HOMA-IR (insulinresistens)

Klinisk bakgrunn

Insulinresistens er et sentralt begrep i patofysiologien ved type 2-diabetes, metabolsk syndrom og kardiovaskulær sykdom, men å måle den direkte krever hyperinsulinemisk euglykemisk clamp, en ressurskrevende metode som i praksis er forbeholdt forskning. HOMA-IR fyller funksjonen som en surrogatmarkør som kan beregnes fra en enkel fasteprøve, og som gir et grovt anslag på graden av insulinresistens. Instrumentet brukes først og fremst i epidemiologiske studier og ved screening av personer uten diabetes, ikke som en diagnostisk test for den enkelte pasienten.

Beregning av HOMA-IR

HOMA-IR beregnes fra fasteinsulin og fasteglukose etter:

$$\text{HOMA-IR} = \frac{I_0 \times G_0}{405}$$

der $I_0$ er fasteinsulin i µU/mL og $G_0$ er fasteglukose i mg/dL. Når glukose angis i mmol/L, brukes i stedet:

$$\text{HOMA-IR} = \frac{I_0 \times G_0}{22{,}5}$$

Modellen bygger på antakelsen om at fasteglukose og fasteinsulin i steady state bestemmes av en enkel tilbakekoblingssløyfe mellom betacellens insulinsekresjon og perifert insulinmediert glukoseopptak. Et høyt produkt av de to fasteverdiene gjenspeiler at insulinet må holdes på et forhøyet nivå for å opprettholde en gitt glukosekonsentrasjon, noe som er uttrykk for insulinresistens.

Utledningsstudien ble publisert av Matthews m.fl. i 1985 og baserte seg på en modell løst ved hjelp av datamaskin, der fasteverdier fra pasienter ble sammenlignet med predikerte steady state-konsentrasjoner ved varierende grad av betacellesvikt og insulinresistens [1]. I originalarbeidet ble anslaget validert mot uavhengige metoder: euglykemisk clamp (Spearman Rs = 0,88, p < 0,0001), fasteinsulin alene (Rs = 0,81) og hyperglykemisk clamp (Rs = 0,69). Variasjonskoeffisienten for anslaget av insulinresistens var imidlertid 31 %, noe forfatterne selv konstaterte at begrenser den kliniske nytten [1].

Tolkning i praksis

Det finnes ingen universelt gyldig grenseverdi for HOMA-IR. Terskler for hva som utgjør insulinresistens varierer med populasjonens etnisitet, alder, BMI-fordeling og den insulinanalysen som er brukt. I litteraturen angis cutoff-verdier for voksne i området omkring 2,0 til 3,5, men i noen populasjoner har verdier opp mot 5,9 blitt brukt [2, 3].

I en hvit nordamerikansk kohort (167 personer, hvorav 51 med diabetes og 116 uten, clamp utført ved 120 mU/m²·min) identifiserte Tam m.fl. en HOMA-IR > 5,9 som prediktor for clamp-verifisert insulinresistens med 89 % sensitivitet og 67 % spesifisitet [2]. Et intermediært intervall, 2,8 < HOMA-IR < 5,9, kunne også klassifisere pasienter som insulinresistente dersom HDL samtidig var < 51 mg/dL [2]. Disse tersklene gjelder en spesifikk populasjon og en spesifikk insulininfusjonshastighet ved clamp, og skal ikke overføres ukritisk til andre grupper.

I mangel av en etablert nasjonal referansepopulasjon bør en HOMA-IR-verdi tolkes i forhold til laboratoriets egen referanse og pasientens metabolske profil, snarere enn mot et fast tall. En lav verdi hos en frisk, normalvektig person uten diabetes støtter som regel fravær av insulinresistens. En forhøyet verdi hos en pasient med abdominal fedme, dyslipidemi eller fastehyperglykemi er forenlig med insulinresistens, men bør ikke betraktes som en kvantitativ måling med høy presisjon.

Validering og ytelse

HOMA-IR er validert i flere populasjoner med varierende resultat. I en studie fra Singapore av 253 friske menn (96 kinesere, 80 malayer, 77 indere, 21 til 40 år, BMI 18 til 30) forklarte HOMA-IR bare 32 % av variasjonen i clamp-utledet insulinfølsomhet (justert R² = 0,32) [4]. En kombinasjon av fasteinsulin, triglyserider og midje-hofte-ratio forklarte til sammenligning 58 % av variasjonen. I en uavhengig longitudinell kohort (3 750 personer uten diabetes eller kardiovaskulær sykdom ved baseline) var AUC for HOMA-IR 0,76 for insident diabetes og 0,61 for insident kardiovaskulær sykdom [4]. Den kombinerte modellen (ISI-cal) presterte signifikant bedre for kardiovaskulær sykdom (AUC 0,74, p < 0,001) [4].

En systematisk oversikt over surrogatmarkører for insulinresistens konstaterte at HOMA-IR brukes som referansestandard i mange studier av andre indekser, men at cutoff-verdiene for HOMA-IR selv varierer kraftig mellom studiene, fra omkring 2,0 til 3,5 hos voksne og enda bredere når barn inkluderes [3]. Mangel på en standardisert definisjon av insulinresistens og heterogene populasjoner begrenser muligheten til å sammenligne resultater mellom studier.

Oppsummert er korrelasjonen mellom HOMA-IR og gullstandarden euglykemisk clamp moderat til god i utledningskohorten, men dårligere i eksterne populasjoner, særlig hos unge, friske individer med lav forekomst av insulinresistens, der spredningen i clamp-målene er liten og forklaringsgraden til HOMA-IR faller.

Begrensninger

HOMA-IR forutsetter en intakt tilbakekobling mellom betacelle og perifer vevsrespons. Når den endogene insulinsekresjonen svikter, slik det skjer ved avansert type 2-diabetes med betacelledysfunksjon eller ved type 1-diabetes, blir formelen misvisende: en lav insulinsekresjon kan gi en lav HOMA-IR til tross for uttalt insulinresistens, fordi nevneren i tilbakekoblingssløyfen har falt bort. Instrumentet skal derfor ikke brukes til å anslå insulinresistens hos pasienter med etablert diabetes og nedsatt betacellefunksjon.

Insulinanalyser er ikke standardisert mellom laboratorier. Ulike immunoassayer gir systematisk ulike insulinverdier, og HOMA-IR beregnet med én analyse kan ikke sammenlignes direkte med HOMA-IR beregnet med en annen. Dette forsterker problemet med populasjonsavhengige cutoff-verdier og gjør at en enkeltverdi fra ett laboratorium ikke kan tolkes mot en terskel publisert fra et annet.

Prøven må være en reell fasteprøve. Matinntak, stress eller legemidler som påvirker insulinsekresjon eller insulinfølsomhet dagen før prøvetakingen kan påvirke resultatet. HOMA-IR anslår dessuten bare basal insulinresistens og fanger ikke postprandial dysregulering, som er en klinisk relevant komponent ved tidlig insulinresistens.

Verdien kan heller ikke tolkes hos pasienter som behandles med eksogent insulin, siden immunoassayet da måler en blanding av tilført og egenprodusert insulin. Det samme gjelder under akutt sykdom, ved behandling med glukokortikoider og i svangerskap, der insulinfølsomheten er endret av selve tilstanden. Ett enkelt målepar har betydelig biologisk variasjon, og en verdi nær en terskel bør ikke tilskrives vekt uten ny prøve.

Til sist er HOMA-IR ikke en diagnostisk test for diabetes eller metabolsk syndrom, og skal ikke brukes som eneste grunnlag for behandlingsbeslutninger. Rollen er å gi et grovt anslag i forskningssammenheng, eller som ett av flere data ved screening av personer uten diabetes.

Kilder

1. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985;28(7):412-9. PMID: 3899825
2. Tam CS, Xie W, Johnson WD, Cefalu WT, Redman LM, Ravussin E. Defining insulin resistance from hyperinsulinemic-euglycemic clamps. Diabetes Care 2012;35(7):1605-10. PMID: 22511259
3. Sánchez-García A, Rodríguez-Gutiérrez R, Mancillas-Adame L, González-Nava V, Díaz González-Colmenero A, Solis Ricardo Cesar, Álvarez-Villalobos N, González-González JG. Diagnostic Accuracy of the Triglyceride and Glucose Index for Insulin Resistance: A Systematic Review. Int J Endocrinol 2020;2020:4678526. PMID: 32256572
4. Venkataraman K, Khoo CM, Leow MKS, Khoo EYH, Isaac AV, Zagorodnov V, Sadananthan SA, Velan SS, Chong YS, Gluckman P, Lee J, Salim A, Tai ES, Lee YS. New measure of insulin sensitivity predicts cardiovascular disease better than HOMA estimated insulin resistance. PLoS One 2013;8(9):e74410. PMID: 24098646