Røyking, snus og røykestopp: diabetesrisiko og vektøkning

Sammendrag

Sigarettrøyking er en etablert og sannsynlig årsaksmessig risikofaktor for type 2-diabetes. I den største sammenstillingen, 88 prospektive studier med knapt 5,9 millioner deltakere, var den relative risikoen 1,37 for nåværende røykere sammenlignet med ikke-røykere (1,40 sammenlignet med kun aldri røykt), med dose-respons fra 1,21 (lette røykere) til 1,57 (tunge røykere) sammenlignet med aldri røykt [4]. USAs Surgeon General vurderte i 2014 at røyking forårsaker diabetes [1]. Ved etablert diabetes er røyking forbundet med 1,55 ganger høyere total dødelighet og 1,44 ganger høyere risiko for hjerte- og karsykdom [9].

Snus er et svensk særtilfelle. For alle som noen gang har brukt snus ses ingen sikker risikoøkning, men der forbruksnivået er analysert øker risikoen ved høyt forbruk (hazard ratio 1,68 ved sju bokser eller flere per uke) [12, 14]. Socialstyrelsen oppgir i 2024 at langvarig snusbruk øker risikoen for type 2-diabetes [2]. Snus er ikke noe trygt alternativ for den som røyker.

Røykestopp er likevel riktig tiltak i alle situasjoner. Vektøkningen er i gjennomsnitt 4-5 kg etter ett år [20]. Risikoen for ny type 2-diabetes er midlertidig høyere enn hos gjenværende røykere (hazard ratio 1,22, høyest 5-7 år etter stoppet) og følger vektøkningen [18], men medieres ikke fullt ut av vekten, og omvendt kausalitet kan ikke utelukkes [4]. Ved etablert diabetes stiger HbA1c med i gjennomsnitt 2,3 mmol/mol det første året, uavhengig av vektøkning [19]. Dødeligheten reduseres likevel uansett vektøkning [18, 22, 23].

Praktiske regler:

• Spør alle med diabetes, prediabetes eller høy diabetesrisiko om all tobakk og nikotin, og tilby rådgivende samtale og legemidler.
• Ikke utsett røykestopp på grunn av vektøkningen. Ingen tiltak mot vektøkning har vist klinisk anvendelig langtidseffekt [29].
• Vareniklin er effektivt ved type 2-diabetes: kontinuerlig abstinens uke 9-24 var 24,0 prosent mot 6,0 prosent med placebo [24].
• Kontroller vekt og HbA1c etter 1-3 måneder og følg opp blodsukkersenkende behandling [28].

Bakgrunn og epidemiologi

Røyking og insident type 2-diabetes

Sammenhengen mellom aktiv røyking og type 2-diabetes er bekreftet i flere metaanalyser, og de nyere bygger på betydelig flere studier enn de første. Tabellen oppsummerer de viktigste.

RR = relativ risiko, HR = hazard ratio, KI = 95 prosent konfidensintervall, LADA = latent autoimmun diabetes hos voksne.

Pan og medarbeidere beregnet under antakelse av at sammenhengen er årsaksmessig, og anslo at 11,7 prosent av alle tilfeller av type 2-diabetes hos menn og 2,4 prosent hos kvinner, til sammen omtrent 27,8 millioner tilfeller globalt, kan tilskrives aktiv røyking [4]. Kjønnsforskjellen skyldes sannsynligvis at røyking har vært vanligere blant menn i de inkluderte populasjonene (tolkning, ikke oppgitt i kildens sammendrag).

Dose-respons og tid siden røykestopp

Risikoen øker med mengden røykt tobakk. Den økte risikoen etter røykestopp har et særskilt forløp: den er høyest hos dem som nylig har sluttet og faller deretter trinnvis [4].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Relativ risiko for type 2-diabetes sammenlignet med aldri røykt ifølge Pan 2015: dose-respons ved aktiv røyking, passiv røyking og tid siden røykestopp.",
  "width": "container",
  "height": 300,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"grupp": "Aktiv røyking", "kategori": "Lette røykere", "rr": 1.21, "lo": 1.10, "hi": 1.33},
      {"grupp": "Aktiv røyking", "kategori": "Moderate røykere", "rr": 1.34, "lo": 1.27, "hi": 1.41},
      {"grupp": "Aktiv røyking", "kategori": "Tunge røykere", "rr": 1.57, "lo": 1.47, "hi": 1.66},
      {"grupp": "Passiv røyking", "kategori": "Passiv røyking", "rr": 1.22, "lo": 1.10, "hi": 1.35},
      {"grupp": "Tid siden røykestopp", "kategori": "Sluttet for mindre enn 5 år siden", "rr": 1.54, "lo": 1.36, "hi": 1.74},
      {"grupp": "Tid siden røykestopp", "kategori": "Sluttet for 5-9 år siden", "rr": 1.18, "lo": 1.07, "hi": 1.29},
      {"grupp": "Tid siden røykestopp", "kategori": "Sluttet for 10 år eller mer siden", "rr": 1.11, "lo": 1.02, "hi": 1.20}
    ]
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "rule", "color": "#888888", "strokeDash": [4, 4]},
      "encoding": {"x": {"datum": 1, "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0.9, 1.8]}}}
    },
    {
      "mark": {"type": "rule", "strokeWidth": 2},
      "encoding": {
        "y": {"field": "kategori", "type": "nominal", "sort": ["Lette røykere", "Moderate røykere", "Tunge røykere", "Passiv røyking", "Sluttet for mindre enn 5 år siden", "Sluttet for 5-9 år siden", "Sluttet for 10 år eller mer siden"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 240}},
        "x": {"field": "lo", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0.9, 1.8]}, "title": "Relativ risiko for type 2-diabetes (95 % KI)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "grid": false}},
        "x2": {"field": "hi"},
        "color": {"field": "grupp", "type": "nominal", "scale": {"domain": ["Aktiv røyking", "Passiv røyking", "Tid siden røykestopp"], "range": ["#b0442c", "#8a6d1f", "#149e61"]}, "legend": {"title": null, "orient": "top", "labelFontSize": 13}}
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "point", "filled": true, "size": 90},
      "encoding": {
        "y": {"field": "kategori", "type": "nominal", "sort": ["Lette røykere", "Moderate røykere", "Tunge røykere", "Passiv røyking", "Sluttet for mindre enn 5 år siden", "Sluttet for 5-9 år siden", "Sluttet for 10 år eller mer siden"]},
        "x": {"field": "rr", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0.9, 1.8]}},
        "color": {"field": "grupp", "type": "nominal", "scale": {"domain": ["Aktiv røyking", "Passiv røyking", "Tid siden røykestopp"], "range": ["#b0442c", "#8a6d1f", "#149e61"]}, "legend": null},
        "tooltip": [
          {"field": "kategori", "type": "nominal", "title": "Gruppe"},
          {"field": "rr", "type": "quantitative", "title": "RR"},
          {"field": "lo", "type": "quantitative", "title": "Nedre grense"},
          {"field": "hi", "type": "quantitative", "title": "Øvre grense"}
        ]
      }
    }
  ]
}

Figur: Relativ risiko for type 2-diabetes sammenlignet med personer som aldri har røykt, med 95 prosent konfidensintervall (Pan 2015 [4]). Den stiplede linjen markerer RR 1,0. Definisjonene av lett, moderat og tung røyking varierer mellom de inkluderte studiene.

To forhold er klinisk viktige. For det første ligger risikoen for tunge røykere (1,57) over den for alle røykere samlet, og også lett røyking er forbundet med forhøyet risiko (1,21) [4]. Det finnes altså ikke noe sikkert nivå. For det andre er risikoen hos tidligere røykere ikke null før etter lang tid. Hos dem som sluttet for 10 år siden eller mer er risikoen fortsatt lett forhøyet (1,11), og i den svenske kohorten vedvarte en forhøyet risiko i omtrent 15 år [4, 5]. Hvor stor del av forhøyelsen hos tidligere røykere som skyldes gjenværende biologisk effekt, og hvor stor del som skyldes vektøkning etter røykestopp, er ikke fastslått (tolkning; se nedenfor).

Er sammenhengen årsaksmessig?

Observasjonsstudier av røyking er utsatt for konfunderende faktorer (confounding), fordi røykere skiller seg fra ikke-røykere i kosthold, alkoholvaner, fysisk aktivitet og sosioøkonomi. Pan og medarbeidere påpekte betydelig heterogenitet mellom studier (I² 68,6 prosent), asymmetri i traktplottet som tyder på publikasjonsbias, og at justeringer for andre livsstilsfaktorer ikke fjernet sammenhengen [4]. Tre evidenslinjer støtter likevel at sammenhengen er årsaksmessig:

1. Dose-respons og tidsforløp. Risikoen øker med forbruket og faller med tiden etter røykestopp [3, 4].
2. Mendelsk randomisering. En sammenstilling av 29 publiserte og 123 nye analyser med genetisk betinget tilbøyelighet til røykestart eller livslang røyking fant sammenheng med type 2-diabetes blant en lang rekke sykdommer, og forfatterne konkluderte med at røyking er en årsak til mange av disse sykdommene [7]. Også en MR-analyse i det svenske og norske LADA-materialet bekreftet sammenhengen mellom røyking og både LADA og type 2-diabetes [15].
3. Biologisk plausibilitet. Se mekanismene nedenfor.

US Surgeon General-rapporten fra 2014 konkluderte på dette grunnlaget med at evidensen er tilstrekkelig til å anta at sigarettrøyking er en årsak til diabetes, med 30-40 prosent høyere risiko hos aktive røykere og dose-respons [1].

Genetisk bakgrunn påvirker bildet på en nyansert måte. I en svensk og norsk analyse var den overrisikoen som røyking og snus ga for type 2-diabetes like stor uavhengig av genetisk risiko for type 2-diabetes, insulinresistens eller nedsatt insulinsekresjon. For LADA ble risikoen derimot forsterket hos personer med høy genetisk tilbøyelighet til insulinresistens og hos bærere av HLA-høyrisikogenotyper [15, 16]. Arvens betydning for type 2-diabetes ellers er beskrevet i artikkelen om genetikk og arvelighet ved type 2-diabetes, og subtypeinndelingen i diabetessubtyper ifølge ANDIS. Noen ANDIS-klusterspesifikk sammenheng med røyking har ikke kunnet påvises i de kildene som er gjennomgått her.

Mekanismer

Det betyr at røykingens effekt på type 2-diabetes ikke utelukkende går via vekten. Røykere har til tross for lavere kroppsvekt en ugunstigere fettfordeling [8], og sammenhengen mellom røyking og diabetes var til stede i alle undergrupper i metaanalysen [4]. Røyking samvarierer dessuten med andre faktorer som er studert i parallelle artikler, blant annet alkohol, fysisk inaktivitet, søvnmangel og skiftarbeid samt stress og psykisk uhelse, noe som er en forklaring på at man må kartlegge flere levevaner samtidig.

Røyking hos personer med etablert diabetes

Dødelighet og hjerte- og karsykdom

En metaanalyse av 89 kohortstudier viser at røyking gir en kraftig overrisiko for død og kardiovaskulære hendelser også blant personer med diabetes, og at røykestopp er forbundet med lavere risiko enn fortsatt røyking [9].

Resultatene gjelder kohortstudier og er ikke randomiserte. Størrelsen og konsistensen taler for en reell sammenheng, men gjenværende konfunderende faktorer kan ikke utelukkes [9]. Kardiovaskulær forebygging ved diabetes ellers er beskrevet i makrovaskulære komplikasjoner og kardiovaskulær forebygging ved diabetes, og blodtrykksmålene i hypertensjon ved diabetes. Perifer arteriell sykdom er den kardiovaskulære manifestasjonen der røykingens effekt er størst (RR 2,15), noe som er relevant for vurderingen av diabetisk fot [9]. Overrisikoen er imidlertid beregnet på bare tre studier for perifer arteriell sykdom og fire for hjertesvikt, slik at estimatene er mer usikre enn for de øvrige utfallene.

Mikrovaskulære komplikasjoner

Grunnlaget for mikrovaskulære komplikasjoner er mindre entydig enn for makrovaskulære og bør leses med forsiktighet.

• Retinopati. En metaanalyse av 73 studier fant at røyking var forbundet med mer retinopati ved type 1-diabetes (RR 1,23; KI 1,14-1,33) og mer proliferativ retinopati (RR 1,48; 1,20-1,81). Ved type 2-diabetes ble det paradoksalt nok sett lavere risiko blant røykere (RR 0,92; 0,86-0,98 for retinopati og 0,68; 0,61-0,74 for proliferativ retinopati) [10]. Forfatterne konstaterer selv at resultatet ikke endrer betydningen av røykestopp [10]. Mulige forklaringer er seleksjonsskjevhet eller overlevelsesbias; det er en tolkning, og ikke noe den inkluderte litteraturen har vist, i likhet med vurderingen av at en beskyttende biologisk sammenheng er usannsynlig. Håndtering er beskrevet i diabetisk retinopati: screening, klassifisering og behandling.
• Nefropati. I en dansk kohort på 301 pasienter med type 1-diabetes og albuminuri manglet sammenheng mellom røyking og GFR-tap (4,5 mot 3,9 ml/min/år hos henholdsvis ikke-røykere og røykere), mens blodtrykk, albuminuri, HbA1c og kolesterol var uavhengige progresjonsfaktorer [11]. Studien er liten og gjelder type 1-diabetes, så den kan ikke tas til inntekt for at røyking mangler betydning for nyreskade. Grunnlag for røyking og nyreskade ved type 2-diabetes er ikke gjennomgått her, og konklusjonen er derfor åpen, ikke negativ.
• Nevropati. En metaanalyse av 16 studier (14 tverrsnittsstudier og 2 kasus-kontrollstudier) om risikofaktorer for perifer nevropati ved type 2-diabetes fant at diabetesvarighet, alder, HbA1c og retinopati var assosiert med nevropati, men ikke røyking. Grunnlaget er imidlertid nesten utelukkende tverrsnittsdata med lav bevisstyrke, og forfatterne etterlyser prospektive kohortstudier [34]. Håndtering er beskrevet i diabetisk nefropati og diabetisk nevropati.

For klinikken innebærer dette at argumentet for røykestopp hos pasienter med diabetes i første rekke hviler på hjerte- og karsykdom, dødelighet og perifer arteriell sykdom, mens bevisene for mikrovaskulære gevinster er heterogene eller utilstrekkelig undersøkt her.

Snus og nikotin

Svensk særegenhet

Sverige er et av få land der snus brukes bredt, og bruken har økt samtidig som sigarettrøykingen har gått ned. Ifølge Socialstyrelsens retningslinjer 2024 økte andelen som bruker snus daglig fra drøyt 11 prosent til nær 14 prosent mellom 2016 og 2022, med særlig stor økning hos unge kvinner, mens daglig røyking falt fra 9 prosent til knapt 6 prosent [2]. Dermed oppstår et klinisk spørsmål som ikke har noen motsvarighet i de fleste land: om nikotin i seg selv bidrar til diabetesrisikoen, er snus et dårligere eller bedre valg enn sigaretter, og bør pasienter med diabetes eller høy risiko oppfordres til å bytte?

Studier om snus og type 2-diabetes

OR = oddsratio. Ett boksår tilsvarer daglig forbruk av én boks i ett år.

Tolkning

Data er ikke entydige, og den ærlige oppsummeringen er at evidensen varierer med hvordan eksponeringen defineres:

• Ved enkel sammenligning mellom «noen gang brukt snus» og ikke-brukere ses ingen sikker risikoøkning. Rasouli og Titova tolker dette som at andre stoffer enn nikotin kan ligge bak røykingens effekt på diabetesrisiko, mens Lee og Thornton vurderer grunnlaget som begrenset og etterlyser flere studier [5, 13, 14].
• Så snart man ser på forbruksnivået, fremtrer en dose-responskurve i flere materialer: 1,68 for sju bokser eller flere per uke hos Carlsson, 1,65 for høyeste nivå hos Lee og Thornton og 1,92 for minst 15 boksår hos Edstorp [12, 14, 15]. Carlsson og medarbeidere tolker dette som støtte for at nikotin øker risikoen og at bytte fra sigaretter til snus derfor ikke reduserer diabetesrisikoen [12].
• Studiene skiller seg fra hverandre i justering, utvalg (kun menn i flere materialer) og eksponeringsdefinisjon. Begrenset antall storbrukere gir brede konfidensintervaller.

Socialstyrelsen veier inn dette og slår fast at snusbruk på lang sikt øker risikoen for type 2-diabetes og enkelte krefttyper og gir høyere dødelighet i hjerte- og karsykdom. Myndigheten anfører også at mye taler for at skadene av snus i stor grad skyldes nikotinet, særlig når det gjelder kardiovaskulær dødelighet og risiko ved graviditet, og inkluderer derfor også nikotinsnus («hvit snus») i anbefalingene. Ifølge retningslinjen inneholder de sterkeste nikotinsnusene mer nikotin enn de sterkeste tobakkssnusene, og verken nikotinsnus, e-sigaretter eller andre nikotinprodukter er godkjente røykeavvenningsprodukter [2].

Klinisk vurdering (ekspertvurdering, ikke studieresultat): ved type 2-diabetes eller høy diabetesrisiko bør snus og nikotinposer ikke anbefales som erstatning for sigaretter eller som langsiktig løsning. Den som bruker snus daglig, har grunn til å få rådgivende samtale på samme måte som den som røyker, og snusavvenning bør tilbys, særlig til dem med spesiell risiko [2]. Å avslutte både røyking og snusbruk er det mest rasjonelle målet når forbruket er høyt.

Røykestopp: midlertidig diabetesrisiko og vektøkning

Vektøkningens størrelse og spredning

Vektøkning er regelen etter røykestopp. I en metaanalyse av 62 studier var den gjennomsnittlige vektøkningen hos uassisterte røykeslutter 1,12 kg etter én måned, 2,26 kg etter to måneder, 2,85 kg etter tre måneder, 4,23 kg etter seks måneder og 4,67 kg (KI 3,96-5,38) etter tolv måneder. Spredningen er stor, og vektøkningen er lik uavhengig av hvilket legemiddel som brukes og uavhengig av om personen har vært bekymret for vekten [20].

Andelene er beregnet av Aubin og medarbeidere ut fra gjennomsnitt og veide standardavvik og er dermed modellbaserte estimater [20]. I en nasjonalt representativ australsk kohort var forskjellen i vektøkning mellom dem som hadde sluttet og fortsatte røykere 3,14 kg (KI 1,39-4,87) [23]. Hos pasienter med diabetes i Framingham Offspring var medianvektøkningen fire år etter røykestopp 3,6 kg blant nylige røykeslutter, mot 0,0 kg hos langvarige røykeslutter [21].

Diabetesrisiko etter røykestopp

Observasjonsstudier viser et konsekvent mønster: risikoen for å utvikle type 2-diabetes er høyest de første årene etter røykestopp.

• ARIC (10 892 personer, 9 års oppfølging): sammenlignet med aldri røykt var HR 1,73 (KI 1,19-2,53) for nye røykeslutter og 1,31 (1,04-1,65) for gjenværende røykere. Risikoen var høyest de første tre årene (HR 1,91; 1,19-3,05) og avtok deretter gradvis og var borte (overrisikoen null) ved 12 år. Justering for vektendring og leukocyttall dempet overrisikoen påtagelig [17].
• Tre amerikanske kohortstudier: blant nylige røykeslutter (2-6 år) var HR for type 2-diabetes 1,22 (1,12-1,32) sammenlignet med gjenværende røykere. Risikoen nådde sitt toppunkt 5-7 år etter røykestoppet og avtok deretter. Økningen var proporsjonal med vektøkningen og forekom ikke hos dem som ikke gikk opp i vekt (p < 0,001 for interaksjon) [18].
• Metaanalysen i figuren ovenfor: RR 1,54 for dem som sluttet for mindre enn fem år siden sammenlignet med aldri røykt, 1,18 etter 5-9 år og 1,11 etter 10 år eller mer [4].

Tolkningen er at den midlertidig forhøyede risikoen delvis eller i stor grad medieres av vektøkningen [17, 18]. Medieringen er imidlertid ufullstendig: i Pan 2015 vedvarte overrisikoen i flere studier som hadde justert for vektendring, og omvendt kausalitet, der personer med prekliniske tilstander eller høy tidligere eksponering oftere slutter, kan ikke utelukkes [4]. Ingen av studiene i metaanalysen sammenlignet dessuten nye røykeslutter direkte med gjenværende røykere, slik at retningen sammenlignet med fortsatt røyking er usikker i det materialet [4]. Den er likevel ingen grunn til å avstå fra røykestopp: risikoen er en forhøyelse sammenlignet med fortsatt røyking i samme populasjon som i samme periode har betydelig lavere dødelighet, og en del av risikoen følger vekten og er dermed mulig å påvirke.

Glukosekontroll ved etablert diabetes

For pasienter som allerede har type 2-diabetes, taler det britiske primærhelsetjenestematerialet THIN (10 692 røykere, hvorav 29 prosent sluttet og holdt seg røykfrie i minst ett år) for at glukosekontrollen forverres midlertidig: HbA1c steg 0,21 prosentenheter (KI 0,17-0,25), tilsvarende 2,34 mmol/mol (KI 1,91-2,77), i løpet av det første året etter røykestopp. Nivået nærmet seg gjenværende røykeres etter tre år. Vektøkningen forklarte ikke økningen [19].

To resultater bør holdes fra hverandre. Hos personer uten diabetes medieres overrisikoen for å utvikle diabetes i stor grad av vektøkningen [17, 18]. Hos personer med etablert diabetes er derimot HbA1c-økningen uavhengig av vekt [19]. Mekanismen er ikke klarlagt i de kildene som er lest. En oversikt refererer en studie der insulinfølsomheten ble bedre allerede etter 1-2 ukers røykfrihet, før vektendringer, noe som gjør HbA1c-stigningen vanskelig å forklare (tolkning) [8].

Klinisk betydning: en økning på 2-3 mmol/mol det første året er liten for den enkelte, men kan være relevant på befolkningsnivå, og Lycett og medarbeidere oppgir at den midlertidige økningen kan øke mikrovaskulære komplikasjoner [19]. Praktisk innebærer det at en HbA1c-stigning etter røykestopp ikke skal tolkes som behandlingssvikt eller manglende etterlevelse før man har veid inn røykestoppet.

Kardiovaskulær nytte og dødelighet til tross for vektøkning

Spørsmålet er om vektøkningen tar ut nytten av røykestopp. Grunnlaget taler for at den ikke gjør det, men at den kan dempe den kardiovaskulære nytten hos personer med diabetes.

Konklusjonen er differensiert. Dødelighetsnytten av røykestopp besto uavhengig av vektøkning i Hu, Liu og Sahle, og hos personer uten diabetes endret den kardiovaskulære nytten seg knapt ved justering for vektendring i Clair. Ved type 2-diabetes dempes derimot den kortsiktige kardiovaskulære nytten av vektøkning: blant nylige røykeslutter var risikoreduksjonen signifikant totalt (HR 0,83; KI 0,70-0,99) og hos dem uten vektøkning, men ikke hos dem som gikk opp i vekt [22]. Liu og medarbeidere konkluderer med at røykestopp bør følges av aktiv vektkontroll for å maksimere nytten, men at det ikke er noen grunn til å unngå røykestopp [22]. Siden det er observasjonsdata, kan den dårligere dødeligheten blant dem som ikke går opp i vekt delvis skyldes at noen av dem har underliggende sykdom; denne reservasjonen fremføres i studiene, men har ikke kunnet prøves randomisert.

Praktisk håndtering

Flytskjema

flowchart TD
A["Pasient med diabetes,<br>prediabetes eller høy<br>diabetesrisiko<br>røyker eller bruker snus"] --> B["Dokumenter all tobakk<br>og nikotin samt<br>pakkeår"]
B --> C["Gi tydelig anbefaling<br>om fullstendig stopp"]
C --> D["Tilby kvalifisert<br>rådgivende samtale<br>og legemidler"]
D --> E["Informer om forventet<br>vektøkning, omtrent<br>4 til 5 kg etter ett år,<br>ikke utsett stoppet"]
E --> F["Sett stoppdato,<br>mål vekt, livvidde<br>og HbA1c"]
F --> G["Følg opp etter 1 til 2<br>uker, 1 måned<br>og 3 måneder"]
G --> H["Har vekten økt mer<br>enn 5 kg eller HbA1c<br>steget tydelig?"]
H -->|Ja| I["Oppretthold røykfriheten<br>og intensiver kosthold,<br>aktivitet og<br>diabetesbehandling"]
H -->|Nei| J["Fortsett oppfølging<br>og tilbakefallsforebygging"]
I --> K["Vurder vektnøytralt eller<br>vektreduserende legemiddel"]
K --> J

Figur: Håndtering av røykestopp hos pasient med diabetes, prediabetes eller høy diabetesrisiko. Terskelen på 5 kg er valgt ut fra kategoriene i Hu og Liu [18, 22] og er en praktisk grense, ikke en validert beslutningsverdi.

Prinsipper

Spør og kartlegg. Dokumenter sigaretter, snus, nikotinposer, e-sigaretter og vannpipe, og beregn pakkeår. Kartlegging av øvrig diabetesrisiko gjøres med FINDRISC ved prediabetes eller høy risiko, og med BMI og livvidde eller midje-hofte-ratio som utgangsverdier for oppfølging av vektøkningen. Diagnostikk og forebygging ved forstadier er beskrevet i prediabetes: diagnostikk og forebygging av type 2-diabetes.

Rådgivning. Socialstyrelsens nasjonale retningslinjer 2024 anbefaler at helsetjenesten tilbyr støtte til voksne som røyker daglig, i første rekke kvalifisert rådgivende samtale, med prioritet for voksne med særlig risiko for alvorlig sykdom eller forverret tilstand på grunn av røykingen, samt at nikotinlegemidler eller reseptbelagte legemidler for røykeavvenning legges til ved behov. Daglig røyking vurderes å ha stor til svært stor alvorlighetsgrad for voksne generelt og svært stor for voksne med særlig risiko. Voksne med særlig risiko omfatter ifølge retningslinjene personer som allerede har en tilstand som skyldes usunne levevaner eller som av annen grunn er særlig sårbare [2]. Pasienter med type 2-diabetes og daglig røyking kan regnes dit, men det er ifølge retningslinjen alltid behandlerens ansvar å vurdere hvem som hører til gruppen [2]. For opplegg av samtalene, atferdsstøtte og legemiddeldoser, se røykeavvenning: metoder og legemiddelbehandling.

Forbered vektøkningen uten å vente med stoppet. Informer om forventet vektøkning på omtrent 4 til 5 kg etter ett år og at den ikke bør utsette røykestoppet. Hos 16 prosent går vekten ned, og hos 13 prosent øker den mer enn 10 kg [20]. Effekten av tiltak på langtidsvekten er ikke påvist [29], mens dødelighetsnytten består uavhengig av vektøkning [18, 22, 23].

Oppfølging. Intervallene nedenfor er ekspertvurdering basert på tidsforløpene i studiene ovenfor og ikke på utprøvde protokoller.

Legemiddelmetabolisme: cytokrom P450 1A2 induseres av røyking, og røykestopp kan derfor øke plasmanivåene av CYP1A2-substrater. Preparatomtalen for vareniklin nevner teofyllin, warfarin og insulin som eksempler på legemidler der dosejustering kan være nødvendig etter røykestopp [28]. Ingen av de gjennomgåtte studiene kvantifiserer insulinbehovet etter røykestopp, så endringen er individuell.

Legemidler for røykeavvenning ved diabetes

Evidensen fra studier på personer med type 2-diabetes er begrenset, men samstemt med den generelle evidensen. En randomisert studie på 300 pasienter med type 2-diabetes som røykte minst 10 sigaretter per dag viste:

Alle deltakerne fikk rådgivning, og alvorlige bivirkninger var uvanlige og ikke behandlingsrelaterte [24]. Den absolutte forskjellen uke 9-24 var 18 prosentenheter, noe som tilsvarer et NNT på omtrent 6 (egen beregning). En metaanalyse av 18 studier hos personer med type 2-diabetes fant at farmakoterapi økte kontinuerlig abstinens etter 12 uker (OR 4,17; KI 2,71-6,42) og 24 uker (OR 3,80; 2,52-5,72), og at vareniklin var bedre enn placebo etter 52 uker (OR 2,84; 1,41-5,69), uten signifikant flere bivirkninger. Forfatterne påpeker at hoveddelen av grunnlaget er post hoc-analyser der diabetes ikke var en forhåndsdefinert variabel, og at bupropion og nikotinerstatning har potensiell, men dårligere påvist effekt [25].

I den generelle populasjonen bekrefter Cochranes komponent-nettverksmetaanalyse at vareniklin (OR 2,33), cytisin (OR 2,21) og nikotin-e-sigaretter (OR 2,37) har høyest effekt (e-sigaretter er ifølge Socialstyrelsen ikke godkjente røykeavvenningsprodukter [2]), med kombinert nikotinerstatning (OR 1,93) i samme størrelsesorden, mens plaster alene (OR 1,37), hurtigvirkende nikotinerstatning (OR 1,41) og bupropion (OR 1,43) gir omtrent 2-3 ekstra røykfrie per 100 [26]. EAGLES-studien (8 144 deltakere) viste ingen signifikant økning av moderate eller alvorlige nevropsykiatriske bivirkninger med vareniklin eller bupropion sammenlignet med nikotinplaster eller placebo, og vareniklin ga høyere abstinens enn både plaster (OR 1,68) og bupropion (OR 1,75) [27].

Følgende doseringsopplysninger for vareniklin er hentet fra preparatomtalen [28]:

Preparatomtalen tar i avsnitt 4.4 opp sikkerhetsadvarsler som gjelder før forskrivning, blant annet nevropsykiatriske symptomer, krampeanfall og kardiovaskulære hendelser [28]; se også EAGLES ovenfor [27] og røykeavvenning: metoder og legemiddelbehandling.

Preparatomtalen oppgir hyperglykemi som mindre vanlig bivirkning og diabetes mellitus og polydipsi som sjeldne, og økt vekt, økt og redusert appetitt som vanlige (kvalme 28,6 prosent hos dem som fikk anbefalt dose). Røykestopp i seg selv gir ifølge preparatomtalen dysfori eller deprimert stemningsleie, søvnløshet, irritabilitet, uro, konsentrasjonsvansker, rastløshet, nedsatt hjertefrekvens, økt appetitt eller vektøkning, noe som gjør det umulig å avgjøre om en endring skyldes legemidlet eller abstinensen [28]. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon er vanlige ved diabetes, og eGFR bør derfor kontrolleres før forskrivning; se diabetisk nefropati.

Nikotinerstatning, bupropion og cytisin er ikke prøvd separat ved diabetes i de studiene som er gjennomgått her. Forskjeller i doser, kontraindikasjoner og interaksjoner er beskrevet i røykeavvenning: metoder og legemiddelbehandling.

Forebygge og begrense vektøkning

Cochranes oversikt (37 studier av direkte vektintervensjoner og 83 røykeavvenningsstudier med vektdata) fant at ingen intervensjon har moderat sikker evidens for en klinisk anvendelig effekt på langsiktig vektøkning etter røykestopp, og at det heller ikke finnes moderat sikker evidens for at vektbegrensende tiltak reduserer sjansen for å bli røykfri [29].

Praktiske slutninger fra oversikten (tolkning): tilby ikke omfattende kostholdsopplæring som frittstående pakke ved røykestopptidspunktet; støtt regelmessig fysisk aktivitet for vekt og helse; velg legemidler for røykeavvenning ut fra effekt på røykfrihet, ikke ut fra forventet vektpåvirkning. Pasienter med diabetes kan trenge tett oppfølging av klinisk ernæringsfysiolog og trening av andre grunner, men sunne kostholdsråd skal gis på en måte som ikke skaper oppfatningen av at røykestopp bør utsettes. Generelle råd om kostholdsbehandling ved type 2-diabetes finnes i kostbehandling ved type 2-diabetes, og atferdsrettet behandling i livsstilsbehandling ved fedme.

GLP-1-baserte legemidler og røykestopp

GLP-1-reseptoragonister er prøvd som tillegg ved røykestopp, begrunnet i prekliniske data om at de demper nikotinets belønningseffekt og i legemidlenes effekt på vekt.

• Dulaglutid. I en randomisert dobbeltblind studie ved universitetssykehuset i Basel (255 voksne røykere med minst moderat avhengighet; diabetes er ikke oppgitt som inklusjonskriterium) ble dulaglutid 1,5 mg én gang per uke eller placebo gitt i 12 uker som tillegg til vareniklin 2 mg per dag og rådgivning. Abstinensen etter 12 uker var henholdsvis 63 prosent og 65 prosent, altså ingen forskjell. Vekten sank 1,0 kg på dulaglutid og steg 1,9 kg på placebo (justert forskjell -2,9 kg; KI -3,59 til -2,3), og HbA1c sank 0,25 prosentenheter mer enn på placebo. Gastrointestinale symptomer var svært vanlige i begge gruppene (henholdsvis 90 og 81 prosent) [30]. Ved oppfølging etter ett år var abstinensen 32 prosent i begge grupper, og vektforskjellen hadde forsvunnet (+2,8 kg mot +3,1 kg); forfatterne foreslår at lengre behandling må prøves [31].
• Eksenatid. I en liten pilotstudie (84 røykere med prediabetes eller overvekt) ga ukentlig depoteksenatid 2 mg som tillegg til nikotinplaster 21 mg abstinens hos 46,3 prosent mot 26,8 prosent (RR 1,70; bayesiansk troverdighetsintervall 0,96-3,27) og 5,6 pund (omtrent 2,5 kg) lavere vekt etter seks uker. Forfatterne etterlyser større og lengre studier [32].
• Semaglutid. I et amerikansk registermateriale på 222 942 nye brukere av diabeteslegemidler var semaglutid forbundet med lavere risiko for helsetjenestekontakter for tobakksbruk (HR 0,68; KI 0,63-0,74 mot insulin og 0,88; 0,81-0,96 mot øvrige GLP-1-reseptoragonister) [33]. Det er observasjonsdata med dokumentasjonsbias og gjenværende konfunderende faktorer, og forfatterne etterlyser randomiserte studier.

Samlet finnes det ingen støtte for at GLP-1-legemidler forbedrer langtidsabstinensen, og vektfordelen under 12 ukers behandling forsvant etter seponering [30, 31]. Sammenhengen er dermed ikke tilstrekkelig til å anbefale GLP-1 som legemiddel for røykeavvenning. Derimot er det rimelig (ekspertvurdering) å velge et vektnøytralt eller vektreduserende legemiddel ved type 2-diabetes når en pasient går gjennom røykestopp og står overfor vektøkning. De virkestoffene som har egne monografier, er semaglutid, dulaglutid, liraglutid og tirzepatid. Behandlingens øvrige prinsipper finnes i førstelinjes legemiddelbehandling ved type 2-diabetes og andrelinjes; ved seponering gjelder avslutning og opphold i GLP-1-behandling. Legemidler med vektøkning som bivirkning er beskrevet i legemiddelutløst vektøkning og legemidler som forårsaker hyperglykemi og diabetes, og metformin inngår i de fleste behandlingsopplegg ved type 2-diabetes. Den vektøkningen som oppstår, kan også behandles i henhold til farmakologisk behandling av fedme når det foreligger indikasjon.

Særskilte situasjoner

Prediabetes og høy diabetesrisiko. Røykestopp bør tilbys parallelt med diabetesforebygging. Yeh og medarbeidere anbefaler at røykestopp kobles til strategier for diabetesforebygging og tidlig oppdagelse hos røykere med forhøyet diabetesrisiko [17]. Siden vektøkningen er den drivende faktoren bak den midlertidige risikoøkningen, er kost- og aktivitetsstøtten en integrert del av stoppet og ikke et senere tillegg.

Etablert type 2-diabetes og kardiovaskulær sykdom. Røyking er her forbundet med kraftig økt risiko for koronarsykdom, hjerneslag og perifer arteriell sykdom [9]; se hjerneslag: primærforebygging og KOLS for andre røykerelaterte tilstander.

Eldre. Titovas kohort omfattet personer 56-95 år, og risikoen vedvarte i omtrent 15 år etter røykestopp [5]. Alder er ikke noen grunn til å avstå fra røykeavvenning. Behandlingsmål og legemidler bør tilpasses skrøpelige pasienters forutsetninger; se diabetes hos eldre og skrøpelige.

Nyresykdom. Vareniklindosen skal senkes ved alvorlig nyresvikt (tabellen ovenfor) [28].

Remisjon og vektnedgang. Vektøkning etter røykestopp er relevant for pasienter som sikter mot remisjon av type 2-diabetes; kriterier og metoder er beskrevet i remisjon av type 2-diabetes. Studier som har prøvd røykestopp hos pasienter i remisjonsprogram er ikke identifisert.

Omstridte punkter og kunnskapshull

• Årsakssammenheng. Dose-respons, mendelske analyser og biologisk plausibilitet taler for en årsakssammenheng, men gjenværende konfunderende faktorer og heterogenitet (I² 68,6 prosent) kan ikke utelukkes [4, 7].
• Mekanismen bak risikoen etter røykestopp. Vektøkning forklarer mye, men ikke hele risikoen for ny diabetes, og HbA1c-økningen ved etablert diabetes er uavhengig av vekten. Omvendt kausalitet, der personer med prekliniske tilstander eller høy tidligere eksponering oftere slutter, kan ikke utelukkes [4, 17, 18, 19]. Det finnes ingen randomisert studie med diabetesinsidens som utfall etter røykestopp og vektintervensjon.
• Snus. Resultatene skiller seg fra hverandre mellom studier, og spørsmålet om nikotin eller andre tobakksforbindelser bærer risikoen, er ikke avgjort. Socialstyrelsens vurdering av at nikotinet i stor grad bærer skadene, gjelder i første rekke kardiovaskulær dødelighet og graviditetsrisiko [2, 5, 12, 13, 14]. Hvit snus (nikotinsnus) mangler epidemiologiske langtidsdata for diabetes i de gjennomgåtte kildene.
• Sammenheng med ANDIS-klustre og regionale kohorter. Opplysninger om forskjeller mellom diabetessubtyper ifølge ANDIS eller om særskilte kohorter fra Västerbotten har ikke kunnet verifiseres i de kildene som er lest, og utelates derfor.
• Legemidler ved diabetes. Hoveddelen av evidensen er post hoc-analyser; studien til Russo og medarbeidere er den eneste spesifikke randomiserte studien av vareniklin ved type 2-diabetes som inngår her [24, 25].
• GLP-1. Ingen randomiserte data viser at GLP-1-legemidler gir bedre langtidsabstinens, og vektfordelen av 12 ukers dulaglutid forsvant etter seponering [30, 31].
• Retinopati. Den motsatte retningen ved type 2-diabetes (lavere risiko hos røykere) er uforklart [10].

Tilgjengelighet i Sverige

Socialstyrelsens nasjonale retningslinjer for helsetjenester ved usunne levevaner ble publisert i november 2024 og erstattet versjonen fra 2018. De inneholder anbefalinger for både røyking og snusbruk hos voksne og beskriver nikotinsnus som en del av snusanbefalingene [2]. Ifølge retningslinjens kostnadsberegning står individet selv for kostnaden for nikotinlegemidler [2]. Vareniklin (Champix) har EU-godkjenning og preparatomtale ifølge EMA [28]. Subsidiering, forskrivningsregler og aktuelt utvalg av vareniklin og nikotinlegemidler endres ofte; kontroller aktuell status hos TLV, Läkemedelsverket og FASS. Tilgjengelighet og godkjenningsstatus i Sverige for cytisin, som inngår i Cochrane-sammenligningen, er ikke verifisert. Svenske data om andelen røykere og snusbrukere blant pasienter med diabetes i Nationella diabetesregistret har ikke kunnet verifiseres i de kildene som er lest.

Kilder

1. US Department of Health and Human Services. The Health Consequences of Smoking: 50 Years of Progress. A Report of the Surgeon General. 2014.
2. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer 2024: Vård vid ohälsosamma levnadsvanor. Prioriteringsstöd till dig som beslutar om resurser för sjukdomsprevention och behandling. 2024.
3. Willi C, Bodenmann P, Ghali WA et al. Active smoking and the risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2007. PMID: 18073361
4. Pan A, Wang Y, Talaei M et al. Relation of active, passive, and quitting smoking with incident type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2015. PMID: 26388413
5. Titova OE, Baron JA, Fall T et al. Swedish snuff (snus), cigarette smoking, and risk of type 2 diabetes. Am J Prev Med 2023. PMID: 36754744
6. Wei Y, Hägg S, Mak JKL et al. Metabolic profiling of smoking, associations with type 2 diabetes and interaction with genetic susceptibility. Eur J Epidemiol 2024. PMID: 38555549
7. Larsson SC, Burgess S. Appraising the causal role of smoking in multiple diseases: a systematic review and meta-analysis of Mendelian randomization studies. EBioMedicine 2022. PMID: 35816897
8. Maddatu J, Anderson-Baucum E, Evans-Molina C. Smoking and the risk of type 2 diabetes. Transl Res 2017. PMID: 28336465
9. Pan A, Wang Y, Talaei M et al. Relation of smoking with total mortality and cardiovascular events among patients with diabetes mellitus: a meta-analysis and systematic review. Circulation 2015. PMID: 26311724
10. Cai X, Chen Y, Yang W et al. The association of smoking and risk of diabetic retinopathy in patients with type 1 and type 2 diabetes: a meta-analysis. Endocrine 2018. PMID: 30128962
11. Hovind P, Rossing P, Tarnow L, Parving HH. Smoking and progression of diabetic nephropathy in type 1 diabetes. Diabetes Care 2003. PMID: 12610058
12. Carlsson S, Andersson T, Araghi M et al. Smokeless tobacco (snus) is associated with an increased risk of type 2 diabetes: results from five pooled cohorts. J Intern Med 2017. PMID: 28164394
13. Rasouli B, Andersson T, Carlsson PO et al. Use of Swedish smokeless tobacco (snus) and the risk of type 2 diabetes and latent autoimmune diabetes of adulthood (LADA). Diabet Med 2017. PMID: 27353226
14. Lee PN, Thornton AJ. The relationship of snus use to diabetes and allied conditions. Regul Toxicol Pharmacol 2017. PMID: 29061372
15. Edstorp J, Wei Y, Ahlqvist E et al. Smoking, use of smokeless tobacco, HLA genotypes and incidence of latent autoimmune diabetes in adults. Diabetologia 2023. PMID: 35900371
16. Edstorp J, Ahlqvist E, Alfredsson L et al. Incidence of LADA and type 2 diabetes in relation to tobacco use and genetic susceptibility to type 2 diabetes and related traits: findings from a Swedish case-control study and the Norwegian HUNT study. Diabetes Care 2023. PMID: 36867461
17. Yeh HC, Duncan BB, Schmidt MI, Wang NY, Brancati FL. Smoking, smoking cessation, and risk for type 2 diabetes mellitus: a cohort study. Ann Intern Med 2010. PMID: 20048267
18. Hu Y, Zong G, Liu G et al. Smoking cessation, weight change, type 2 diabetes, and mortality. N Engl J Med 2018. PMID: 30110591
19. Lycett D, Nichols L, Ryan R et al. The association between smoking cessation and glycaemic control in patients with type 2 diabetes: a THIN database cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2015. PMID: 25935880
20. Aubin HJ, Farley A, Lycett D, Lahmek P, Aveyard P. Weight gain in smokers after quitting cigarettes: meta-analysis. BMJ 2012. PMID: 22782848
21. Clair C, Rigotti NA, Porneala B et al. Association of smoking cessation and weight change with cardiovascular disease among adults with and without diabetes. JAMA 2013. PMID: 23483176
22. Liu G, Hu Y, Zong G et al. Smoking cessation and weight change in relation to cardiovascular disease incidence and mortality in people with type 2 diabetes: a population-based cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2020. PMID: 31924561
23. Sahle BW, Chen W, Rawal LB et al. Weight gain after smoking cessation and risk of major chronic diseases and mortality. JAMA Netw Open 2021. PMID: 33904915
24. Russo C, Walicka M, Caponnetto P et al. Efficacy and safety of varenicline for smoking cessation in patients with type 2 diabetes: a randomized clinical trial. JAMA Netw Open 2022. PMID: 35727580
25. Martin A, La Rosa GRM, Rice H et al. Pharmacological interventions for smoking cessation in type 2 diabetes: a systematic review with meta-analysis and GRADE evaluation. Diabetes Res Clin Pract 2025. PMID: 40294654
26. Lindson N, Theodoulou A, Ordóñez-Mena JM et al. Pharmacological and electronic cigarette interventions for smoking cessation in adults: component network meta-analyses. Cochrane Database Syst Rev 2023. PMID: 37696529
27. Anthenelli RM, Benowitz NL, West R et al. Neuropsychiatric safety and efficacy of varenicline, bupropion, and nicotine patch in smokers with and without psychiatric disorders (EAGLES): a double-blind, randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet 2016. PMID: 27116918
28. European Medicines Agency. Champix (vareniklin). Produktresumé (Summary of Product Characteristics). Avsnitt 4.2, 4.4 och 4.8.
29. Hartmann-Boyce J, Theodoulou A, Farley A et al. Interventions for preventing weight gain after smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2021. PMID: 34611902
30. Lengsfeld S, Burkard T, Meienberg A et al. Effect of dulaglutide in promoting abstinence during smoking cessation: a single-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group trial. EClinicalMedicine 2023. PMID: 36874396
31. Lüthi H, Lengsfeld S, Burkard T et al. Effect of dulaglutide in promoting abstinence during smoking cessation: 12-month follow-up of a single-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel group trial. EClinicalMedicine 2024. PMID: 38371479
32. Yammine L, Green CE, Kosten TR et al. Exenatide adjunct to nicotine patch facilitates smoking cessation and may reduce post-cessation weight gain: a pilot randomized controlled trial. Nicotine Tob Res 2021. PMID: 33831213
33. Wang W, Volkow ND, Berger NA et al. Association of semaglutide with tobacco use disorder in patients with type 2 diabetes: target trial emulation using real-world data. Ann Intern Med 2024. PMID: 39074369
34. Liu X, Xu Y, An M, Zeng Q. The risk factors for diabetic peripheral neuropathy: a meta-analysis. PLoS One 2019. PMID: 30785930