C-peptid/glukose-ratio

Klinisk bakgrunn

Beslutningen om hvorvidt en pasient med diabetes trenger insulinbehandling er sentral og noen ganger vanskelig. Type 1-diabetes kan debutere i voksen alder, og 42 % av alle nye tilfeller av type 1 oppstår etter 30 års alder [2]. Samtidig får bare 38 % av nydiagnostiserte pasienter med type 1 insulin umiddelbart [2]. Ubehandlet insulinmangel kan føre til ketoacidose, koma og død, og SGLT2-hemmere kan forverre ketosetendensen hos pasienter med insulinmangel [1, 2]. Retningslinjene fra ADA/EASD og ESC veileder valget av behandling ut fra HbA1c og kardiovaskulær risiko, men tar ikke hensyn til den underliggende patofysiologien, det vil si om pasienten har insulinmangel eller insulinresistens [1].

Feilklassifiseringen går i begge retninger. Voksne med autoimmun diabetes blir regnet som type 2 fordi alderen og ofte også kroppsvekten passer med det bildet, mens pasienter med langtkommet type 2-diabetes og uttalt sekresjonssvikt blir stående på tabletter lenge etter at den endogene produksjonen har sviktet. Et objektivt mål på sekresjonskapasiteten flytter beslutningen fra fenotype til fysiologi.

Et enkelt, fastende mål på gjenværende betacellefunksjon kan derfor fylle et hull: det identifiserer pasienter med så uttalt insulinmangel at insulinbehandling er nødvendig, og pasienter med tilstrekkelig endogen sekresjon der insulin kan unngås eller trappes ned. C-peptid/glukose-ratio (CGR) er utarbeidet for å være et slikt praktisk instrument [1].

Beregning av C-peptid/glukose-ratio

CGR beregnes som fastende C-peptid i serum dividert på fastende plasmaglukose, multiplisert med 100:

$$\text{CGR} = \frac{\text{fastende serum-C-peptid (ng/mL)}}{\text{fastende plasmaglukose (mg/dL)}} \times 100$$

C-peptid i serum angis i ng/mL og plasmaglukose i mg/dL. Hensikten med å relatere C-peptid til glukose er at glukose er det fysiologiske stimulus for insulinsekresjonen. En C-peptidverdi som er tilstrekkelig ved normal glukose, kan være utilstrekkelig ved forhøyet glukose. Å dividere på glukose justerer altså C-peptidverdien mot det aktuelle sekresjonskravet [2].

Begge analysene bør tas i samme prøve og i samme fastende tilstand. En C-peptidverdi fra en annen dag eller fra en pasient som ikke var fastende, kan ikke settes inn i formelen, fordi nevneren da ikke lenger beskriver det stimulus som ga den målte sekresjonen.

Utledningskohorten besto av 3 751 personer fra Tübingen Family Study og Tübingen Lifestyle Programme, i alderen 18 til 91 år (median 46), med diabetes oppdaget ved screening, prediabetes eller normal glukosetoleranse [1]. Det ble gjennomført i alt 7 349 fempunkts orale glukosetoleransetester med måling av både glukose og C-peptid. CGR korrelerte med HOMA2-B (et mer komplekst anslag for betacellefunksjon basert på C-peptid) med $r^2 = 0{,}74$ i hele populasjonen og $r^2 = 0{,}80$ blant pasienter med type 2-diabetes oppdaget ved screening [1]. Dette var sterkere enn fastende C-peptid uten glukosejustering, som korrelerte med $r^2 = 0{,}47$ [1]. Ingen person med normal glukosetoleranse hadde CGR under 2. Median CGR var 5,3 hos personer med normal glukosetoleranse, 6,4 hos personer med prediabetes og 7,4 hos pasienter med nyoppdaget type 2-diabetes [1].

Tolkning i praksis

CGR tolkes i tre bånd som oversettes til konkrete behandlingsvalg. Verdien skal alltid tolkes sammen med HbA1c og den kardiovaskulære risikoprofilen. En lavere CGR betyr ikke bare at insulin er nødvendig: jo lavere verdien er, desto mer sannsynlig er det at det trengs et fullstendig basal-bolusregime og ikke bare basalinsulin [1].

En CGR under 1 svarer til absolutt insulinmangel med risiko for ketoacidose [1, 2]. Hos slike pasienter skal insulin aldri seponeres, og SGLT2-hemmere skal brukes ytterst restriktivt og aldri uten insulin [1, 2].

En CGR over 5 svarer omtrent til medianverdien hos friske middelaldrende personer og indikerer tilstrekkelig endogen sekresjon [1]. Den øvre terskelen støttes også av at den insulinresistente subfenotypen SIRD i den svenske klusterklassifiseringen hadde en tilsvarende CGR på omtrent 10 [1].

Hos en pasient som allerede står på insulin, må verdien tolkes med et ekstra forbehold. Fastende plasmaglukose gjenspeiler da dosen som ble gitt kvelden før, og nevneren i formelen er dermed delvis bestemt av behandlingen. En velregulert pasient på insulin kan få en kunstig høy ratio, og vurderingen av om insulinet kan reduseres, må derfor bygge på verdien av C-peptid i seg selv i tillegg til ratioen.

Validering og ytelse

Den eneste direkte valideringen av CGR i en klinisk populasjon ble publisert i utledningsstudien og omfattet 330 pasienter med kjent diabetes ved et universitetssykehus (type 1: n=71, type 2: n=238, type 3c: n=21; alder 18 til 89 år, median 58; median HbA1c 8,7 %; median sykdomsvarighet 10 år) [1]. Median CGR var 0,4 hos pasientene med type 1 (0,1 når pasienter med sykdomsvarighet under 2 år ble utelatt), 3,6 hos pasientene med type 2 og 1,4 hos pasientene med pankreatogen type 3c-diabetes [1]. En CGR under 2 svarer til en HOMA2-B på omtrent 50, som ligger innenfor intervallet for subfenotypene alvorlig autoimmun diabetes (SAID) og alvorlig insulinmangeldiabetes (SIDD) i Ahlqvist-klassifiseringen [1].

En ekstern prospektiv registerstudie fra Graz (159 pasienter med type 2-diabetes uten insulinbehandling, median oppfølging 57 måneder) fant at lavere CGR var prediktiv for behandlingssvikt, men CGR presterte dårligere enn både HbA1c og HOMA2-B for å forutsi behovet for å starte insulin [5]. En tidligere tysk studie med 1 144 pasienter (303 med type 1 og 841 med type 2) fant at CGR ikke presterte bedre enn fastende C-peptid alene for å skille type 1 fra type 2-diabetes, og at evnen til å forutsi insulinbehov innenfor type 2-diabetes var lav for samtlige parametre [4]. Ingen av disse to studiene er lest i fulltekst, og resultatene bør tolkes med forsiktighet.

Forfatterne bak CGR har selv konstatert at det foreligger et betydelig overlapp i CGR mellom diabetestypene, og at tersklene skal ses som veiledende snarere enn absolutte [2]. Prospektive randomiserte studier som validerer CGR som beslutningsstøtte for behandlingsvalg, mangler [1, 2].

Begrensninger

CGR er ikke gyldig ved nedsatt nyrefunksjon. C-peptid elimineres i hovedsak renalt, og ved eGFR under omtrent 50 mL/min/1,73 m² kan C-peptidverdiene bli falskt forhøyede, noe som overvurderer betacellefunksjonen [1, 2, 3]. Ved moderat til alvorlig nyresykdom kan C-peptidnivåene stige 2 til 5 ganger sammenliknet med normal nyrefunksjon [3].

Ved uttalt hyperglykemi kan glukotoksisitet akutt og reversibelt hemme C-peptidsekresjonen, noe som gir en misvisende lav verdi. CGR bør derfor ikke måles ved fastende plasmaglukose over omtrent 250 mg/dL (13,9 mmol/L) [1, 2].

C-peptidanalysene er ikke standardiserte mellom laboratorier, og ulike metoder kan gi ulike resultater for samme prøve [1, 2, 3]. Dette påvirker hvor generaliserbare de absolutte tersklene er. Kryssreaktivitet med proinsulin kan dessuten gi falskt forhøyede verdier hos noen pasienter [3].

Enhetskonvertering er en praktisk fallgruve. C-peptid i serum rapporteres i norske laboratorier oftest i nmol/L og plasmaglukose i mmol/L, mens kalkulatoren bruker ng/mL og mg/dL. Konvertering er derfor nødvendig: 1 nmol/L C-peptid svarer til omtrent 3,56 ng/mL, og 1 mmol/L glukose svarer til 18 mg/dL. Oppgis C-peptid i pmol/L, må verdien først deles på 1000 for å få nmol/L. Å angi verdiene i feil enhet gir en verdi som kan føre til en helt annen klassifisering.

Til slutt er CGR et tverrsnittsmål på en dynamisk tilstand. Betacellefunksjonen avtar over tid ved både type 1 og type 2-diabetes. En pasient med CGR over 5 i dag kan ha en betydelig lavere verdi om noen år, og en regelmessig ny vurdering er derfor berettiget ved endret metabolsk kontroll.

Kilder

1. Fritsche A, Heni M, Peter A, m.fl. Considering insulin secretory capacity as measured by a fasting C-peptide/glucose ratio in selecting glucose-lowering medications. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2022;130(3):200-204. PMID: 32947641
2. Fritsche A. Insulin secretion capacity as a crucial feature to distinguish type 1 from type 2 diabetes and to indicate the need for insulin therapy. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2023;131(9):500-503. PMID: 37308105
3. Vinay ES, Bondugulapati LR, Saf N, m.fl. C-peptide in precision diabetes care and beyond: a comprehensive review. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2026;19:1-15. PMID: 41694179
4. Becht FS, Walther K, Martin E, m.fl. Fasting C-peptide and related parameters characterizing insulin secretory capacity for correctly classifying diabetes type and for predicting insulin requirement in patients with type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2016;124(3):148-156. PMID: 26824281
5. Aziz F, Sternad C, Sourij C, m.fl. Glycated haemoglobin, HOMA2-B, C-peptide to glucose ratio and type 2 diabetes clusters as predictors for therapy failure in individuals with type 2 diabetes without insulin therapy. Diabetes Obes Metab. 2024;26(3):1082-1089. PMID: 38151754