GAP-indeks for mortalitet ved idiopatisk lungefibrose

Klinisk bakgrunn

IPF har et heterogent og ofte progressivt sykdomsforløp med stor individuell variasjon i overlevelse. Å kunne anslå mortalitetsrisikoen ved diagnosetidspunktet er sentralt for flere kliniske beslutninger: når utredning for lungetransplantasjon skal startes, hvor tett oppfølgingen skal være, og hvor aggressivt antifibrotisk behandling skal settes inn. GAP-indeksen ble utviklet for å gi en praktisk brukbar risikostratifisering ut fra fire enkle, rutinemessig målte variabler, uten krav til avanserte biomarkører eller ganghastighetstest.

Beregning av GAP

GAP-indeksen bygger på fire variabler: kjønn (G), alder (A) og to fysiologiske mål (P), FVC og DLCO, begge uttrykt som prosent av forventet verdi. Poengsummen beregnes slik:

$$\text{GAP} = G_{\text{poeng}} + A_{\text{poeng}} + \text{FVC}$${\text{poeng}} + \text{DLCO}{\text{poeng}}

der:

• $G_{\text{poeng}}$: Kvinne = 0, Mann = 1
• $A_{\text{poeng}}$: $\leq 60$ år = 0, 61-65 år = 1, $> 65$ år = 2
• $\text{FVC}_{\text{poeng}}$: $> 75$ = 0, 50-75% = 1, $< 50$ = 2
• $\text{DLCO}_{\text{poeng}}$: $> 55$ = 0, 36-55% = 1, $\leq 35$ = 2, kan ikke utføres = 3

Totalsummen (0-8) deles inn i tre stadier: stadium I (0-3 poeng), stadium II (4-5 poeng) og stadium III (6-8 poeng).

Utledningskohorten besto av 228 pasienter med IPF ved University of California, San Francisco, med 330 pasienter ved Mayo Clinic (Minnesota) og Morgagni-Pierantoni Hospital (Italia) som valideringskohort. Alle var rekruttert fra akademiske sentre for interstitiell lungesykdom. Primært utfall var mortalitet, med lungetransplantasjon håndtert som konkurrerende risiko. I utledningskohorten ble det målt en c-indeks på 69,3 for GAP-indeksen og 70,8 for den kontinuerlige GAP-kalkulatoren; i valideringskohorten var tilsvarende verdier henholdsvis 68,7 og 69,1 [1]. Den opprinnelige studien rapporterte 1-årsmortalitet på 6 % for stadium I, 16 % for stadium II og 39 % for stadium III [1].

Tolkning i praksis

GAP-stadiene omsettes til klinisk handling først og fremst ved å styre henvisning til transplantasjonsvurdering og intensiteten i oppfølgingen. Tabellen oppsummerer hvordan stadiene kan håndteres.

Fordi GAP er en statisk vurdering på ett tidspunkt, skal en pasient som bedres eller forverres i FVC eller DLCO, stadieinndeles på nytt. Særlig ved påvist progressiv fibrose under antifibrotisk behandling bør GAP beregnes om igjen for å fange opp endret risiko.

Skåren er et supplement til, ikke en erstatning for, den samlede kliniske vurderingen. Komorbiditet, oksygenbehov, nylig akutt eksaserbasjon og pasientens egne preferanser veier tungt i beslutninger om transplantasjon, og et lavt GAP-stadium utelukker ikke rask progresjon hos den enkelte pasienten.

Validering og ytelse

Flere eksterne valideringsstudier har vist at diskriminasjonen til GAP-indeksen er moderat, og at kalibreringen systematisk overvurderer mortaliteten, særlig i stadium I.

I en amerikansk multisenterstudie basert på Pulmonary Fibrosis Foundation Patient Registry (PFF-PR) med 516 IPF-pasienter ble c-statistikken for GAP-indeksen målt til 0,67 (95 % KI 0,64-0,71) for transplantasjonsfri overlevelse [2]. GAP-stadiesystemet overvurderte den observerte risikoen på tvers av alle stadier og tidspunkter. Da gangdistanse ved 6-minutters gangtest og anstrengelseshypoksemi ble lagt til GAP (DO-GAP-indeksen), bedret diskriminasjonen seg til c-statistikk 0,73 (95 % KI 0,70-0,76), en signifikant forbedring sammenliknet med original-GAP [2].

I en kinesisk kohort på 212 pasienter ved China-Japan Friendship Hospital (diagnoser 2015-2019) var c-indeksen 0,736 for GAP-kalkulatoren og 0,721 for GAP-stadiesystemet [3]. Kalibreringen var utilfredsstillende: for stadium I var predikert 1-årsmortalitet 6,90 % mot observert 1,77 %, og predikert 2-årsmortalitet 14,20 % mot observert 6,78 % [3]. Kjønn var ikke assosiert med mortalitet i denne kohorten, muligens på grunn av en høy andel menn (over 90 % i stadium II og III) [3].

I studien der DO-GAP ble utledet (562 pasienter ved Inova Fairfax Hospital, USA), var c-statistikken for original-GAP 0,676 (95 % KI 0,635-0,717), og GAP overvurderte mortaliteten særlig uttalt for stadium I [4]. DO-GAP-indeksen bedret diskriminasjonen til 0,752 i intern validering og 0,780 i en ekstern kohort (n=108, Paris) [4].

Samlet ligger diskriminasjonen til GAP-indeksen i eksterne kohorter på c-statistikk 0,67-0,74, noe som er lavere enn i utledningskohorten og på det nivået man forventer av en modell med få variabler. Hovedproblemet er ikke diskriminasjonen, men kalibreringen: modellen overvurderer mortaliteten konsekvent, framfor alt for pasienter med stadium I. Dette gjenspeiler sannsynligvis at utledningskohorten ble samlet inn før antifibrotisk behandling var tilgjengelig, og ved akademiske henvisningssentre med selekterte pasienter.

Begrensninger

GAP-indeksen har flere viktige begrensninger som må tas i betraktning ved klinisk bruk:

Utledet i den pre-antifibrotiske perioden. Kohortene ble rekruttert mellom 2001 og 2010, før pirfenidon og nintedanib var etablert. Siden den gang er overlevelsen ved IPF bedret, noe som sannsynligvis forklarer den systematiske overvurderingen av mortalitet i nyere kohorter [2, 3].

Henvisningsskjevhet. Alle pasientene i utlednings- og valideringskohortene kom fra akademiske sentre for interstitiell lungesykdom, noe som innebærer en seleksjon mot mer alvorlige tilfeller. GAP kan derfor prestere annerledes i primærhelsetjenesten eller hos pasienter med tidlig sykdom.

Ingen mål på anstrengelseskapasitet. Gangdistanse ved 6-minutters gangtest og anstrengelseshypoksemi er sterkt prediktive for mortalitet ved IPF og mangler i GAP. DO-GAP-indeksen, som legger til disse variablene, har vist signifikant bedre diskriminasjon i flere kohorter [2, 4].

Kjønn som prediktor er omdiskutert. I den kinesiske valideringskohorten var kjønn ikke assosiert med mortalitet, og mannlig kjønn ga ingen prognostisk informasjon [3]. Dette kan delvis forklares av kjønnsfordelingen i enkelte kohorter, men reiser spørsmål om hvor generaliserbart kjønn er som prediktor.

Statisk vurdering. GAP måles på ett tidspunkt og fanger ikke opp sykdomsdynamikken. En pasient kan ha stadium I ved baseline, men forverres raskt. Gjentatt måling av GAP, eller bruk av longitudinelle modeller, er vist å bedre prediktiv presisjon [2].

DLCO "kan ikke utføres" gis 3 poeng. Dette straffer pasienter som ikke får gjennomført testen av tekniske eller praktiske grunner, like hardt som dem med alvorlig nedsatt diffusjon, og kan føre til for høyt stadium.

Forutsetter sikker IPF-diagnose. Indeksen er utledet og validert ved IPF, og den er ikke beregnet på andre interstitielle lungesykdommer. Måleverdiene må dessuten være pålitelige: FVC og DLCO i prosent av forventet verdi avhenger av referanseligningene som laboratoriet bruker, og DLCO skal være korrigert for hemoglobin før skåren beregnes.

Kilder

1. Ley B, Ryerson CJ, Vittinghoff E m.fl. A multidimensional index and staging system for idiopathic pulmonary fibrosis. Ann Intern Med. 2012;156(10):684-91. PMID: 22586007
2. Chandel A, King CS, Ignacio RV m.fl. External validation and longitudinal application of the DO-GAP index to individualise survival prediction in idiopathic pulmonary fibrosis. ERJ Open Res. 2023;9(3):00124-2023. PMID: 37228268
3. Zhang X, Ren Y, Xie B m.fl. External validation of the GAP model in Chinese patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Clin Respir J. 2023;17(9):831-840. PMID: 36437511
4. Chandel A, Pastre J, Valery S m.fl. Derivation and validation of a simple multidimensional index incorporating exercise capacity parameters for survival prediction in idiopathic pulmonary fibrosis. Thorax. 2023;78(4):368-375. PMID: 35332096