Lungefibrose: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Lungefibrose er et radiologisk og histopatologisk sluttstadium ved flere interstitielle lungesykdommer, ikke en enkeltstående diagnose. Håndteringen skal derfor besvare to spørsmål parallelt: hvilken grunnsykdom forårsaker fibrosen, og har sykdommen et progressivt forløp? Idiopatisk lungefibrose (IPF), fibrotisk hypersensitivitetspneumonitt, bindevevssykdomsassosiert interstitiell lungesykdom og eksponeringsrelatert sykdom er sentrale differensialdiagnoser. Utredningen baseres på nøyaktig eksponerings- og legemiddelanamnese, klinisk undersøkelse, lungefunksjonsmåling, høyoppløselig computertomografi (HRCT) og målrettet autoimmun serologi. Diagnosen bør fastsettes i multidisiplinær konferanse. Bronkoalveolær lavage og lungebiopsi brukes selektivt når resultatet kan endre diagnose eller behandling.

Ved IPF skal antifibrotisk behandling med nintedanib eller pirfenidon vurderes tidlig. Disse legemidlene bremser tapet av forsert vitalkapasitet (FVC), men gjenoppretter ikke allerede fibrotisk lunge. Ved annen fibrotisk interstitiell lungesykdom behandles først og fremst grunnårsaken, for eksempel gjennom antigeneliminering eller immunmodulering. Nintedanib kan legges til når progressiv lungefibrose utvikler seg tross adekvat grunnbehandling. Alle pasienter trenger strukturert oppfølging av symptomer, FVC, diffusjonskapasitet og anstrengelsesutløst hypoksemi. Lungerehabilitering, røykeslutt, vaksinasjoner, oksygen ved dokumentert hypoksemi, symptomlindring og tidlig transplantasjonsvurdering er integrerte deler av behandlingen.

Bakgrunn og epidemiologi

Interstitielle lungesykdommer omfatter et stort antall tilstander med inflammasjon og fibrose i alveolevegger og omgivende lungeparenkym. Fibrose gir arkitekturforstyrrelse, traksjonsbronkiektasier, redusert lungecompliance og svekket gassutveksling. I avanserte stadier utvikles respirasjonssvikt og iblant pulmonal hypertensjon.

IPF utgjør omtrent en tredjedel av de interstitielle lungesykdommene, bindevevssykdomsassosiert interstitiell lungesykdom cirka en fjerdedel og hypersensitivitetspneumonitt omkring 15 prosent. Den kliniske presentasjonen domineres av anstrengelsesdyspné, mens omtrent 30 prosent rapporterer hoste [1].

En global metaanalyse anslo insidensen av IPF til 5,8 per 100 000 personår og prevalensen til 17,7 per 100 000 innbyggere. Europeisk insidens ble anslått til 5,1 per 100 000 personår og prevalens til 14,6 per 100 000, men variasjonen mellom studiene var stor på grunn av ulike diagnosekriterier og datakilder [2]. IPF debuterer vanligvis etter 60 års alder og er vanligere hos menn og hos personer med tidligere eller aktuell tobakksrøyking.

Begrepet progressiv lungefibrose beskriver sykdomsatferden ved en fibrotisk interstitiell lungesykdom annen enn IPF. Det er ikke en separat etiologisk diagnose. Pasienter med for eksempel fibrotisk hypersensitivitetspneumonitt, revmatoid artritt-assosiert lungesykdom, systemisk sklerose, idiopatisk uspesifikk interstitiell pneumoni eller uklassifiserbar interstitiell lungesykdom kan utvikle dette forløpet.

Viktige sykdomsgrupper

Patofysiologi

Ved IPF antas gjentatte mikroskopiske epiteliale skader hos en genetisk eller biologisk sårbar person å utløse avvikende sårtilheling. Fibroblaster og myofibroblaster aktiveres, ekstracellulær matriks akkumuleres og den normale alveolære arkitekturen ødelegges. Prosessen er hovedsakelig profibrotisk snarere enn inflammatorisk. Dette forklarer hvorfor bred immunsuppresjon ikke er effektiv og kan være skadelig ved IPF.

Ved hypersensitivitetspneumonitt og bindevevssykdom kan immunmediert inflammasjon komme før og drive fibrose. Behandlingen må da tilpasses den relative mengden reversibel inflammasjon henholdsvis etablert fibrose. Et fibrotisk UIP-mønster kan forekomme både ved IPF, hypersensitivitetspneumonitt og bindevevssykdom. UIP på HRCT er derfor et morfologisk mønster og ikke det samme som IPF [3,4].

Klinisk bilde

Symptomer

Vanlige symptomer er:

• Snikende økende anstrengelsesdyspné.
• Tørrhoste, iblant svært plagsom.
• Nedsatt fysisk utholdenhet.
• Tretthet og utilsiktet vekttap.
• Desaturasjon ved fysisk aktivitet før hypoksemi i hvile utvikles.
• Forverring over måneder eller år, iblant avbrutt av akutt eksaserbasjon.

Akutt eller subakutt sykdomsdebut taler mer for infeksjon, legemiddelpneumonitt, organiserende pneumoni, akutt hypersensitivitetspneumonitt, alveolær blødning eller raskt progredierende myosittassosiert lungesykdom enn for ukomplisert IPF.

Undersøkelsesfunn

Bilaterale, basalt aksentuerte, tørre inspiratoriske knatrelyder av borrelåstype er vanlige. Trommestikkefingre forekommer særlig ved IPF, men er ikke spesifikke. Tegn på bindevevssykdom skal aktivt etterspørres og undersøkes:

• Raynauds fenomen og digitale sår.
• Hovne ledd eller langvarig morgenstivhet.
• Mekanikerhender, Gottrons papler eller heliotropt eksantem.
• Proksimal muskelsvakhet.
• Hudfortykkelse, telangiektasier eller kalkavleiringer.
• Munntørrhet og øyetørrhet.
• Dysfagi og reflukssymptomer.

Halsvenestuvning, perifere ødemer, aksentuert pulmonalkomponent og synkope gir mistanke om pulmonal hypertensjon eller høyre ventrikkelsvikt.

Utredning og diagnostikk

Når lungefibrose skal mistenkes

Ved uforklart kronisk dyspné, langvarig tørrhoste, bilaterale inspiratoriske knatrelyder eller restriktiv nedsettelse av lungefunksjonen bør HRCT utføres. Røntgen thorax kan være normal ved tidlig sykdom og kan ikke sikkert karakterisere fibrosemønsteret.

Målet er å nå høyest rimelig diagnostisk sikkerhet med minst mulig invasivitet. Multidisiplinær diskusjon mellom lungelege, thoraxradiolog og ved behov lungepatolog og revmatolog bedrer den integrerte vurderingen og reduserer risikoen for at en bindevevssykdom eller eksponering blir oversett [5].

flowchart TD
A["Mistenkt fibrotisk<br>interstitiell lungesykdom"] --> B["Anamnese, status, HRCT,<br>lungefunksjon og serologi"]
B --> C["Multidisiplinær<br>konferanse"]
C -->|"Sikker diagnose"| D["Start diagnosespesifikk<br>behandling"]
C -->|"Vedvarende usikkerhet"| E["Vurder om BAL eller<br>biopsi kan endre håndteringen"]
E -->|"Ja, akseptabel risiko"| F["BAL, kryobiopsi eller<br>kirurgisk lungebiopsi"]
E -->|"Nei"| G["Arbeidsdiagnose med angitt<br>diagnostisk sikkerhet"]
F --> C
D --> H["Følg symptomer, FVC, DLCO,<br>gangtest og HRCT ved behov"]
G --> H
H -->|"Progresjon"| I["Revurder diagnose, eksponering,<br>behandling og komorbiditet"]

Anamnese

Anamnesen skal omfatte:

1. Tidsforløp: debut, progresjon, eksaserbasjoner og infeksjoner.
2. Tobakk: aktuell og tidligere røyking, inkludert antall pakkeår.
3. Hjemmemiljø: fugler, dunprodukter, muggsopp, fuktskader, boblebad, luftfuktere, vedfyring og hobbyer.
4. Arbeidsmiljø: landbruk, sagbruk, sveising, byggestøv, asbest, kvarts, metall, sliping og steinbearbeiding.
5. Legemidler: særlig amiodaron, nitrofurantoin, bleomycin, visse cytostatika og immunterapier. Metotreksat kan gi en akutt eller subakutt pneumonitt, men skal ikke rutinemessig betraktes som årsak til kronisk revmatoid artritt-assosiert lungefibrose.
6. Autoimmune symptomer: Raynauds fenomen, hudutslett, artritt, muskelsvakhet, siccasymptomer og dysfagi.
7. Arvelighet: lungefibrose, tidlig gråhårethet, benmargssvikt, levercirrhose eller annen mulig telomersykdom i familien.

Lungefysiologi

Basisutredningen bør omfatte:

• Spirometri med FVC og FEV1.
• Statiske lungevolumer dersom diagnosen er uklar.
• Diffusjonskapasitet for karbonmonoksid, DLCO, korrigert for hemoglobin.
• Pulsoksymetri i hvile.
• Standardisert 6-minutters gangtest med kontinuerlig eller gjentatt saturasjonsmåling.
• Arteriell blodgass ved lav hvilesaturasjon, avansert sykdom eller før oksygenforskrivning.

Typiske funn er redusert FVC og total lungekapasitet samt senket DLCO. Normale lungevolumer utelukker ikke tidlig sykdom. Ved kombinert lungefibrose og emfysem kan FVC være relativt bevart tross uttalt senket DLCO.

En reduksjon av FVC med minst 5 prosentpoeng av forventet verdi i løpet av ett år har prognostisk betydning og er assosiert med omtrent fordoblet mortalitetsrisiko [1]. Målevariasjon, infeksjon, mangelfull inspirasjon, hjertesvikt og pleuravæske skal likevel vurderes før endringen tilskrives fibroseprogresjon.

HRCT

HRCT skal utføres med tynne snitt i full inspirasjon. Bilder i mageleie kan skille gravitasjonsavhengig atelektase fra reell basal interstitiell forandring. Ekspiratoriske bilder er nødvendige når småluftveissykdom eller hypersensitivitetspneumonitt vurderes.

HRCT-kategorier ved mistenkt IPF

Hos en eldre pasient med typisk klinikk og HRCT-mønster av UIP eller sannsynlig UIP kan IPF ofte fastsettes uten vevsprøve. Hos yngre pasienter og ved atypiske funn er terskelen lavere for utvidet årsaksutredning [4].

Hypersensitivitetspneumonitt

Diagnosen bygger på tre domener:

• Identifisert og biologisk rimelig antigeneksponering.
• HRCT-mønster forenlig med hypersensitivitetspneumonitt.
• Lymfocytose i bronkoalveolær lavage eller støttende histopatologi.

Fibrotisk hypersensitivitetspneumonitt kan gi et isolert UIP-mønster og mangler identifiserbar eksponering i opptil halvparten av tilfellene. Kombinasjonen fibrose, lobulær mosaikkattenuasjon, luftfanging og et tretetthetsmønster taler sterkere for hypersensitivitetspneumonitt. Serum-IgG mot mistenkte antigener kan styrke at eksponering har forekommet, men beviser ikke at antigenet har forårsaket sykdommen [6].

Ved lavage taler lymfocytose for diagnosen. En andel på minst 30 prosent brukes ofte som praktisk støtte, men noen helt diskriminerende grense finnes ikke. Ved fibrotisk sykdom kan lymfocytosen være mindre uttalt.

Laboratorieutredning

Målrettet serologi bør minst vurdere:

• ANA med mønster og titer.
• Revmatoid faktor og anti-CCP.
• ENA-profil med blant annet anti-Ro, anti-La, anti-RNP og anti-Scl-70.
• Myosittantistoffer ved muskelsvakhet, hudfunn, mekanikerhender eller raskt forløp.
• Kreatinkinase og aldolase ved mistenkt myositt.
• ANCA når vaskulitt eller alveolær blødning kan foreligge.
• Blodstatus, kreatinin, leverstatus, CRP og urinanalyse.

Positiv ANA i lav titer er vanlig, særlig hos eldre, og skal ikke alene føre til diagnosen bindevevssykdom. Omvendt kan interstitiell lungesykdom komme før tydelige ekstrapulmonale manifestasjoner. Systemisk sklerose, revmatoid artritt, inflammatorisk myositt og Sjögrens sykdom er særlig relevante årsaker [7].

Bronkoskopi og lungebiopsi

Bronkoalveolær lavage brukes først og fremst til å:

• Støtte hypersensitivitetspneumonitt gjennom lymfocyttanalyse.
• Utelukke infeksjon hos immunsupprimerte pasienter.
• Identifisere eosinofili eller alveolær blødning.
• Utrede akutt forverring når resultatet kan endre behandlingen.

Konvensjonell transbronkial tangbiopsi har begrenset verdi ved UIP. Transbronkial lungekryobiopsi kan brukes som alternativ til kirurgisk lungebiopsi ved sentre med erfaring med metoden. I retningslinjen fra 2022 var det samlede diagnostiske utbyttet omkring 79 prosent, med pneumothorax hos cirka 9 prosent [4]. En senere metaanalyse fant diagnostisk utbytte etter multidisiplinær konferanse på 76,8 prosent for kryobiopsi og 93,5 prosent for kirurgisk biopsi. Prosedyrerelatert mortalitet var 0,6 henholdsvis 1,7 prosent [8].

Biopsi bør bare utføres dersom den forventes å endre diagnose, behandling eller prognostisk rådgivning. Høy alder, betydelig komorbiditet, uttalt hypoksemi, pulmonal hypertensjon, FVC under cirka 50 prosent av forventet eller DLCO under cirka 35 prosent medfører økt risiko [4].

Genetisk utredning

Genetisk rådgivning bør vurderes ved:

• Minst to biologiske slektninger med lungefibrose.
• Uvanlig tidlig debut.
• Tidlig gråhårethet.
• Uforklart cytopeni eller benmargssvikt.
• Levercirrhose uten tydelig årsak.
• Kliniske trekk ved telomer- eller surfaktantsykdom.

Minst 10 prosent av pasientene med interstitiell lungesykdom kan ha mistenkt monogen fibrose, mens en sykdomsforårsakende variant identifiseres i omtrent en fjerdedel av familiene. Telomerrelaterte varianter er vanligst og kan påvirke risikovurderingen før immunsuppresjon og lungetransplantasjon [9]. Testing skal skje med genetisk veiledning, siden resultatet kan få konsekvenser for slektninger.

Diagnosekriterier for IPF

IPF forutsetter:

1. Kronisk fibrotisk interstitiell lungesykdom hos voksen.
2. Utelukkelse av kjent årsak, særlig eksponering, legemidler og bindevevssykdom.
3. UIP eller en tilstrekkelig overbevisende kombinasjon av HRCT og, dersom den er utført, histopatologi.
4. Integrert multidisiplinær vurdering når diagnosen ikke er åpenbar.

Serumbiomarkører skal ikke brukes alene for å skille IPF fra andre interstitielle lungesykdommer [3].

Progressiv lungefibrose

Hos en pasient med annen interstitiell lungesykdom enn IPF defineres progressiv lungefibrose som minst to av følgende tre kriterier i løpet av det siste året, uten annen forklaring [4]:

Forverring skal ikke automatisk tilskrives fibrose. Infeksjon, lungeemboli, anemi, hjertesvikt, pulmonal hypertensjon, emfysem, pleuravæske, legemiddeltoksisitet og mangelfull etterlevelse av behandlingen skal vurderes.

Differensialdiagnoser

Behandling

Overordnede prinsipper

Behandlingen skal kombinere:

1. Tiltak mot identifisert årsak.
2. Diagnosespesifikk farmakologisk behandling.
3. Vurdering og behandling av progressiv fibrose.
4. Symptomlindring og rehabilitering.
5. Forebygging og behandling av komplikasjoner.
6. Tidlig transplantasjonsvurdering ved prognostisk ugunstig sykdom.

Antifibrotiske legemidler bremser gjennomsnittlig sykdomsprogresjon, men gir sjelden subjektiv bedring. Stabil FVC under behandling kan være et behandlingsresultat og skal ikke tolkes som manglende effekt.

Idiopatisk lungefibrose

Nintedanib

Nintedanib hemmer flere tyrosinkinaser. I INPULSIS-studiene var det årlige FVC-tapet cirka 114 ml med nintedanib, sammenlignet med cirka 207 til 240 ml med placebo [10].

Standarddose er 150 mg peroralt to ganger daglig sammen med mat. Ved bivirkninger kan behandlingen pauses eller dosen reduseres til 100 mg to ganger daglig. Diaré er vanligst og skal behandles tidlig med væske, kosttilpasning og ved behov antidiarroika. Leverprøver tas før oppstart, regelmessig i de første tre månedene og deretter periodisk.

Ved lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A) er anbefalt dose 100 mg to ganger daglig. Ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B–C) anbefales ikke nintedanib. Forsiktighet kreves dessuten ved lav kroppsvekt, blødningsrisiko, full terapeutisk antikoagulasjon, nylig gjennomgått hjerteinfarkt eller større kirurgi. I INBUILD ble diaré rapportert hos 72,3 prosent og permanent seponering på grunn av diaré hos 6,3 prosent. Stigning av ALAT eller ASAT til minst tre ganger øvre referansegrense ble sett hos 14,2 prosent [11].

Pirfenidon

Pirfenidon har antifibrotiske og modulerende effekter på flere profibrotiske signalveier. I ASCEND ble andelen pasienter som døde eller der FVC sank med minst 10 prosentpoeng av forventet verdi, relativt sett redusert med 47,9 prosent sammenlignet med placebo [12].

Dosen titreres over to uker til 801 mg tre ganger daglig, totalt 2 403 mg per døgn. Legemidlet tas sammen med mat. Vanlige bivirkninger er kvalme, dyspepsi, nedsatt appetitt, vekttap, tretthet og fotosensitivitet. Solbeskyttelse og unngåelse av intens UV-eksponering anbefales. Leverprøver (ALAT, ASAT og bilirubin) tas før oppstart, hver måned i de første seks månedene og deretter hver tredje måned. Pirfenidon er kontraindisert ved alvorlig nedsatt leverfunksjon eller leversykdom i sluttstadiet, ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance under 30 ml/min) eller nyresvikt i sluttstadiet med dialyse, samt sammen med fluvoksamin, som er en sterk CYP1A2-hemmer.

Randomiserte studier har først og fremst vist redusert FVC-tap, ikke sikker mortalitetsgevinst i hver enkelt studie. En metaanalyse av randomiserte studier og observasjonsstudier assosierte antifibrotisk behandling med lavere total mortalitet og færre akutte eksaserbasjoner, men mortalitetsanalysen hadde betydelig heterogenitet [13].

Behandlinger som ikke skal brukes rutinemessig

Bred immunsuppresjon med prednisolon og azatioprin skal ikke brukes ved IPF. Glukokortikoider har ingen etablert langtidsindikasjon ved stabil IPF. Syresekresjonshemmende behandling eller antireflukskirurgi skal ikke settes inn bare for å bedre lungeforløpet. Symptomgivende gastroøsofageal refluks behandles etter vanlige gastroenterologiske prinsipper [4].

Progressiv lungefibrose ved annen interstitiell lungesykdom

Nintedanib kan vurderes når en annen fibrotisk interstitiell lungesykdom progredierer tross egnet håndtering. I INBUILD reduserte nintedanib det årlige FVC-tapet med omkring 57 prosent sammenlignet med placebo. Gjennom hele studien inntraff absolutt FVC-tap på minst 10 prosentpoeng av forventet verdi eller død hos 40,4 prosent med nintedanib og 54,7 prosent med placebo, hasardratio 0,66 [14].

Antifibrotisk behandling erstatter ikke utredning av grunnårsaken. Ved inflammatorisk drevet sykdom kan immunmodulering trenge å fortsette. Evidensen for kombinasjoner av antifibrotiske og spesifikke immunsuppressive legemidler er mer begrenset enn evidensen for hvert behandlingsprinsipp separat.

Pirfenidon har lovende, men utilstrekkelig grunnlag ved progressiv lungefibrose annen enn IPF, og internasjonale retningslinjer har etterspurt ytterligere studier [4].

Bindevevssykdomsassosiert interstitiell lungesykdom

Behandlingen bør planlegges felles av lungelege og revmatolog. Aktiv inflammasjon, ekstrapulmonal sykdom, fibrosemønster, forløpshastighet, infeksjonsrisiko og fertilitetsspørsmål påvirker valget.

Ved systemisk sklerose-assosiert lungesykdom er mykofenolatmofetil ofte førstevalg. I Scleroderma Lung Study II ga 1 500 mg to ganger daglig i 24 måneder en liknende bedring av FVC som cyklofosfamid 2 mg/kg daglig i 12 måneder, men med færre cytopenier og bedre tolerabilitet [15]. Dosen titreres vanligvis opp for å redusere gastrointestinale bivirkninger. Blodstatus, leverstatus og nyrefunksjon skal følges. Mykofenolat er sterkt teratogent og kontraindisert under graviditet og hos fertile kvinner uten høyeffektiv prevensjonsmetode. Det kreves to negative graviditetstester med 8–10 dagers mellomrom før start, og prevensjon skal brukes fra før start til seks uker etter avsluttet behandling.

Tocilizumab 162 mg subkutant en gang per uke kan være et alternativ ved tidlig diffus kutan systemisk sklerose med inflammatorisk aktivitet. Den primære hudvariabelen i fase 3-studien ble ikke oppnådd, men FVC ble bedre bevart enn med placebo [16]. Indikasjonen systemisk sklerose-assosiert interstitiell lungesykdom er godkjent av amerikanske FDA (2021), men ikke av EMA, og bruken er derfor off label i Sverige.

Nintedanib kan brukes ved fibrotisk systemisk sklerose-assosiert lungesykdom og ved progressiv fibrose tross immunmodulering. I den autoimmune undergruppen av INBUILD var det årlige FVC-tapet 75,9 ml med nintedanib og 178,6 ml med placebo [17].

Ved revmatoid artritt-assosiert lungesykdom er evidensen mindre robust. Mykofenolatmofetil og rituksimab brukes ofte ved klinisk betydningsfull eller progredierende sykdom. Ved UIP-dominert fibrose kreves særlig nøye avveining mellom immunmodulering og antifibrotisk behandling. Langvarig høydosebehandling med glukokortikoider bør unngås når alternativer finnes, på grunn av infeksjon og annen toksisitet.

Ved myosittassosiert lungesykdom kan forløpet være raskt og livstruende. Glukokortikoider kombineres da ofte tidlig med ytterligere immunsuppresjon, for eksempel mykofenolatmofetil, takrolimus, cyklofosfamid eller rituksimab. Anti-MDA5-assosiert raskt progredierende lungesykdom skal håndteres ved spesialistsenter.

Glukokortikoider skal brukes med særlig forsiktighet ved systemisk sklerose, siden høyere doser kan øke risikoen for skleroderm nyrekrise [7].

Fibrotisk hypersensitivitetspneumonitt

Det viktigste tiltaket er å identifisere og eliminere det utløsende antigenet. Hjemme- eller arbeidsmiljøet kan trenge å utredes av arbeids- og miljømedisinsk kompetanse. Eksponeringsreduksjon er mindre pålitelig enn fullstendig antigeneliminering.

Ved betydelig inflammatorisk komponent, for eksempel matteglassforandringer, BAL-lymfocytose eller nylig debutert sykdom, brukes iblant glukokortikoider eller steroidsparende immunsuppresjon. Evidensen for langsiktig effekt ved etablert fibrose er begrenset. Nintedanib kan vurderes når kriteriene for progressiv lungefibrose er oppfylt tross antigeneliminering og egnet behandling.

Samlet dosetabell

Legemiddelrefusjon, godkjent indikasjon og lokal legemiddeltilgang i Sverige kan avvike fra internasjonale retningslinjer og studiekriterier. Gjeldende preparatomtale, regional rutine og multidisiplinært behandlingsvedtak skal derfor kontrolleres.

Ikke-farmakologisk behandling

Lungerehabilitering

Lungerehabilitering skal tilbys ved dyspné eller nedsatt fysisk kapasitet, gjerne tidlig før avansert hypoksemi begrenser treningen. Programmet bør inneholde kondisjons- og styrketrening, undervisning, energibesparende strategier, ernæring og psykososial støtte.

En Cochrane-oversikt fant at lungerehabilitering økte gangdistansen på 6 minutter med i gjennomsnitt cirka 40 meter og bedret dyspné og helserelatert livskvalitet. Effekten var liknende ved IPF [18].

Oksygen

Oksygen ordineres ved dokumentert hypoksemi, ikke bare på grunn av dyspné. Vurder saturasjon i hvile, under standardisert gange og ved behov om natten.

Ambulant oksygen kan vurderes dersom SpO2 faller til 88 prosent eller lavere ved anstrengelse og pasienten opplever symptomatisk eller funksjonell nytte. I AmbOx ble sykdomsspesifikk livskvalitet bedret etter to uker med ambulant oksygen hos pasienter med fibrotisk lungesykdom og isolert anstrengelseshypoksemi [19].

Vaksinasjon og levevaner

Anbefal:

• Røykeslutt.
• Sesonginfluensavaksinasjon.
• Pneumokokkvaksinasjon etter alder og risiko.
• Vaksinasjon mot covid-19 etter gjeldende anbefalinger.
• Ernæringsvurdering ved vekttap.
• Unngåelse av skadelig yrkes- og miljøeksponering.

Pulmonal hypertensjon

Pulmonal hypertensjon skal mistenkes ved dyspné eller desaturasjon som ikke står i forhold til lungevolumene, uttalt lav DLCO, synkope, påvirkning av høyre ventrikkel eller forhøyet NT-proBNP. Ekkokardiografi brukes til sannsynlighetsvurdering, men diagnosen krever høyresidig hjertekateterisering når spesifikk behandling eller transplantasjon vurderes.

Inhalert treprostinil bedret gangdistansen på 6 minutter med cirka 31 meter etter 16 uker hos pasienter med kateterverifisert pulmonal hypertensjon ved interstitiell lungesykdom. Klinisk forverring inntraff hos 22,7 prosent med treprostinil og 33,1 prosent med placebo [20]. Behandlingen krever særlig erfaring, og tilgang og godkjent indikasjon i Sverige skal verifiseres. Andre pulmonalt vasodilaterende legemidler skal ikke brukes rutinemessig ved fibrotisk lungesykdom uten spesialistvurdering.

Komorbiditet og symptombehandling

Søk aktivt etter og behandle:

• Kardiovaskulær sykdom.
• Emfysem og obstruktiv søvnapné.
• Symptomgivende gastroøsofageal refluks.
• Lungekreft.
• Angst og depresjon.
• Osteoporose og muskelsvakhet.
• Malnutrisjon eller fedme.
• Kronisk hoste.

Emfysem, lungekreft, refluks, pulmonal hypertensjon og søvnapné er vanlige ved IPF og kan påvirke både symptomer og prognose [21].

Palliativ behandling skal integreres parallelt med sykdomsmodifiserende behandling. Den omfatter informasjon om prognose, framtidige behandlingsønsker, behandling av angst og depresjon samt tiltak mot dyspné og hoste. Opioider kan forsøkes selektivt ved alvorlig refraktær dyspné, men evidensen for bedring i hverdagen er svak, og kvalme, forstoppelse og døsighet er vanligere enn med placebo [22].

Lungetransplantasjon

Henvisning til transplantasjonsvurdering bør vurderes tidlig ved:

• IPF eller annen fibrotisk sykdom med tydelig progresjon.
• FVC under 80 prosent eller DLCO under 40 prosent av forventet, særlig ved fortsatt reduksjon.
• Oksygenbehov i hvile eller ved aktivitet.
• Uttalt desaturasjon under gangtest.
• Pulmonal hypertensjon.
• Sykehusinnleggelse for respiratorisk forverring.
• Rask radiologisk eller fysiologisk progresjon.

Alder, skrøpelighet, malignitet, uttalt ekstrapulmonal sykdom, nyre- eller leverdysfunksjon og etterlevelse av behandlingen påvirker egnetheten. Pasienten bør henvises før sykdommen er blitt så avansert at rehabilitering eller transplantasjon ikke lenger er gjennomførbar.

Akutt forverring

Akutt eksaserbasjon av IPF defineres som klinisk betydningsfull akutt respiratorisk forverring, vanligvis innen en måned, med nytilkomne bilaterale matteglassfortetninger eller konsolideringer oppå kjent fibrose og uten at hjertesvikt eller væskeoverbelastning fullt ut forklarer bildet [23].

Utred umiddelbart:

• Bakteriell eller viral infeksjon.
• Lungeemboli.
• Pneumothorax.
• Hjertesvikt eller arytmi.
• Aspirasjon.
• Legemiddeltoksisitet.
• Alveolær blødning.
• Akutt koronarsyndrom.

Behandlingen omfatter oksygen, tromboseprofylakse, behandling av identifisert utløser og ofte empirisk antibiotikabehandling til infeksjon rimelig sikkert er utelukket. Glukokortikoider brukes ofte ved akutt eksaserbasjon, men støtten fra kontrollerte studier er svak, og optimal dose er ukjent. Invasiv ventilasjon har svært dårlig prognose ved avansert fibrose dersom transplantasjon ikke er realistisk. Behandlingsnivå og behandlingsbegrensninger bør derfor diskuteres tidlig.

Oppfølging og prognose

Strukturert oppfølging

Pasienter med aktiv eller potensielt progredierende sykdom følges vanligvis hver tredje til sjette måned. Kortere intervaller er nødvendige ved nylig startet behandling, rask progresjon, avansert sykdom eller mistenkt legemiddeltoksisitet.

Ved hvert besøk vurderes:

• Dyspné, hoste, fysisk kapasitet og daglige aktiviteter.
• Eksponeringer og etterlevelse.
• Bivirkninger og legemiddelinteraksjoner.
• Vekt og ernæringsstatus.
• FVC og, med egnede intervaller, DLCO.
• Hvilesaturasjon og anstrengelsesutløst desaturasjon.
• Behov for rehabilitering, oksygen og palliative tiltak.
• Transplantasjonsindikasjon.
• Tegn på pulmonal hypertensjon eller annen komorbiditet.

En 6-minutters gangtest kan gjentas ved klinisk endring og før vurdering av oksygen eller transplantasjon. HRCT skal ikke gjentas rutinemessig ved hver kontroll, men bør gjøres når symptomer og lungefunksjon er diskordante, når progresjon er uklar eller når komplikasjon mistenkes.

Ekspertkonsensus anbefaler at oppfølgingen individualiseres etter diagnose, initial sykdomsutbredelse, risikofaktorer og tidligere forløpshastighet. En korrekt etiologisk diagnose er fortsatt viktig også etter at progressiv lungefibrose er identifisert [24].

Vurdering av behandlingsrespons

Følg trenden snarere enn en enkeltmåling. Behandlingen kan betraktes som klinisk verdifull dersom den:

• Stabiliserer eller bremser FVC-tapet.
• Reduserer radiologisk progresjon.
• Bevarer gangfunksjon og aktivitetsnivå.
• Reduserer eksaserbasjoner eller sykehusinnleggelser.
• Er tolerabel og forenlig med pasientens mål.

Fortsatt progresjon under antifibrotisk behandling innebærer ikke nødvendigvis behandlingssvikt, siden den forventede effekten av legemidlet er en relativ bremsing. Diagnosen og mulige behandlingsbare komponenter skal likevel revurderes.

Prognostiske faktorer

Ugunstige faktorer er:

• UIP-mønster og omfattende bikakemønster.
• Lav eller raskt synkende FVC.
• Lav eller raskt synkende DLCO.
• Desaturasjon og kort gangdistanse.
• Pulmonal hypertensjon.
• Oksygenbehov.
• Akutt eksaserbasjon.
• Høy alder, skrøpelighet og betydelig komorbiditet.
• Fortsatt antigeneksponering ved hypersensitivitetspneumonitt.
• Telomerrelatert sykdom.

Sykdomsforløpet varierer betydelig mellom individer. IPF er vanligvis kronisk progressiv, men hastigheten kan ikke forutsies sikkert ved diagnose. Ved annen fibrotisk lungesykdom kan tidlig inflammatorisk behandling eller effektiv antigeneliminering gi stabilisering, mens en undergruppe fortsetter å progrediere med et IPF-liknende forløp.

Kilder

1. Maher TM. Interstitial Lung Disease: A Review. JAMA 2024. PMID: 38648021
2. Golchin N et al. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis: a systematic literature review and meta-analysis. BMC Pulmonary Medicine 2025. PMID: 40775309
3. Raghu G et al. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2018. PMID: 30168753
4. Raghu G et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis, an Update, and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2022. PMID: 35486072
5. Furini F et al. The Role of the Multidisciplinary Evaluation of Interstitial Lung Diseases: Systematic Literature Review of the Current Evidence and Future Perspectives. Frontiers in Medicine 2019. PMID: 31750308
6. Raghu G et al. Diagnosis of Hypersensitivity Pneumonitis in Adults. An Official ATS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2020. PMID: 32706311
7. Storrer KM et al. Connective tissue disease-associated interstitial lung disease. Jornal Brasileiro de Pneumologia 2024. PMID: 38536980
8. Rodrigues I et al. Diagnostic yield and safety of transbronchial lung cryobiopsy and surgical lung biopsy in interstitial lung diseases: a systematic review and meta-analysis. European Respiratory Review 2022. PMID: 36198419
9. Borie R et al. Management of suspected monogenic lung fibrosis in a specialised centre. European Respiratory Review 2017. PMID: 28446600
10. Richeldi L et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. New England Journal of Medicine 2014. PMID: 24836310
11. Cottin V et al. Safety and tolerability of nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung diseases: data from the randomized controlled INBUILD trial. Respiratory Research 2022. PMID: 35392908
12. King TE Jr et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. New England Journal of Medicine 2014. PMID: 24836312
13. Petnak T et al. Impact of Antifibrotic Therapy on Mortality and Acute Exacerbation in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Chest 2021. PMID: 34217681
14. Flaherty KR et al. Nintedanib in progressive interstitial lung diseases: data from the whole INBUILD trial. European Respiratory Journal 2022. PMID: 34475231
15. Tashkin DP et al. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease, SLS II: a randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respiratory Medicine 2016. PMID: 27469583
16. Khanna D et al. Tocilizumab in systemic sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respiratory Medicine 2020. PMID: 32866440
17. Matteson EL et al. Nintedanib in Patients With Autoimmune Disease-Related Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases: Subgroup Analysis of the INBUILD Trial. Arthritis & Rheumatology 2022. PMID: 35199968
18. Dowman L et al. Pulmonary rehabilitation for interstitial lung disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021. PMID: 34559419
19. Visca D et al. Effect of ambulatory oxygen on quality of life for patients with fibrotic lung disease, AmbOx: a prospective, open-label, mixed-method, crossover randomised controlled trial. Lancet Respiratory Medicine 2018. PMID: 30170904
20. Waxman A et al. Inhaled Treprostinil in Pulmonary Hypertension Due to Interstitial Lung Disease. New England Journal of Medicine 2021. PMID: 33440084
21. Cano-Jiménez E et al. Comorbidities and Complications in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Medical Sciences 2018. PMID: 30200249
22. Smallwood NE et al. Opioids for the palliation of symptoms in people with serious respiratory illness: a systematic review and meta-analysis. European Respiratory Review 2024. PMID: 39384304
23. Collard HR et al. Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An International Working Group Report. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2016. PMID: 27299520
24. Rajan SK et al. Progressive pulmonary fibrosis: an expert group consensus statement. European Respiratory Journal 2023. PMID: 36517177