Lungetransplantasjon: indikasjoner og oppfølging

Sammendrag

Lungetransplantasjon er en etablert behandling for nøye selekterte pasienter med avansert, irreversibel lungesykdom når optimal medisinsk, intervensjonell og rehabiliterende behandling ikke lenger gir akseptabel overlevelse eller livskvalitet. Vanlige indikasjoner er progressiv interstitiell lungesykdom, KOLS, cystisk fibrose og annen bronkiektasisykdom samt pulmonal arteriell hypertensjon. Kandidaten bør ha høy risiko for å dø innen to år uten transplantasjon, men samtidig en rimelig sannsynlighet for å overleve minst fem år etter inngrepet med fungerende transplantat. Henvisning skal sendes før pasienten trenger umiddelbar plassering på venteliste, fordi ernæringsproblemer, fedme, skrøpelighet, infeksjoner, komorbiditet, vaksinasjonsbeskyttelse og psykososiale hindringer kan måtte håndteres [1,2].

Etter transplantasjon kreves livslang oppfølging ved transplantasjonssenter. Den omfatter klinisk vurdering, spirometri, legemiddelkonsentrasjoner, nyre- og leverfunksjon, blodstatus, infeksjonsovervåking og ved behov bronkoskopi med bronkoalveolær lavage og transbronkiale biopsier. En nyoppstått reduksjon av FEV1, også uten feber eller tydelige luftveissymptomer, skal utredes raskt. Viktige årsaker er infeksjon, akutt cellulær eller antistoffmediert rejeksjon, luftveiskomplikasjon, aspirasjon, pleuravæske, lungeødem, tromboembolisme og kronisk lungetransplantatdysfunksjon. Vedlikeholdsbehandlingen består vanligvis av en kalsineurinhemmer, en antimetabolitt og et kortikosteroid. Behandlingen individualiseres fordi for lav immunsuppresjon øker risikoen for rejeksjon, mens for høy immunsuppresjon medfører infeksjon, nyreskade, metabolsk sykdom og malignitet [3].

Bakgrunn og epidemiologi

Lungetransplantasjon kan bedre både overlevelse og helserelatert livskvalitet ved terminal lungesykdom. Mer enn 4 500 lungetransplantasjoner ble utført globalt i 2019, men tilgangen på donorlunger er fortsatt mindre enn behovet [2]. Bilateral transplantasjon dominerer, men enkeltlungetransplantasjon kan være egnet for noen pasienter med KOLS eller fibrotisk lungesykdom. Bilateral transplantasjon kreves som regel ved septisk lungesykdom, uttalt bronkiektasisykdom og pulmonal arteriell hypertensjon. Hjerte-lungetransplantasjon brukes nå sjelden og er først og fremst aktuelt ved kompleks, ikke korrigerbar medfødt hjertesykdom eller samtidig irreversibel venstre ventrikkelsvikt.

Interstitiell lungesykdom, særlig idiopatisk lungefibrose, har blitt den vanligste indikasjonen i mange transplantasjonssystemer. KOLS, cystisk fibrose, bronkiektasier, pulmonal hypertensjon, sarkoidose, lymfangioleiomyomatose og visse sjeldne parenkymatøse eller vaskulære lungesykdommer utgjør de øvrige hovedgruppene [4,5].

Resultatene har blitt bedre, men er dårligere enn etter transplantasjon av flere andre solide organer. Gjennomsnittlig eller median overlevelse angis i moderne sammenstillinger til omkring seks til sju år, med betydelig variasjon avhengig av alder, grunnsykdom, komorbiditet og om pasienten overlever det første året. Kronisk lungetransplantatdysfunksjon, CLAD, forekommer hos omtrent 40 prosent etter fem år og er den viktigste sene årsaken til grafttap. Infeksjon og malignitet er andre betydelige dødsårsaker [1].

Indikasjoner og tidspunkt for henvisning

Overordnede prinsipper

Lungetransplantasjon bør vurderes når samtlige av følgende forutsetninger i hovedsak er oppfylt:

• Lungesykdommen er avansert, progressiv og irreversibel.
• Evidensbasert medisinsk, kirurgisk og intervensjonell behandling er oppbrukt eller utilstrekkelig.
• Risikoen for å dø av lungesykdommen innen to år vurderes å overstige 50 prosent.
• Sannsynligheten for minst fem års overlevelse etter transplantasjon vurderes å overstige 80 prosent, forutsatt fungerende transplantat.
• Pasienten aksepterer inngrepet, livslang immunsuppresjon, tette kontroller og rehabilitering.
• Komorbiditet, funksjon og psykososial situasjon gir en realistisk mulighet for langvarig transplantat- og pasientoverlevelse [2].

Henvisning og aktiv plassering på venteliste er atskilte beslutninger. Tidlig henvisning gir rom for informasjon og optimalisering uten at pasienten nødvendigvis settes på venteliste. Sen henvisning øker risikoen for at pasienten utvikler irreversibel nyre-, lever- eller muskeldysfunksjon, alvorlig underernæring eller avhengighet av intensivbehandling før vurderingen er ferdig [6].

flowchart TD
A["Avansert og irreversibel<br>lungesykdom"] --> B["Optimaliser medisinsk behandling<br>og rehabilitering"]
B --> C["Høy toårsmortalitet<br>eller rask progresjon"]
C -->|"Ja"| D["Henvisning til<br>transplantasjonssenter"]
C -->|"Nei"| E["Fortsatt oppfølging<br>og ny vurdering"]
D --> F["Medisinsk, kirurgisk og<br>psykososial utredning"]
F --> G["Håndter modifiserbare<br>risikofaktorer"]
G --> H["Tilstrekkelig nytte og<br>akseptabel risiko"]
H -->|"Ja"| I["Venteliste når<br>sykdomsrisikoen tilsier det"]
H -->|"Nei"| J["Avstå eller vurder på nytt etter<br>ytterligere optimalisering"]

Sykdomsspesifikke holdepunkter

Kriteriene skal ikke anvendes mekanisk. Sykdomsforløp, komorbiditet, blodtype, kroppsstørrelse, HLA-sensibilisering og forventet ventetid påvirker tidspunktet.

Ved idiopatisk lungefibrose bør henvisning vurderes allerede ved diagnose hos en ellers mulig transplantasjonskandidat. Forløpet er vanskelig å forutsi, og akutt eksaserbasjon kan raskt eliminere transplantasjonsmuligheten. FVC kan dessuten underestimere progresjon ved kombinert lungefibrose og emfysem [5].

Ved KOLS er transplantasjon først og fremst en behandling for overlevelse og alvorlig funksjonsbegrensning, ikke bare for lav FEV1. BODE-indeks, eksaserbasjonsbyrde, hyperkapni, pulmonal hypertensjon, livskvalitet og mulighet for bronkoskopisk eller kirurgisk lungevolumreduksjon skal veies sammen [4].

Ved pulmonal arteriell hypertensjon skal henvisning ikke utsettes til manifest multiorgansvikt foreligger. Bilateral lungetransplantasjon er standard fordi høyre ventrikkel vanligvis henter seg inn når den høye pulmonale karmotstanden elimineres. Hjerte-lungetransplantasjon reserveres hovedsakelig for samtidig ikke korrigerbar hjertesykdom [7].

For pasienter med cystisk fibrose må effekten av CFTR-modulatorer tas i betraktning, men bedret legemiddelbehandling skal ikke forsinke henvisning hos den som til tross for behandling har raskt funksjonstap, eksaserbasjoner, pulmonal hypertensjon, underernæring eller hyperkapni.

Vurdering av transplantasjonskandidaten

Medisinsk og kirurgisk utredning

Utredningen gjennomføres multidisiplinært og omfatter vanligvis:

• verifisert diagnose, sykdomsutvikling og gjennomgang av gjennomført behandling
• spirometri, lungevolumer, diffusjonskapasitet, blodgasser og seks minutters gangtest
• høyoppløselig CT thorax og vurdering av thoraxanatomi, pleura og tidligere kirurgi
• ekkokardiografi samt høyresidig hjertekateterisering når pulmonal hypertensjon må kvantifiseres
• iskemidiagnostikk og ved indikasjon koronar angiografi
• nyre- og leverfunksjon, blodstatus, koagulasjon og ernæringsstatus
• HLA-typing, blodtype, screening for HLA-antistoffer og beregnet panelreaktivitet
• infeksjonsanamnese, dyrkninger og rettet diagnostikk for mykobakterier, muggsopp og multiresistente bakterier
• serologi for blant annet CMV, EBV, hepatitt B, hepatitt C og HIV
• alders- og risikotilpasset kreftscreening
• tannstatus
• beintetthetsmåling
• svelgevurdering og utredning av gastroøsofageal refluks eller dysmotilitet når dette er relevant
• vurdering av skrøpelighet, sarkopeni, rehabiliteringspotensial og behov for hjelpemidler
• psykologisk og psykososial vurdering, inkludert etterlevelse, rusmiddelbruk og tilgang til støtteperson.

Ved familiær eller tidlig debuterende fibrotisk lungesykdom, makrocytose, cytopeni, leverpåvirkning eller for tidlig grå hår bør telomerbiologisk sykdom vurderes. Kort telomerlengde kan være forbundet med benmargstoksisitet, infeksjoner, nyresvikt og vansker med å tolerere antimetabolitter etter transplantasjon [5].

Kontraindikasjoner og risikofaktorer

Kontraindikasjoner er ikke helt ensartede mellom transplantasjonssentre. Flere tilstander som tidligere ble betraktet som absolutte kontraindikasjoner, kan nå aksepteres i selekterte tilfeller, særlig ved sentre med spesifikk erfaring. Risikofaktorer er additive. Kombinasjonen høy alder, nyresvikt, fedme og uttalt skrøpelighet kan derfor være mer betydningsfull enn hver faktor isolert.

Kronisk nyresykdom er særlig betydningsfull fordi perioperativ hypoperfusjon og kalsineurinhemmere kan forverre nyrefunksjonen. Allerede eGFR under 60 ml/min/1,73 m² er forbundet med økt risiko, særlig hos pasienter over 45 år [2].

Kronologisk alder er ikke en absolutt grense. Utvalgte eldre pasienter kan ha akseptabel korttidsoverlevelse, men langtidsoverlevelsen er dårligere etter 70 års alder. Biologisk alder, komorbiditet, kognisjon og rehabiliteringsevne skal derfor veie tungt.

BMI minst 35 kg/m² er forbundet med tydelig økt risiko for primær graftdysfunksjon og mortalitet. Også undervekt innebærer risiko, men lav BMI ved cystisk fibrose har ikke samme prognostiske betydning som undervekt ved KOLS. Kroppssammensetning og muskelfunksjon er ofte mer informative enn BMI isolert [2].

Tidligere pleurodese eller thoraxkirurgi er ikke i seg selv en kontraindikasjon, men øker ofte operasjonstid, blødningsrisiko og perioperativ morbiditet. En pasient som kan bli transplantasjonskandidat, skal derfor, når den kliniske situasjonen tillater det, diskuteres med transplantasjonssenter før elektiv pleural intervensjon.

Infeksjon og kolonisering

Ukontrollert infeksjon er en kontraindikasjon, men kronisk kolonisering er ikke automatisk diskvalifiserende. Artsbestemmelse og resistensprofil er sentrale. Særlig høy risiko foreligger ved:

• Burkholderia cenocepacia
• Mycobacterium abscessus, særlig subsp. abscessus
• Lomentospora prolificans
• visse andre multiresistente gramnegative bakterier og muggsopper.

Slike pasienter bør vurderes ved sentre med dokumentert mikrobiologisk og infeksjonsmedisinsk kompetanse. Etter transplantasjon kan resipientens tidligere luftveisflora raskt rekolonisere transplantatet, blant annet fra bihulene hos pasienter med cystisk fibrose [8].

Psykososial vurdering og nikotin

Aktiv nikotinbruk, inkludert e-sigaretter og nikotinerstatningsmidler, må opphøre før transplantasjon. Abstinens kan verifiseres med gjentatte nikotin- eller kotininprøver. Også inhalert cannabis skal opphøre. Vurderingen skal omfatte forståelse av behandlingen, tidligere etterlevelse, kognitiv evne, psykisk sykdom og praktisk støtte etter utskrivning. Depresjon eller angst er ikke i seg selv en kontraindikasjon, men skal behandles.

Optimalisering i påvente av transplantasjon

Behandlingen av grunnsykdommen fortsetter parallelt med transplantasjonsutredningen. Antifibrotiske legemidler kan vanligvis fortsette fram til transplantasjon. Ved pulmonal arteriell hypertensjon skal rettet kombinasjonsbehandling, diuretika og ved behov parenteral prostasyklinbehandling fortsette. Hos pasienter med KOLS skal bronkodilatasjon, oksygen, behandling av hyperkapni og vurdering av lungevolumreduksjon optimaliseres.

Pulmonal rehabilitering bør tilbys før og etter transplantasjon. Trening kan opprettholde eller bedre gangdistanse, muskelstyrke og livskvalitet, selv om evidensen for effekt på mortalitet er begrenset. I en systematisk oversikt over 21 studier ble fysisk kapasitet og livskvalitet bedret eller opprettholdt hos både kandidater og resipienter [9].

Ernæringen skal individualiseres. Underernæring, sarkopeni og fedme trenger aktiv behandling. Vaksinasjon skal kompletteres før transplantasjon fordi levende vaksiner som regel er kontraindisert etterpå, og immunresponsen på ikke-levende vaksiner blir dårligere under immunsuppresjon. Tanninfeksjoner og andre kroniske infeksjonsfokus skal saneres.

Gastroøsofageal refluks og aspirasjon er assosiert med infeksjon, akutt rejeksjon og CLAD. Protonpumpehemmere reduserer surhetsgraden, men hindrer ikke refluks eller aspirasjon. Øsofagusmanometri, pH-impedansmåling og svelgeundersøkelse brukes selektivt. Antireflukskirurgi kan vurderes før eller tidlig etter transplantasjon, men må tilpasses ved uttalt dysmotilitet [2,5].

ECMO kan brukes som bro til transplantasjon hos nøye selekterte pasienter. Best resultat ses når pasienten er våken, mobiliserbar, allerede ferdig utredet og uten ukontrollert sepsis eller irreversibel ekstrapulmonal organsvikt. ECMO skal ikke brukes som bro hvis det mangler en realistisk plan for transplantasjon eller restitusjon.

Tidlige komplikasjoner etter transplantasjon

Primær graftdysfunksjon

Primær graftdysfunksjon er en akutt lungeskade innen de første 72 timene etter reperfusjon. Den kjennetegnes av diffuse lungeinfiltrater og hypoksemi og graderes ut fra forholdet PaO2/FiO2. Diagnosen forutsetter at alternative årsaker, for eksempel kardiogent lungeødem, pneumoni, aspirasjon, lungeveneobstruksjon, hyperakutt rejeksjon eller tromboembolisme, er utelukket.

Alvorlig primær graftdysfunksjon forekommer hos omtrent 10 til 30 prosent avhengig av definisjon og populasjon. Grad 3 ved 72 timer er forbundet med høy tidlig mortalitet og økt risiko for senere CLAD [10].

Luftveiskomplikasjoner

Donorbronkiens arterielle blodforsyning brytes under operasjonen, og anastomosen er initialt avhengig av retrograd kollateral perfusjon. Iskemi kan føre til nekrose, dehisens, granulasjonsvev, stenose, fistel eller bronkomalasi. Luftveiskomplikasjoner rapporteres hos cirka 2 til 18 prosent av resipientene og kan gi hoste, sekretstagnasjon, tilbakevendende pneumoni, dyspné, stridor eller fallende FEV1 [11].

Bronkoskopi er sentral for diagnostikken. Behandlingen kan omfatte sekretmobilisering, antibiotika eller antimykotika, ballongdilatasjon, mekanisk eller termisk behandling av granulasjonsvev og i utvalgte tilfeller stenting eller kirurgisk revisjon.

Tidlige infeksjoner

I løpet av den første måneden dominerer donor- og resipientflora samt helsetjenesteassosierte bakterier. Pneumoni, trakeobronkitt, sårinfeksjon, empyem og mediastinitt skal vurderes. Mellom 50 og 85 prosent får minst én bakteriell infeksjon etter transplantasjon, og gramnegative bakterier, særlig Pseudomonas aeruginosa, er vanlige [8].

Bronkoskopi med lavage har høy klinisk betydning ved nyoppståtte infiltrater eller graftdysfunksjon. Dyrkninger skal omfatte bakterier, mykobakterier og sopp, supplert med molekylær virusdiagnostikk. Empirisk behandling skal baseres på tidligere dyrkninger fra donor og resipient samt lokal resistenssituasjon og deretter snevres inn.

Immunsuppresjon

Prinsipper

Induksjonsbehandling brukes ved mange, men ikke alle, sentre. Basiliksimab er vanlig, mens antitymocyttglobulin eller alemtuzumab brukes selektivt. Det finnes ikke noe universelt overlegent induksjonsregime.

Vedlikeholdsbehandlingen består vanligvis av:

• takrolimus, alternativt ciklosporin
• mykofenolatmofetil eller mykofenolsyre, alternativt azatioprin
• prednisolon.

Takrolimus, mykofenolat og prednisolon er den vanligste kombinasjonen [3]. Dosering og målkonsentrasjoner varierer med tid fra transplantasjon, rejeksjonsanamnese, nyrefunksjon, infeksjoner og lokale protokoller. Eksakte doser skal derfor styres av transplantasjonssenteret og ikke kopieres mellom pasienter.

Legemiddelkonsentrasjonene påvirkes kraftig av interaksjoner. Azolantimykotika og makrolider kan øke konsentrasjonen av takrolimus, ciklosporin og mTOR-hemmere. Rifampicin, visse antiepileptika og johannesurt kan senke konsentrasjonene. Diaré kan gi uventet høye takrolimusnivåer. Hver oppstart, seponering eller doseendring av et interagerende legemiddel skal følges av konsentrasjonskontroll.

Vanlige toksisiteter er:

Langsiktig oppfølging

Kontrollprogram

Oppfølgingen er tettest de første månedene og blir deretter sjeldnere, men fortsetter livslangt. Besøksintervallene og bruken av rutinemessig overvåkingsbronkoskopi varierer mellom sentre. Ved hver planlagte kontroll bør følgende vurderes:

• symptomer, temperatur, vekt, blodtrykk og oksygenmetning
• etterlevelse og samtlige legemidler, inkludert reseptfrie preparater og naturlegemidler
• spirometri med sammenligning mot pasientens beste postoperative verdier
• blodstatus, kreatinin, eGFR, natrium, kalium, magnesium, leverprøver og glukose
• bunnkonsentrasjon for takrolimus, ciklosporin eller mTOR-hemmer
• tegn på infeksjon, rejeksjon, aspirasjon eller luftveiskomplikasjon
• ernæringsstatus, fysisk kapasitet og behov for rehabilitering
• malignitets-, hud-, skjelett- og kardiovaskulær forebygging.

Hjemmespirometri brukes av mange sentre. Et reproduserbart fall i FEV1 på omkring 10 prosent fra stabil utgangsverdi bør føre til kontakt med transplantasjonssenteret, særlig hvis det vedvarer eller ledsages av symptomer. Et fall på 20 prosent er en sentral grense i definisjonen av CLAD, men utredning skal startes før nedgangen har blitt så uttalt.

Utredning ved forverret graftfunksjon

Symptomene er ofte uspesifikke. Feber kan mangle til tross for alvorlig infeksjon. Akutt cellulær rejeksjon kan være asymptomatisk eller gi hoste, dyspné, lavgradig feber, hypoksemi eller fallende spirometri.

flowchart TD
A["Nyoppståtte symptomer eller<br>fallende FEV1"] --> B["Bekreft spirometri og vurder<br>oksygenering og vitalparametre"]
B --> C["CT eller røntgen thorax,<br>blodprøver og mikrobiologi"]
C --> D["Vurder infeksjon, ødem,<br>pleura, kar og luftveier"]
D --> E["Bronkoskopi med lavage<br>og ved behov biopsier"]
E --> F["Infeksjon eller annen<br>reversibel årsak påvist"]
F -->|"Ja"| G["Rettet behandling og<br>tidlig funksjonskontroll"]
F -->|"Nei"| H["Vurder cellulær eller<br>antistoffmediert rejeksjon"]
H --> I["Vedvarende FEV1-fall<br>til tross for tiltak"]
I --> J["Utred og klassifiser<br>mulig CLAD"]

Utredningen omfatter vanligvis CT thorax, sputumprøve eller nasofarynksprøve, blodkultur ved feber, bronkoskopi med lavage, inspeksjon av anastomoser og transbronkiale biopsier. I tillegg kan ekkokardiografi, lungekardiagnostikk, pleurapunksjon, HLA-antistoffer og refluksutredning være nødvendig.

Akutt cellulær rejeksjon

Akutt cellulær rejeksjon diagnostiseres histologisk i transbronkiale biopsier. Perivaskulær inflammasjon graderes A0 til A4. Luftveisinflammasjon angis separat som B-grad. Infeksjon må ettersøkes parallelt fordi klinikk og radiologi overlapper, og fordi forsterket immunsuppresjon ved ubehandlet infeksjon kan være farlig [12,13].

Klinisk betydningsfull akutt rejeksjon behandles vanligvis med intravenøst høydosekortikosteroid, fulgt av justering av vedlikeholdsbehandlingen. Eksakt regime bestemmes av transplantasjonssenteret. Ved steroidrefraktær eller tilbakevendende rejeksjon kan andre T-lymfocyttrettede eller immunsuppressive strategier vurderes. Gjentatte episoder øker risikoen for CLAD.

Antistoffmediert rejeksjon

Antistoffmediert rejeksjon krever en multidisiplinær sammenveiing av graftdysfunksjon, donorspesifikke HLA-antistoffer, histopatologi, komplementdeposisjon og utelukkelse av alternative årsaker. C4d kan være negativt til tross for klinisk sannsynlig antistoffmediert rejeksjon og er ikke tilstrekkelig spesifikt for å brukes alene [14].

Behandlingen er ikke standardisert og kan omfatte kortikosteroid, plasmautskiftning, intravenøst immunglobulin, rituksimab, proteasomhemmere eller komplementhemming. Evidensen bygger hovedsakelig på observasjonsstudier. Tilstanden er alvorlig og forbundet med høy risiko for CLAD og grafttap [14].

Kronisk lungetransplantatdysfunksjon

CLAD er et samlebegrep for en vedvarende reduksjon av transplantatets funksjon etter at infeksjon, akutt rejeksjon, luftveisstenose, pleurasykdom, aspirasjon og andre reversible årsaker er utelukket. Definitiv CLAD defineres vanligvis som en vedvarende reduksjon av FEV1 med minst 20 prosent sammenlignet med pasientens postoperative baselinje i minst tre måneder. Baselinjen beregnes fra gjennomsnittet av de to beste postoperative FEV1-verdiene, tatt med minst tre ukers mellomrom [15].

De viktigste fenotypene er:

• Bronchiolitis obliterans syndrome, BOS, med overveiende obstruktiv funksjonsnedsettelse, vanligvis uten vedvarende parenkymale fortetninger.
• Restriktivt allograftsyndrom, RAS, med redusert total lungekapasitet og vedvarende pleuroparenkymale fortetninger. Prognosen er generelt dårligere enn ved BOS.
• Blandet fenotype, der både obstruktive og restriktive trekk forekommer [15,16].

Risikofaktorer er primær graftdysfunksjon, akutt cellulær rejeksjon, antistoffmediert rejeksjon, donorspesifikke antistoffer, bakterielle og virale infeksjoner, muggsoppkolonisering, refluks og aspirasjon.

Behandlingen rettes først mot behandlingsbare årsaker. Vedlikeholdsbehandlingen optimaliseres, og azitromycin prøves ofte ved nøytrofil luftveisinflammasjon eller mistenkt BOS. Refluks og aspirasjon skal behandles. Ved progresjon kan ekstrakorporal fotoferese, modifisering av immunsuppresjonen eller annen senterstyrt behandling vurderes. Retransplantasjon kan være aktuelt hos et lite antall yngre, godt rehabiliterte pasienter uten betydelig ekstrapulmonal komorbiditet.

Infeksjonsprofylakse og infeksjoner

Profylaksen er senterstyrt og påvirkes av donorens og resipientens serologi, tidligere kolonisering, nyrefunksjon og lokal resistenssituasjon. Den omfatter som regel beskyttelse mot CMV, Pneumocystis jirovecii og muggsopp samt initial antibiotikabehandling rettet mot tidligere dyrkningsfunn.

CMV-risikoen er høyest når donoren er seropositiv og resipienten seronegativ. Valganciklovirprofylakse brukes ofte i 6 til 12 måneder, kombinert med kvantitativ CMV-PCR etter lokalt protokoll. CMV kan gi febersyndrom, cytopeni, gastrointestinal sykdom eller pneumonitt. CMV-sykdom og tilbakevendende CMV-replikasjon har også blitt koblet til CLAD [17].

Respiratoriske virus kan gi diskrete symptomer, men likevel forårsake betydelig funksjonstap. Nukleinsyreamplifikasjon fra luftveisprøve bør tas tidlig ved nyoppstått snue, hoste, dyspné eller fall i spirometri. Viruspneumoni er assosiert med økt CLAD-risiko [17].

Invasiv soppinfeksjon inntreffer hos cirka 3 til 19 prosent i løpet av det første året. Aspergillus dominerer. Trakeobronkial infeksjon kan være lokalisert til anastomosen og oppdages ved bronkoskopi før uttalte symptomer har utviklet seg. Mortaliteten overstiger 40 prosent ved invasiv lungeinfeksjon og kan nærme seg 80 prosent ved disseminert muggsoppinfeksjon [18]. Systemiske azoler gir betydelige interaksjoner med kalsineurin- og mTOR-hemmere og krever samordnede dosejusteringer og tette konsentrasjonskontroller.

Profylakse mot Pneumocystis jirovecii gis vanligvis med trimetoprim-sulfametoksazol og fortsetter ofte langvarig eller livslangt etter lungetransplantasjon. Gjennombruddsinfeksjon kan forekomme, særlig etter forsterket immunsuppresjon. Diagnostikken bygger på PCR eller direkte påvisning i bronkoalveolær lavage, med serum beta-D-glukan som supplerende test [19].

Vaksinasjon med ikke-levende vaksiner skal holdes oppdatert, inkludert årlig influensavaksinasjon og anbefalt vaksinasjon mot covid-19, pneumokokker og andre patogener etter det svenske nasjonale programmet for immunsupprimerte. Levende vaksiner skal som regel ikke gis etter transplantasjon.

Øvrige langtidskomplikasjoner

Nyre, metabolisme og kardiovaskulær risiko

Kronisk nyresykdom er vanlig og forårsakes av kalsineurinhemmere, perioperativ nyreskade, hypertensjon, diabetes og tilbakevendende infeksjoner. Følg eGFR, albuminuri, elektrolytter og blodtrykk. Nefrotoksiner og legemiddelinteraksjoner skal minimeres.

Nyoppstått diabetes etter transplantasjon er rapportert hos opptil 40 prosent innen to år i noen kohorter. Risikofaktorer er blant annet kortikosteroider, takrolimus, fedme og cystisk fibrose. Vekt, fasteglukose eller HbA1c, blodlipider og blodtrykk skal følges regelmessig [20].

Skjelett og muskler

Osteopeni er vanlig allerede før transplantasjon og forverres av kortikosteroider, immobilisering og vitamin D-mangel. Beintetthet, kalsium, fosfat og vitamin D bør følges, med behandling etter osteoporoseretningslinjer og individuell vurdering av nyrefunksjonen.

Til tross for normalisert eller kraftig bedret lungefunksjon vedvarer ofte nedsatt muskelstyrke og fysisk kapasitet. Strukturert aerob trening og styrketrening bør fortsette etter utskrivning. Evidensen taler for bedret gangkapasitet og livskvalitet [9].

Malignitet

Malignitet er en av de vanligste sene dødsårsakene. Risikoen forsterkes av kronisk immunsuppresjon, onkogene virus, alder og tidligere tobakks- eller soleksponering. De vanligste malignitetene er ikke-melanom hudkreft, lungekreft og posttransplantasjonslymfoproliferativ sykdom, PTLD [21].

Plateepitelkreft i huden er 100 til 200 ganger vanligere enn i normalbefolkningen og kan være mer aggressiv. Pasienten skal bruke solbeskyttelse, unngå intens UV-eksponering og gjennomgå regelmessig hudkontroll, minst årlig og tettere ved tidligere hudkreft. Langvarig vorikonazolbehandling har blitt assosiert med økt risiko for kutan plateepitelkreft [21].

Lungekreft oppstår først og fremst i den gjenværende egne lungen etter enkeltlungetransplantasjon. Nyoppstått nodulær forandring skal utredes raskt. Vanlig kreftscreening skal fortsette etter transplantasjon og tilpasses alder, kjønn, tidligere malignitet og grunnsykdom.

PTLD er ofte EBV-assosiert og forekommer hos omtrent 3 til 9 prosent av lungetransplanterte. Risikoen er høyest hos EBV-seronegativ resipient med seropositiv donor. Presentasjonen kan være feber, vekttap, lymfadenopati, gastrointestinale symptomer, CNS-symptomer eller forandringer i transplantatet. Behandlingen begynner vanligvis med forsiktig reduksjon av immunsuppresjonen og omfatter ofte rituksimab, med eller uten cytostatika [17,22].

Ernæring og gastrointestinal funksjon

Vektøkning, fedme, diabetes og hyperlipidemi er vanlig etter transplantasjon, samtidig som infeksjon, CLAD eller gastrointestinal dysfunksjon kan forårsake vekttap og muskeltap. Kontakt med klinisk ernæringsfysiolog bør derfor inngå både tidlig og langsiktig. Ved cystisk fibrose vedvarer pankreasinsuffisiens og behovet for pankreasenzymer etter lungetransplantasjonen [20].

Gastroparese, øsofagusdysmotilitet og refluks kan påvirke ernæring, legemiddelabsorpsjon og aspirasjonsrisiko. Uklare variasjoner i konsentrasjonen av immunsuppressive legemidler kan være et tegn på gastrointestinal dysfunksjon.

Prognose og pasientinformasjon

De fleste overlevende får en tydelig bedring av dyspné, oksygenbehov og livskvalitet. Transplantasjon innebærer likevel ikke at pasienten blir frisk i vanlig forstand. Den erstatter terminal lungesykdom med en tilstand som krever livslang immunsuppresjon, tett monitorering og rask håndtering av infeksjon eller funksjonstap.

Pasienten skal instrueres om å kontakte transplantasjonssenteret umiddelbart ved:

• nyoppstått dyspné, hoste eller redusert oksygenmetning
• feber eller frysninger
• tydelig fall i hjemmespirometri
• oppkast eller diaré som kan påvirke legemiddelopptaket
• glemt immunsuppressiv dose
• oppstart av nytt legemiddel
• redusert urinproduksjon, uttalt tremor, forvirring eller alvorlig hodepine
• uforklarlig vekttap, forstørrede lymfeknuter eller ny hudforandring.

Langtidsresultatet avhenger ikke bare av operasjonen. Tidlig henvisning, korrekt kandidatseleksjon, rehabilitering, streng legemiddeletterlevelse, infeksjonsforebygging og rask utredning av redusert lungefunksjon er avgjørende for å bevare transplantatet.

Kilder

1. Michel S et al. Lung Transplantation: Indications, Follow-Up Care and Long-Term Results. Deutsches Ärzteblatt International 2025. PMID: 39670500
2. Leard LE et al. Consensus document for the selection of lung transplant candidates: An update from the International Society for Heart and Lung Transplantation. Journal of Heart and Lung Transplantation 2021. PMID: 34419372
3. Small B et al. Induction and maintenance immunosuppression in lung transplantation. Indian Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 2022. PMID: 35756950
4. Son J, Shin C. Indications for Lung Transplantation and Patient Selection. Journal of Chest Surgery 2022. PMID: 35924530
5. Kapnadak SG, Raghu G. Lung transplantation for interstitial lung disease. European Respiratory Review 2021. PMID: 34348979
6. Mitchell AB, Glanville AR. Lung transplantation: a review of the optimal strategies for referral and patient selection. Therapeutic Advances in Respiratory Disease 2019. PMID: 31588850
7. Hu X et al. Lung Transplantation for Pulmonary Arterial Hypertension: Optimized Referral and Listing Based on an Evolving Disease Concept. Journal of Cardiovascular Development and Disease 2023. PMID: 37623363
8. McCort M et al. Bacterial infections in lung transplantation. Journal of Thoracic Disease 2021. PMID: 34992843
9. Hume E et al. Exercise training for lung transplant candidates and recipients: a systematic review. European Respiratory Review 2020. PMID: 33115788
10. Jenkins JA et al. Donor and recipient risk factors for the development of primary graft dysfunction following lung transplantation. Frontiers in Immunology 2024. PMID: 38380332
11. Jindal A et al. Airway complications following lung transplantation. Indian Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 2022. PMID: 35756953
12. Parulekar AD, Kao CC. Detection, classification, and management of rejection after lung transplantation. Journal of Thoracic Disease 2019. PMID: 31632750
13. Benzimra M et al. Acute rejection. Journal of Thoracic Disease 2017. PMID: 29312755
14. Bery AI, Hachem RR. Antibody-mediated rejection after lung transplantation. Annals of Translational Medicine 2020. PMID: 32355855
15. Verleden GM et al. Chronic lung allograft dysfunction: Definition, diagnostic criteria, and approaches to treatment. Journal of Heart and Lung Transplantation 2019. PMID: 30962148
16. Glanville AR et al. Chronic lung allograft dysfunction: Definition and update of restrictive allograft syndrome. Journal of Heart and Lung Transplantation 2019. PMID: 31027539
17. Munting A, Manuel O. Viral infections in lung transplantation. Journal of Thoracic Disease 2021. PMID: 34992844
18. Samanta P et al. Fungal infections in lung transplantation. Journal of Thoracic Disease 2021. PMID: 34992845
19. Brakemeier S et al. Prophylaxis and treatment of Pneumocystis Jirovecii pneumonia after solid organ transplantation. Pharmacological Research 2018. PMID: 29890253
20. Jomphe V et al. Nutritional Requirements of Lung Transplant Recipients: Challenges and Considerations. Nutrients 2018. PMID: 29921799
21. Shtraichman O, Ahya VN. Malignancy after lung transplantation. Annals of Translational Medicine 2020. PMID: 32355860
22. Cheng J et al. Systematic review and meta-analysis of post-transplant lymphoproliferative disorder in lung transplant recipients. Clinical Transplantation 2018. PMID: 29517815