling og tiltak ved sykdom.

Kontrollert seponering av insulin

Seponering av insulin er bare aktuelt ved bevart betacellereserve. Negative autoantistoffer styrker indikasjonen, men også A+β+-pasienter kan iblant få redusert behov og må vurderes individuelt.

Forutsetninger for et seponeringsforsøk er:

• opphevet ketoacidose og stabil klinisk situasjon
• dokumentert β+-status
• ingen tilbakevendende ketoner
• fasteglukose og verdier før måltid vanligvis 4 til 7 mmol/l
• fravær av uttalt postprandial hyperglykemi
• mulighet for egenmåling og rask kontakt med diabetespoliklinikk
• god forståelse av at insulin skal gjenopptas ved forverring.

En studert protokoll har redusert insulindosen med 50 prosent når glukosemålene har vært nådd i to uker. Ved fortsatt måloppnåelse ved to påfølgende konsultasjoner har insulin blitt seponert. Hvis ketose har utviklet seg under nedtrappingen, har insulinbehandlingen blitt intensivert og ytterligere seponeringsforsøk avbrutt [5].

I klinisk praksis er en gradvis nedtrapping over uker tryggere enn brå seponering. Måltidsinsulinet reduseres først hvis de postprandiale verdiene er stabile, deretter basalinsulinet. Glukose kontrolleres flere ganger daglig under nedtrappingen, og blodketoner ved glukose over 13 til 15 mmol/l, sykdom, kvalme eller magesmerter.

Glukosesenkende behandling etter insulin

Metformin er normalt førstevalg ved A−β+-sykdom hvis nyrefunksjon og øvrige forutsetninger tillater det. Behandling bør som regel gis også når HbA1c er under 48 til 53 mmol/mol, ettersom legemiddelbehandling ser ut til å redusere risikoen for hyperglykemisk tilbakefall.

I en randomisert studie med 48 afroamerikanske pasienter etter hyperglykemisk krise forlenget metformin 1 000 mg daglig og sitagliptin 100 mg daglig tiden til tilbakefall sammenlignet med placebo. Gjennomsnittlig tid til tilbakefall var 480 dager med aktiv behandling og 305 dager med placebo. Hasardratioen var 0,28 for metformin og 0,31 for sitagliptin sammenlignet med placebo [10]. Studien var liten, og resultatene skal ikke tolkes som at sitagliptin er overlegent vanlig behandling av type 2-diabetes.

I en sammenslått analyse av to mindre studier var behandling med metformin, sitagliptin eller pioglitazon forbundet med lavere risiko for hyperglykemisk tilbakefall enn placebo, justert hasardratio 0,45 [11]. Valg av tilleggsbehandling bør for øvrig følge prinsippene for type 2-diabetes og ta hensyn til hjerte- og karsykdom, nyresykdom, vekt, hypoglykemirisiko og pasientpreferanse.

GLP-1-reseptoragonister er patofysiologisk attraktive ved fedme og type 2-diabetes, men spesifikke studier ved ketosetilbøyelig diabetes er utilstrekkelige. De kan vurderes etter stabilisering, med forsiktig dosetitrering ettersom kvalme og redusert matinntak kan komplisere vurderingen av ketose.

SGLT2-hemmere øker risikoen for ketoacidose, også ved moderat hyperglykemi. Tidligere uprovosert ketoacidose og ketosetilbøyelig diabetes innebærer en særlig ugunstig risikoprofil. Legemiddelgruppen bør derfor normalt unngås. Hvis en sterk kardiorenal indikasjon likevel vurderes å veie tyngre, skal beslutningen tas av diabetesspesialist og kombineres med strukturert ketonopplæring og tydelige seponeringsregler [12].

Metformindosen i den spesifikke randomiserte studien var 1 000 mg daglig [10]. Høyere doser brukes rutinemessig ved type 2-diabetes, men har ikke vist seg å forlenge remisjonen ytterligere spesifikt ved ketosetilbøyelig diabetes.

Livsstil og behandling av risikofaktorer

Vektreduksjon, regelmessig fysisk aktivitet, røykeslutt og kostbehandling anbefales etter de samme prinsippene som ved type 2-diabetes. Blodtrykk, blodlipider, albuminuri og øvrig kardiovaskulær risiko skal behandles aktivt. Rask eller ekstrem karbohydratrestriksjon bør unngås hos pasienter med tilbakevendende ketose, særlig ved samtidig akutt sykdom eller legemidler som øker ketoserisikoen.

Oppfølging og prognose

Tidlig oppfølging

Den første poliklinikkontakten bør skje innen 1 til 2 uker etter utskrivning. Vurder:

• glukoseprofil eller kontinuerlig glukosemåling
• insulinbehov og hypoglykemier
• etterlevelse og injeksjonsteknikk
• bakenforliggende utløsende faktor
• nyrefunksjon og elektrolytter
• autoantistoffer og plan for C-peptid
• behov for sykmelding, opplæring og psykososial støtte.

C-peptid og autoantistoffer vurderes etter 2 til 4 uker. HbA1c kontrolleres omtrent hver tredje måned det første året. Hos pasienter som gjennomgår seponering av insulin, trengs tettere kontakt, ofte hver til annenhver uke under selve nedtrappingen.

Remisjon og tilbakefall

I en tiårsoppfølging av pasienter med opprinnelse i Afrika sør for Sahara kunne 76 prosent initialt avslutte insulin. Risikoen for tilbakefall var imidlertid 90 prosent innen ti år, og omkring halvparten ble til slutt permanent insulinavhengige. Stigende hyperglykemi var den tydeligste forløperen til ketotisk tilbakefall [4].

Prognosen er bedre ved:

• A−β+-klassifikasjon
• nyoppdaget diabetes
• uprovosert ketoacidose
• høyere fastende eller stimulert C-peptid etter stabilisering
• rask bedring av HbA1c
• gradvis økende betacellereserve
• fortsatt behandling med metformin eller annet egnet glukosesenkende legemiddel.

Provosert A−β+-sykdom er forbundet med dårligere utvikling av betacellefunksjonen enn uprovosert sykdom. I en prospektiv kohort kunne insulin avsluttes etter 12 måneder hos 44,6 prosent med uprovosert sykdom sammenlignet med 23,4 prosent med provosert sykdom [5].

Også pasienter som initialt oppnår remisjon, kan bli insulinavhengige igjen. I en kohort med uprovosert A−β+-sykdom måtte 38 prosent gjenoppta insulin innen ett år. Yngre alder, høyere HbA1c etter ett år og utilstrekkelig økning av betacellefunksjonen var assosiert med tidlig tilbakefall [13]. Fastende C-peptid kan derfor gjentas etter 6 til 12 måneder og deretter ved uforklart forverring.

Når insulin skal gjenopptas

Insulin skal gjenopptas ved:

• blodketoner eller tilbakevendende ketonuri
• symptomer på insulinmangel
• raskt vekttap
• uttalt hyperglykemi til tross for ikke-insulinbasert behandling
• HbA1c klart over individuelt mål med samtidig fallende C-peptid
• graviditet eller annen situasjon der rask og sikker glukosekontroll er nødvendig
• akutt sykdom med metabolsk dekompensasjon.

Ved nytt ketotisk tilbakefall bør diagnosen revurderes. C-peptid gjentas etter stabilisering, og det kontrolleres at et fullstendig autoantistoffpanel er analysert. Pankreassykdom, legemiddeleffekter og manglende tilgang til behandling utredes.

Pasienten trenger livslang diabetesoppfølging med screening for retinopati, nefropati, nevropati og hjerte- og karsykdom. Insulinremisjon skal dokumenteres som ketosetilbøyelig A−β+-diabetes, ikke som helbredet diabetes, slik at fremtidige behandlere kjenner til risikoen for ketoacidose.

Kilder

1. Balasubramanyam A, Nalini R, Hampe CS et al. Syndromes of ketosis-prone diabetes mellitus. Endocrine Reviews 2008. PMID: 18292467
2. Umpierrez GE, Smiley D, Kitabchi AE. Narrative review: ketosis-prone type 2 diabetes mellitus. Annals of Internal Medicine 2006. PMID: 16520476
3. Vellanki P, Umpierrez GE. Diabetic ketoacidosis: a common debut of diabetes among African Americans with type 2 diabetes. Endocrine Practice 2017. PMID: 28534682
4. Mauvais-Jarvis F, Sobngwi E, Porcher R et al. Ketosis-prone type 2 diabetes in patients of sub-Saharan African origin: clinical pathophysiology and natural history of beta-cell dysfunction and insulin resistance. Diabetes 2004. PMID: 14988248
5. Nalini R, Ozer K, Maldonado M et al. Presence or absence of a known diabetic ketoacidosis precipitant defines distinct syndromes of A−β+ ketosis-prone diabetes based on long-term beta-cell function, human leukocyte antigen class II alleles, and sex predilection. Metabolism 2010. PMID: 20170930
6. Brooks-Worrell BM, Iyer D, Coraza I et al. Islet-specific T-cell responses and proinflammatory monocytes define subtypes of autoantibody-negative ketosis-prone diabetes. Diabetes Care 2013. PMID: 24130366
7. Umpierrez GE, Davis GM, ElSayed NA et al. Hyperglycemic crises in adults with diabetes: a consensus report. Diabetes Care 2024. PMID: 39052901
8. Mulukutla SN, Acevedo-Calado M, Hampe CS et al. Autoantibodies to the IA-2 extracellular domain refine the definition of A+ subtypes of ketosis-prone diabetes. Diabetes Care 2018. PMID: 30327357
9. Balasubramanyam A, Garza G, Rodriguez L et al. Accuracy and predictive value of classification schemes for ketosis-prone diabetes. Diabetes Care 2006. PMID: 17130187
10. Vellanki P, Smiley DD, Stefanovski D et al. Randomized controlled study of metformin and sitagliptin on long-term normoglycemia remission in African American patients with hyperglycemic crises. Diabetes Care 2016. PMID: 27573938
11. Vellanki P, Stefanovski D, Anzola II et al. Long-term changes in carbohydrate tolerance, insulin secretion and action in African-American patients with obesity and history of hyperglycemic crises. BMJ Open Diabetes Research & Care 2020. PMID: 32475838
12. Danne T, Garg S, Peters AL et al. International consensus on risk management of diabetic ketoacidosis in patients with type 1 diabetes treated with sodium-glucose cotransporter inhibitors. Diabetes Care 2019. PMID: 30728224
13. Gaba R, Gambhire D, Uy N et al. Factors associated with early relapse to insulin dependence in unprovoked A−β+ ketosis-prone diabetes. Journal of Diabetes and its Complications 2015. PMID: 26071380