du Bois-score for mortalitet ved idiopatisk lungefibrose

Klinisk bakgrunn

Idiopatisk lungefibrose (IPF) har et heterogent og uforutsigbart sykdomsforløp med en medianoverlevelse på 2,5 til 3,5 år fra diagnose, men med stor individuell variasjon. Behandlingsbeslutninger, særlig tidspunktet for henvisning til utredning for lungetransplantasjon og vurdering av behovet for antifibrotisk behandling, krever et anslag over den individuelle prognosen. FVC i prosent av forventet verdi er den mest etablerte enkeltstående prognostiske markøren og brukes som endepunkt i kliniske studier, men den prediktive evnen alene er begrenset, særlig på kort sikt. Et praktisk verktøy som kombinerer flere lett tilgjengelige variabler, inkludert longitudinell endring i lungefunksjon, dekker et behov for å kvantifisere dødelighetsrisikoen hos den enkelte pasienten.

Beregning av du Bois-skåren

du Bois-skåren bygger på fire kliniske variabler som kan innhentes rutinemessig ved en lungemedisinsk poliklinikk. Skåren beregnes slik:

$$\text{Skår} = P_{\text{alder}} + P_{\text{innleggelse}} + P_{\text{FVC, baseline}} + P_{\text{FVC, 24 uker}}$$

der:

• $P_{\text{alder}}$: <60 år gir 0 poeng, 60-69 år gir 4 poeng, ≥70 år gir 8 poeng
• $P_{\text{innleggelse}}$: sykehusinnleggelse for respirasjonsproblemer de siste 6 månedene gir 14 poeng, ellers 0
• $P_{\text{FVC, baseline}}$: FVC ved baseline ≥80 % av forventet gir 0 poeng, 66-79 % gir 8 poeng, 51-65 % gir 13 poeng, ≤50 % gir 18 poeng
• $P_{\text{FVC, 24 uker}}$: endring i FVC over 24 uker ≥ −4,9 % (stabil eller bedret) gir 0 poeng, −5 til −9,9 % gir 10 poeng, ≤ −10 % gir 21 poeng

Skårintervallet er 0 til 61.

Skåren ble utledet fra en Cox proportional hazards-modell basert på sammenslåtte data fra to kliniske studier med pasienter med IPF (n = 1 099) [1]. Den fullstendige modellen inkluderte sju prediktorer, blant annet DLCO og helserelatert livskvalitet, men en forkortet klinisk modell med bare fire variabler ble valgt for å gjøre verktøyet mest mulig anvendelig i praksis. Betakoeffisientene for disse fire prediktorene ble omregnet til poengtrinn. Modellen predikerer 1-årsdødelighet.

Tolkning i praksis

Skåren er konstruert for å anslå risikoen for død innen 1 år, og skal ses som støtte i en prognosesamtale, ikke som et beslutningsgrunnlag alene. Høyere skår indikerer høyere dødelighetsrisiko. Poengvektene til de enkelte variablene gjenspeiler deres relative betydning: en sykehusinnleggelse for respirasjonsproblemer de siste 6 månedene (14 poeng) og en FVC-forverring på ≥10 prosentpoeng over 24 uker (21 poeng) er de tyngste enkeltfaktorene.

I klinisk praksis kan skåren brukes til å:

• Identifisere pasienter med forhøyet korttidsdødelighet der en mer aktiv håndtering er berettiget, inkludert tidlig henvisning til utredning for lungetransplantasjon eller samtale om kliniske studier.
• Støtte beslutninger om antifibrotisk behandling hos pasienter der nytten av behandlingen må veies mot usikkerhet, særlig ved samtidig FVC-forverring.
• Kvantifisere prognosen i samtalen med pasienten, der et konkret tall kan gjøre det lettere å snakke om planlegging av tiden framover.

Siden skåren krever data over 24 uker for endringen i FVC, kan den ikke beregnes ved første konsultasjon. Den egner seg ved oppfølging etter omtrent seks måneder, som også er det intervallet som brukes i kliniske studier for å vurdere sykdomsprogresjon.

Skåren erstatter ikke den multidisiplinære vurderingen der diagnosen IPF stilles og behandlingen planlegges. Den sier noe om risiko på gruppenivå anvendt på én pasient, og bør tolkes sammen med symptomutvikling, oksygenbehov, komorbiditet og pasientens egne prioriteringer.

Validering og ytelse

I utledningskohorten viste modellen med fire variabler en c-statistikk på 0,75 (95 % KI 0,71 til 0,79) for prediksjon av 1-årsdødelighet [1]. Den predikerte dødeligheten (9,9 %) stemte godt med den observerte (9,7 %), noe som tyder på god kalibrering i utledningspopulasjonen. Kohorten besto imidlertid av pasienter som var rekruttert til kliniske studier, det vil si en selektert populasjon med relativt veldefinert IPF og med ekskludering av pasienter med alvorlig nedsatt lungefunksjon eller betydelig komorbiditet.

Ekstern validering av du Bois-skåren er begrenset. I en britisk kohort fra ordinær klinisk praksis med 167 IPF-pasienter (Bristol ILD Service, 2007 til 2014) ble flere multidimensjonale indekser sammenlignet, blant dem du Bois-skåren, Composite Physiological Index (CPI), GAP og distance-saturation product [2]. I denne kohorten presterte du Bois-skåren ikke bedre enn enklere enkeltvariabler. DLCO var den sterkeste enkeltstående prognostiske markøren og overgikk FVC for prediksjon av både 12- og 24-månedersdødelighet. CPI, som bygger på FVC, DLCO og alder, var den best presterende multidimensjonale indeksen, men overgikk ikke DLCO alene. FVC som enkeltvariabel presterte dårligere enn alle de multidimensjonale indeksene og var ikke bedre enn alder alene for prediksjon av tidlig død. Det bør bemerkes at denne kohorten var mindre, og at du Bois-skåren krevde oppfølgingsdata ved 12 måneder, noe som reduserte antallet pasienter som kunne inkluderes i den sammenlignende analysen.

Til sammenligning har GAP-indeksen, det mest utbredte alternative prognostiske verktøyet ved IPF, i en ekstern validering i Pulmonary Fibrosis Foundation-Patient Registry (PFF-PR, n = 516) vist en c-statistikk på 0,67 (95 % KI 0,64 til 0,71) for transplantasjonsfri overlevelse, med en tendens til å overestimere risikoen [3]. En videreutvikling, DO-GAP-indeksen, som tilfører 6-minutters gangtest og oksygenbehandling, bedret diskriminasjonen til en c-statistikk på 0,73. Ingen av disse verktøyene inkluderer imidlertid longitudinell endring i FVC på samme måte som du Bois-skåren.

GAP-indeksen bygger på kjønn, alder og to fysiologiske variabler (FVC og DLCO), alle målt ved ett tidspunkt. Forskjellen i konstruksjon forklarer hvorfor de to verktøyene besvarer litt ulike spørsmål: GAP gir en prognose ved baseline, mens du Bois-skåren forutsetter at forløpet er observert over et halvår.

Begrensninger

Utledningspopulasjonen er selektert. Skåren ble utviklet på pasienter fra kliniske studier, som typisk ekskluderer pasienter med sterkt nedsatt lungefunksjon (FVC <50 %), signifikant kardiovaskulær komorbiditet og pasienter som ikke kan gjennomføre oppfølgende lungefunksjonsundersøkelser. Dette begrenser generaliserbarheten til pasienter i ordinær klinisk praksis, som ofte har mer avansert sykdom og flere komorbide tilstander.

FVC er en svakere prognostisk markør enn DLCO. Både den britiske kohorten fra klinisk praksis og andre studier har vist at DLCO er en sterkere prediktor for dødelighet enn FVC [2]. du Bois-skåren inkluderer ikke DLCO, noe som er en bevisst avveining for å øke anvendeligheten (DLCO er ikke alltid tilgjengelig eller gjennomførbar), men det innebærer at skåren kan underestimere risikoen hos pasienter med uttalt nedsatt diffusjonskapasitet og bevart FVC.

Antifibrotisk behandling har endret bildet. Utledningskohorten ble samlet inn før nintedanib og pirfenidon ble standardbehandling. Antifibrotiske legemidler er vist å bremse FVC-forverringen og bedrer sannsynligvis overlevelsen, noe som kan innebære at skåren overestimerer dødeligheten hos pasienter som står på effektiv behandling. I PFF-PR-kohorten beholdt DO-GAP-indeksen sin prediktive evne i undergruppen av pasienter på antifibrotisk behandling, men tilsvarende analyse mangler for du Bois-skåren [3].

Skåren krever longitudinelle data. Siden endringen i FVC over 24 uker er en av fire variabler, kan skåren ikke beregnes ved baseline. Dette utsetter prognosevurderingen med minst seks måneder. Hos pasienter med raskt progredierende sykdom kan denne forsinkelsen være klinisk betydningsfull.

Skåren gjelder bare IPF. Den skal ikke brukes ved andre interstitielle lungesykdommer, der sykdomsmekanismer og prognose er ulike.

Kilder

1. du Bois RM, Weycker D, Albera C, m.fl. Ascertainment of individual risk of mortality for patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(4):459-66. PMID: 21616999
2. Sharp C, Adamali HI, Millar AB. A comparison of published multidimensional indices to predict outcome in idiopathic pulmonary fibrosis. ERJ Open Res. 2017;3(1):00096-2016. PMID: 28326312
3. Chandel A, King CS, Ignacio RV, m.fl. External validation and longitudinal application of the DO-GAP index to individualise survival prediction in idiopathic pulmonary fibrosis. ERJ Open Res. 2023;9(3):00124-2023. PMID: 37228268