INOCA, mikrovaskulær angina og refraktær angina

Sammendrag

Mange som gjennomgår koronar angiografi på grunn av angina, har ingen obstruktive innsnevringer. Tilstanden kalles angina uten obstruktiv koronarsykdom (angina with non-obstructive coronary arteries, ANOCA), og hvis iskemi også kan påvises, iskemi uten obstruktiv koronarsykdom (ischaemia with non-obstructive coronary arteries, INOCA). Ifølge ESC 2024 gjelder det opptil 70 prosent av dem som gjennomgår angiografi for angina, og andelen er høyere hos kvinner enn hos menn [1,5]. Årsaken er oftest koronar mikrovaskulær dysfunksjon (CMD), epikardial eller mikrovaskulær vasospasme, eller begge deler. Tilstanden er ikke godartet: risikoen for hjerteinfarkt, hjertesvikt, sykehusinnleggelse og død er økt, og livskvaliteten er ofte lav [1,5,6].

Diagnosen forutsetter at man mistenker den. Hvis funksjonell bildediagnostikk viser iskemi, eller hvis angina vedvarer, til tross for normale eller ikke-obstruktive koronararterier, skal ANOCA/INOCA vurderes, og pasienten skal ikke avfeies som ikke-kardial. Den endelige diagnosen stilles med invasiv funksjonstesting av koronararteriene: koronar flowreserve (CFR) og indeks for mikrovaskulær motstand (IMR) med adenosin, og provokasjon med acetylkolin for å påvise vasospasme. ESC 2024 anbefaler slik testing ved vedvarende plager til tross for behandling og nedsatt livskvalitet (klasse I, evidensnivå B) [1]. Diagnosekriteriene er standardisert av COVADIS [2,3,4].

Behandlingen styres av endotype. Alle får livsstilsråd og behandling av risikofaktorer, og statin og ACE-hemmer bør vurderes. Ved nedsatt vasodilatasjon brukes betablokkere, kalsiumantagonister, ranolazin, trimetazidin eller ivabradin. Ved vasospasme er kalsiumantagonist førstevalg (klasse I, evidensnivå A), og nitrater kan legges til. I CorMicA-studien bedret behandling som var valgt etter invasiv testing både angina og livskvalitet sammenlignet med standardbehandling [1,12,13]. Studien WARRIOR, der kvinner med mistenkt INOCA fikk intensiv sekundærforebyggende behandling, viste ingen reduksjon i kardiovaskulære hendelser, men hadde for lav statistisk styrke til å avgjøre spørsmålet [19].

Refraktær angina innebærer plager i mer enn tre måneder til tross for utnyttede muligheter for legemiddelbehandling og revaskularisering, eller på grunn av ANOCA/INOCA der endotypen først skal klarlegges [1,20]. Ved obstruktiv sykdom uten revaskulariseringsalternativ kan en koronarsinusreducer vurderes ved erfarne sentre (klasse IIb, evidensnivå B) [1]. Placebokontrollerte studier har vist at både reducer (ORBITA-COSMIC) og perkutan koronar intervensjon (PCI; ORBITA-2 og ORBITA-CTO) lindrer angina mer enn en sham-prosedyre, mens den første ORBITA-studien ikke fant noen forskjell i treningstid. Placeboeffekten er stor og må tas med i vurderingen ved tolkningen [22,27,28,29]. For primærhelsetjenesten er oppgaven å tenke på diagnosen, behandle risikofaktorer, ikke gjenta unødvendige angiografier og henvise pasienter med vedvarende plager til kardiolog for funksjonstesting.

Begreper og definisjoner

Terminologien har endret seg de siste årene, og flere begreper brukes om de samme pasientene. Eldre litteratur bruker også begrepet kardialt syndrom X om angina med normal koronaranatomi [18].

INOCA er i EAPCIs konsensusdokument definert som iskemi uten obstruktiv koronarsykdom, der obstruktiv sykdom betyr stenose over 50 prosent eller FFR på høyst 0,80 [5]. MINOCA (hjerteinfarkt uten obstruktiv koronarsykdom) er en akutt diagnose med infarktkriterier og hører til et annet spor, se MINOCA: hjerteinfarkt uten obstruktiv koronarsykdom. Vasospasme som isolert årsak er beskrevet i vasospasme i koronararteriene.

Bakgrunn og epidemiologi

Forekomst

Angina uten obstruktiv sykdom er vanlig. Ifølge ESC 2024 har opptil 70 prosent av dem som gjennomgår invasiv angiografi for angina, ANOCA, og av dem har omtrent en fjerdedel dokumentert iskemi (INOCA). Blant dem som testes med acetylkolin, har 80 prosent endotelial dysfunksjon, 60 prosent en positiv acetylkolintest og 50 prosent nedsatt CFR og/eller høy mikrovaskulær motstand (figur 1) [1]. Andelen med ANOCA/INOCA er større blant kvinner (omtrent 50 til 70 prosent av henviste kvinner) enn blant menn (30 til 50 prosent) [1,5]. I et dansk register med 11 223 pasienter som var henvist til angiografi på grunn av stabil angina, manglet 65 prosent av kvinnene og 32 prosent av mennene obstruktiv koronarsykdom [6].

I den danske iPOWER-studien ble 963 kvinner med angina og koronararterier uten signifikant stenose (under 50 prosent) undersøkt med transtorakal dopplerekkokardiografi under dipyridamolbelastning. Medianverdien for koronar flowhastighetsreserve (CFVR) var 2,33, og 26 prosent hadde en tydelig nedsatt reserve under 2,0 [7].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 180,
  "data": {"values": [
    {"fynd": "Endotelial dysfunksjon", "andel": 80},
    {"fynd": "Positiv acetylkolintest (spasme)", "andel": 60},
    {"fynd": "Nedsatt CFR og/eller høy motstand", "andel": 50}
  ]},
  "transform": [{"calculate": "datum.andel + ' %'", "as": "etikett"}],
  "encoding": {
    "y": {
      "field": "fynd", "type": "nominal", "title": null, "scale": {"paddingInner": 0.3},
      "sort": ["Endotelial dysfunksjon", "Positiv acetylkolintest (spasme)", "Nedsatt CFR og/eller høy motstand"],
      "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 260, "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}
    },
    "x": {
      "field": "andel", "type": "quantitative", "title": "Andel av pasienter med ANOCA som er testet (%)",
      "scale": {"domain": [0, 100]},
      "axis": {"values": [0, 20, 40, 60, 80, 100], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "titleFontWeight": "normal"}
    },
    "color": {"value": "#0e7490"}
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 2}},
    {"mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 13, "fontWeight": "bold"}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisY": {"grid": false}}
}

Figur 1. Funn ved invasiv funksjonstesting hos pasienter med ANOCA som er testet med acetylkolin og adenosin (ILIAS-registeret, ifølge ESC 2024). Andelene overlapper fordi endotypene ofte forekommer samtidig [1].

Patofysiologi og endotyper

Mikrosirkulasjonen i koronararteriene består av prearterioler og arterioler som regulerer flowen etter myokardiets behov. Angina ved INOCA skyldes at tilførselen ikke matcher behovet, noe som kan skyldes nedsatt vasodilatasjon, unormal vasokonstriksjon eller begge deler [1,5]. ESC 2024 beskriver seks endotyper som kan skilles fra hverandre med invasiv funksjonstesting med adenosin og acetylkolin [1]:

1. Endotelial dysfunksjon.
2. Nedsatt vasodilatasjon (lav CFR og/eller høy mikrovaskulær motstand).
3. Epikardial vasospastisk angina.
4. Mikrovaskulær vasospastisk angina.
5. Kombinasjoner av ovennevnte.
6. Ekvivokt svar, det vil si angina uten at noe endotypekriterium er oppfylt.

Funksjonell CMD kjennetegnes ifølge ESC av økt hvileflow knyttet til forhøyet aktivitet i nitrogenoksidsyntase, mens strukturell CMD gir endotelial dysfunksjon med utilstrekkelig flowøkning ved anstrengelse [1]. Mikrovaskulær angina og epikardial vasospasme kan forekomme samtidig, noe som er knyttet til dårligere prognose [1]. Siden mange pasienter også har ikke-obstruktiv aterosklerose, kan INOCA ses som en del av spekteret av kronisk koronarsyndrom [1]. Se også kronisk koronarsyndrom (stabil angina pectoris).

Risikofaktorer

Røyking, alder, diabetes, hypertensjon og dyslipidemi er assosiert med CMD. Inflammatoriske sykdommer som systemisk lupus erythematosus og revmatoid artritt er vanligere hos pasienter med mikrovaskulær angina, og psykososialt stress ser ut til å være involvert i vasomotoriske forstyrrelser i koronararteriene [1,5]. Vasospastisk angina er sterkere knyttet til røyking enn til de øvrige risikofaktorene [5]. I iPOWER forklarte tradisjonelle risikofaktorer (alder, hypertensjon, røyking, høy hvilepuls, lavt HDL-kolesterol) bare en liten del av variasjonen i CFVR, og reserven samvarierte ikke med brystsmertenes karakter eller utfallet av stresstest [7]. Det betyr at verken anamnese eller risikoprofil kan erstatte en direkte funksjonell måling.

Klinisk bilde

Symptomene varierer. Typisk anstrengelsesutløst angina forekommer, men mange har også plager i hvile, kortpustethet, smerte mellom skulderbladene, dyspepsi, kvalme, tretthet og søvnforstyrrelse [5]. Symptomene kan utløses av emosjonelt stress, kulde, hyperventilering, blodtrykkstopper og røyking [5]. De skifter ofte over tid, og alvorlighetsgraden henger ikke sammen med graden av iskemi: i CIAO-ISCHEMIA var angina og iskemi på stressekko ikke korrelert, og etter ett år hadde angina bedret seg hos 43 prosent og forverret seg hos 14 prosent [11].

Vasospastisk angina gir oftere hvileangina med forekomst om natten eller tidlig om morgenen, rask effekt av nitrat og forbigående ST-forandringer under anfall, se vasospasme i koronararteriene. COVADIS-kriteriene for vasospastisk angina er nitratresponsiv angina, forbigående iskemiske EKG-forandringer og dokumentert koronarspasme [4].

Fordi plagene ofte vurderes som ikke-kardiale, utsettes diagnosen, og pasientene gjennomgår gjentatte undersøkelser og sykehusinnleggelser [1,5]. Kvinner har oftere mikrovaskulær årsak til symptomene sine [5], se hjerteinfarkt hos kvinner.

Utredning og diagnostikk

Første trinn: obstruktiv sykdom og andre årsaker

Utredningen følger vanlig håndtering av mistenkt kronisk koronarsyndrom, se kronisk koronarsyndrom. Obstruktiv koronarsykdom skal utelukkes med CT koronararterier eller invasiv angiografi med fysiologisk vurdering (FFR eller iFR), se CT koronararterier: indikasjoner og FFR-CT og plakkanalyse. ESC 2024 understreker at iskemi ved funksjonell bildediagnostikk uten obstruktiv sykdom alltid skal vekke mistanke om ANOCA/INOCA, og at man deretter skal lete etter endotype [1]. Andre tilstander som gir angina eller iskemi, som anemi, takykardi, uttalt hypertensjon, hypertrofi og aortastenose, bør vurderes og behandles parallelt [1].

Et EKG under pågående anfall anbefales ved mistenkt vasospastisk angina (klasse I, evidensnivå C), og langtids-EKG med ST-overvåkning bør vurderes ved hyppige plager (klasse IIa, evidensnivå B) [1].

Ikke-invasiv testing av mikrosirkulasjonen

Stressekko, PET, perfusjons-CT og kardial magnetresonanstomografi (CMR) kan måle flowreserve i hjertemuskelen. Metodene har ifølge ESC en utmerket negativ prediktiv verdi, men den positive prediktive verdien er problematisk fordi obstruktiv sykdom først må utelukkes. Bare hybridmetoder som CT koronararterier med perfusjon og PET-CT gir både karanatomi og funksjon i samme undersøkelse [1]. Transtorakal dopplerekkokardiografi (TTDE) av venstre fremre nedadgående koronararterie (LAD) kan legges til et stressekko og gir CFVR, der under 2,0 regnes som nedsatt [5,7]. PET-måling av flowreserve (MFR) anses ofte som nedsatt ved under 2,0 (2,5 ved ikke-obstruktiv sykdom), men definitive referanseverdier mangler [1]. ESC angir at TTDE, stressekko, CMR og PET kan vurderes for ikke-invasiv vurdering av flowreserve hos pasienter som har vedvarende symptomer til tross for behandling (klasse IIb, evidensnivå B) [1]. Se også stressekko og ekkokardiografi og CMR.

Invasiv funksjonstesting

Diagnosen ANOCA/INOCA bygger ifølge ESC på invasiv funksjonell vurdering av mikrosirkulasjonen, siden ingen teknikk kan avbilde den direkte hos mennesker [1]. Testingen gjøres i samme seanse som angiografien, med trykk- og flowmåling med termodilusjon eller Doppler, etterfulgt av farmakologisk vasomotortesting.

Adenosinmålinger. Med intravenøs adenosin (140 µg/kg/min ifølge EAPCI) eller intrakoronar adenosin måles CFR, IMR, hyperemisk mikrovaskulær motstand (HMR) og FFR. ESC angir følgende grenser [1,5]:

• CFR under 2,5 med Doppler eller termodilusjon er nedsatt ved ikke-obstruktiv sykdom. Termodilusjons-CFR under 2,0 har lav sensitivitet, og samme grense som for Doppler (under 2,5) gir rimelig treffsikkerhet. Terskelen varierer mellom studier og metoder: under 2,0 til 2,5.
• IMR på 25 eller mer viser økt mikrovaskulær motstand.
• HMR over 2,5 mmHg/cm/s viser forhøyet motstand ved dopplermåling.
• Kontinuerlig termodilusjon har mindre variasjon ved gjentatte målinger enn bolustermodilusjon.

Acetylkolintest. Acetylkolin gis intrakoronart som bolus eller trinnvis infusjon, først i lav dose (2 til 20 µg) for å vurdere endotelfunksjon og deretter i høy dose (100 til 200 µg) for å fremkalle spasme. LAD er det vanlige målkaret. Protokollen i ESCs figur 14 gir 2, 20, 100 og 200 µg over 60 sekunder hver, etterfulgt av nitroglyserin 200 µg intrakoronart for å løse spasmen, og deretter adenosin. Doseøkningen avbrytes når spasme fremkalles. Kalsiumantagonister og nitrater skal seponeres minst 24 timer før testen. Acetylkolin har en kolinerg effekt på AV-knuten, og bradykardi kan forebygges med infusjon i LAD, midlertidig ventrikkelstimulering eller lavere dose, og motvirkes ved behov med atropin. Sikkerheten ved doser opptil 200 µg er rapportert gjentatte ganger. Acetylkolin er ikke godkjent til denne bruken, så informert samtykke kreves, og testen skal utføres av en erfaren intervensjonskardiolog [1].

Testen er positiv for epikardial spasme hvis symptomer og iskemiske EKG-forandringer opptrer sammen med minst 90 prosents innsnevring på angiogram. Hvis innsnevringen er mindre enn 90 prosent og symptomer og EKG-forandringer likevel opptrer, foreligger mikrovaskulær spasme [1].

COVADIS-kriterier

COVADIS (Coronary Vasomotion Disorders International Study Group) publiserte i 2018 kriterier for mikrovaskulær angina med fire vilkår, som alle må være oppfylt [2]. En oppdatering ble publisert i oktober 2026 og legger til foreslåtte endotypedefinisjoner basert på CFR, IMR og acetylkolintest, mens de fire grunnvilkårene beholdes [3]. Oppdateringens eksakte grenseverdier har ikke kunnet kontrolleres mot fulltekst, og tabell 1 gjengir derfor kriteriene fra 2018. Kriteriene for vasospastisk angina ble publisert i 2017 [4].

Tabell 1. COVADIS-kriterier for mikrovaskulær angina (2018) og vasospastisk angina (2017). Grenseverdier for CFR og IMR ifølge EAPCI-konsensus og ESC 2024 [1,2,4,5].

Inndelingen betyr mye i praksis: ved vasospasme er kalsiumantagonist førstevalg, mens nitrater ofte er virkningsløse eller til og med forverrer symptomene ved ren mikrovaskulær angina (se behandling).

Håndteringsforløp

flowchart TD
A["Angina eller iskemi til tross for normale<br>eller ikke-obstruktive koronararterier<br>(CT koronararterier eller angiografi)"] --> B["Vurder og behandle andre årsaker:<br>anemi, takykardi, hypertensjon,<br>aortastenose, hypertrofi, ekstrakardial smerte"]
B --> C["Livsstil og risikofaktorer.<br>Vurder statin og ACE-hemmer.<br>Start antianginal behandling"]
C --> D["Vedvarende plager<br>og nedsatt livskvalitet?"]
D -->|Nei| E["Fortsatt oppfølging<br>og risikofaktorkontroll"]
D -->|Ja| F["Henvisning til kardiolog:<br>invasiv funksjonstesting"]
F --> G["Adenosin: CFR, IMR (HMR), FFR<br>Acetylkolin: epikardial eller<br>mikrovaskulær spasme"]
G --> H["Nedsatt vasodilatasjon:<br>betablokker, kalsiumantagonist,<br>ranolazin, trimetazidin, ivabradin"]
G --> I["Vasospasme:<br>kalsiumantagonist, nitrat,<br>en annen kalsiumantagonist, nikorandil"]
G --> J["Overlappende endotyper:<br>kombinasjonsbehandling"]
H --> K["Vedvarende plager til tross for utnyttet behandling?"]
I --> K
J --> K
K -->|Ja| L["Refraktær angina:<br>koronarsinusreducer ved obstruktiv sykdom,<br>ryggmargsstimulering, EECP,<br>psykologiske tiltak"]
K -->|Nei| E

Figur 2. Håndtering av ANOCA/INOCA, forenklet etter ESC 2024 (figur 13 og 15) [1].

Differensialdiagnoser

I Cannons studie av 60 pasienter med brystsmerter til tross for normale koronararterier hadde 63 prosent minst én psykiatrisk diagnose og 41 prosent unormal øsofagusmotilitet, og hos 87 prosent kunne den karakteristiske smerten fremkalles med høyresidig ventrikkelstimulering eller intrakoronar adenosin [17]. Øsofagusmotilitetsforstyrrelse og psykiatrisk komorbiditet er altså vanlig ved brystsmerter med normale koronararterier, og kan forekomme samtidig med iskemi.

Behandling

Behandlingen av INOCA hviler på et begrenset grunnlag. Randomiserte studier med harde endepunkter mangler, og ESC 2024 beskriver pasientgruppen som heterogen [1]. De fleste studier er små, har korte behandlingsperioder og måler symptomer eller surrogatmål. Det er likevel gode grunner til å behandle strukturert og etter endotype.

Generelle tiltak

Alle pasienter med bekreftet ANOCA/INOCA bør få veiledning om livsstil og behandling av hypertensjon, dyslipidemi, røyking og diabetes i samsvar med gjeldende retningslinjer, siden aterosklerosen ofte sameksisterer med endotelial dysfunksjon [1]. Statin og ACE-hemmer skal vurderes [1], se statiner: evidens, doser og bivirkninger og kardiovaskulær risikovurdering og primærforebygging. I WISE-delstudien ble 78 kvinner med CMD (CFR under 3,0 etter adenosin) og ikke-obstruktive koronararterier randomisert til kinapril eller placebo. Etter 16 uker hadde CFR bedret seg mer med ACE-hemmer, og både behandlingen og økningen av CFR bidro til redusert angina [14]. ESC anbefaler at ACE-hemmer vurderes ved endotelial dysfunksjon for symptomkontroll (klasse IIa, evidensnivå B) [1].

Behandling etter endotype

ESC 2024 anbefaler at legemiddelbehandling basert på resultatene av funksjonstestingen vurderes for å bedre symptomer og livskvalitet (klasse IIa, evidensnivå A) [1].

Nedsatt vasodilatasjon (mikrovaskulær angina med lav CFR eller høy IMR). Betablokkere bør vurderes for symptomkontroll ved mikrovaskulær angina med nedsatt flowreserve (klasse IIa, evidensnivå B). ESCs behandlingsfigur angir dessuten kalsiumantagonist, ranolazin, trimetazidin og ivabradin, uten egen anbefalingsklasse [1]. Ivabradin krever forsiktighet: ESCs generelle anbefalinger ved kronisk koronarsyndrom fraråder ivabradin som tillegg ved ejeksjonsfraksjon over 40 prosent uten hjertesvikt, og fra kombinasjon med verapamil, diltiazem eller sterke CYP3A4-hemmere (begge klasse III, evidensnivå B) [1]. Antiiskemisk behandling med amlodipin eller ranolazin bedret i en studie treningstiden på ergometer [1]. Langtidsvirkende nitrater er ofte virkningsløse ved mikrovaskulær angina og kan forverre symptomene gjennom et steal-fenomen (stjelefenomen), ifølge EAPCI-dokumentet [5].

Vasospasme (epikardial eller mikrovaskulær). Kalsiumantagonister anbefales for å kontrollere symptomer og forebygge iskemi og livstruende komplikasjoner ved isolert vasospastisk angina (klasse I, evidensnivå A), og nitrater bør vurderes for å forebygge tilbakefall (klasse IIa, evidensnivå B). Ved alvorlig vasospasme kan uvanlig høye doser være nødvendig, for eksempel diltiazem 2 × 200 mg daglig eller mer (opptil 960 mg per døgn), eller en kombinasjon av en ikke-dihydropyridin (diltiazem) og en dihydropyridin (amlodipin) [1]. Nikorandil er et alternativ, men gir ofte bivirkninger [1]. Ifølge tabell 7 i artikkelen om kronisk koronarsyndrom (kontrollert mot Fass 2026-11-03) finnes peroralt diltiazem og nikorandil ikke som markedsførte legemidler i Sverige, og trimetazidin finnes ikke i Fass; verapamil og amlodipin er de tilgjengelige kalsiumantagonistene. Betablokkere inngår ikke i ESCs skjema for vasokonstriksjon [1].

Overlappende endotyper. Kombinasjonsbehandling med nitrater, kalsiumantagonister og andre vasodilatatorer kan vurderes (klasse IIb, evidensnivå B) [1].

Stratifisert behandling i praksis. I CorMicA ble 151 pasienter med angina og ikke-obstruktive koronararterier, etter at angiografien var gjort, randomisert til stratifisert behandling etter invasiv funksjonstesting (CFR, IMR, FFR og acetylkolin) eller standardbehandling med blindede testresultater. Etter 6 måneder var forskjellen i Seattle Angina Questionnaire (SAQ) summaindeks 11,7 enheter til fordel for intervensjonsgruppen (95 prosents konfidensintervall 5,0 til 18,4) [12]. Etter ett år var forskjellen 13,6 enheter (7,3 til 19,9), og livskvaliteten (EQ-5D) var bedre. Alvorlige hjertehendelser skilte seg ikke fra hverandre (12 prosent sammenlignet med 11 prosent under median 19 måneder) [13]. Studien var liten og målte symptomer, ikke harde endepunkter, men den gir sterkest støtte for å teste før behandling.

Legemidler ved INOCA

Tabellen viser legemidlene som er nevnt i ESC 2024 og EAPCI-konsensusen og dosene som er prøvd i studiene som er sitert her. Dosering ifølge preparatomtale og tilgjengelighet i Sverige er oppgitt i tabell 7 i artikkelen kronisk koronarsyndrom.

Tabell 2. Legemidler ved INOCA ifølge ESC 2024, EAPCI-konsensus og siterte studier. Studiedoser er ikke anbefalinger om forskrivning [1,5,14,15,16,17].

Psykologisk behandling og smertemodulering

Hos pasienter med vedvarende plager til tross for normale koronararterier har psykologiske tiltak vist en moderat effekt. En Cochrane-oversikt over 17 randomiserte studier (1 006 pasienter) med uspesifikke brystsmerter og normal koronaranatomi fant færre rapporter om brystsmerter de første tre månedene etter behandling (relativ risiko 0,70, 95 prosents konfidensintervall 0,53 til 0,92) og etter tre til ni måneder (relativ risiko 0,59, 0,45 til 0,76). Effekten gjaldt hovedsakelig kognitiv atferdsterapi. Evidensen begrenses av høy heterogenitet og risiko for bias [18]. ESC 2024 angir for kronisk koronarsyndrom generelt at behandling av depresjon og angst med legemidler, psykoterapi og/eller fysisk aktivitet kan bedre symptomer og livskvalitet, der førstevalg er en selektiv serotoninreopptakshemmer eller ikke-farmakologiske tiltak innen en tverrfaglig oppfølging [1]. Imipramin i lav dose er studert ved brystsmerter med normale koronararterier, men studien er fra 1994 og liten [17], og EAPCI nevner lav dose av trisykliske antidepressiver som tillegg [5].

Intensiv sekundærforebygging: WARRIOR

WARRIOR randomiserte 2 476 kvinner med mistenkt INOCA ved 71 amerikanske sentre til intensiv behandling (høyintensiv statin, ACE-hemmer eller angiotensinreseptorblokker og acetylsalisylsyre) eller vanlig behandling. Etter 2,5 år hadde 221 hendelser inntruffet i intervensjonsgruppen og 200 i kontrollgruppen (HR 1,13, 95 prosents konfidensintervall 0,94 til 1,37). Sykehusinnleggelse for angina dominerte hendelsene. Rekrutteringen var lavere enn planlagt, deltakerne var eldre (gjennomsnittsalder 64 år) og hadde allerede lave LDL-verdier, velinnstilt blodtrykk og høy bruk av statin og ACE-hemmer, og forfatterne mener at den begrensede styrken hindrer konklusjonen om at behandlingen er uten verdi [19]. Da ESC-retningslinjen ble skrevet, pågikk også PRIZE-studien med endotelin A-reseptorantagonisten zibotentan ved mikrovaskulær angina [1].

Refraktær angina

Definisjon og omfang

Refraktær angina er symptomer i mer enn tre måneder forårsaket av etablert reversibel iskemi som ikke kan kontrolleres med trinnvis legemiddelbehandling, bypassoperasjon eller PCI inkludert rekanalisering av kronisk total okklusjon, eller som skyldes ANOCA/INOCA. Ved ANOCA/INOCA skal endotypene først klarlegges før man stiller diagnosen refraktær angina. Mellom 2 og 24 prosent av pasientene med koronarsykdom har daglige eller ukentlige plager til tross for behandling [1,20]. Livskvaliteten er dårlig, med hyppige sykehusinnleggelser og høyt ressursforbruk [1]. Ved mistenkt eller dokumentert ANOCA/INOCA med refraktær angina og nedsatt livskvalitet anbefales invasiv funksjonstesting for å definere endotype og behandling (klasse I, evidensnivå B) [1].

Revaskularisering og placeboeffekt

Før diagnosen refraktær angina stilles, skal revaskulariseringsmulighetene være utredet, se PCI. Placebokontrollerte PCI-studier har endret synet på hvor mye av symptomlindringen som er et karspesifikt resultat:

• ORBITA (200 pasienter med stabil angina og alvorlig enkarssykdom, etter optimalisering av legemidler) fant ingen signifikant forskjell i endring av treningstid mellom PCI og sham-prosedyre (16,6 sekunder, 95 prosents konfidensintervall minus 8,9 til 42,0) [27].
• ORBITA-2 (301 pasienter som hadde sluttet med antianginal behandling) viste lavere anginascore etter PCI enn etter placebo ved 12 uker (2,9 sammenlignet med 5,6, oddsratio 2,21, 1,41 til 3,47) [28].
• ORBITA-CTO (50 pasienter med angina på grunn av enkars kronisk total okklusjon) fant at CTO-PCI sammenlignet med sham-prosedyre ga lavere anginascore etter seks måneder (oddsratio 4,38, 95 prosents troverdighetsintervall 1,57 til 12,69) og 30,6 flere anginafrie dager [29].

Sham-prosedyrer gjør det mulig å skille den karspesifikke effekten fra placeboeffekten. ORBITA-2 (pasienter med objektiv iskemi) og ORBITA-CTO viste nytte av PCI utover placebo, mens ORBITA ikke gjorde det på sitt primære mål. Samme metodikk er nå også brukt for koronarsinusreduceren.

Koronarsinusreducer

Koronarsinusreduceren er en timeglassformet, ballongekspanderbar anordning av rustfritt stål som implanteres i sinus coronarius for å øke trykket i sinus og omfordele blod til iskemisk myokard, først og fremst i LAD-området [1,21]. I COSIRA ble 104 pasienter med angina i CCS-klasse III eller IV, iskemi og uten mulighet for revaskularisering randomisert til reducer eller sham-prosedyre. Etter seks måneder hadde 35 prosent i reducergruppen bedret seg med minst to CCS-klasser sammenlignet med 15 prosent i kontrollgruppen (P=0,02), og 71 prosent og 42 prosent med minst én klasse (P=0,003). Livskvaliteten ifølge SAQ ble bedret mer (17,6 sammenlignet med 7,6 poeng), men treningstiden ble ikke bedret mer enn i kontrollgruppen [21].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 220,
  "data": {"values": [
    {"utfall": "Forbedring med minst 1 CCS-klasse", "grupp": "Koronarsinusreducer (n = 52)", "andel": 71},
    {"utfall": "Forbedring med minst 1 CCS-klasse", "grupp": "Sham-prosedyre (n = 52)", "andel": 42},
    {"utfall": "Forbedring med minst 2 CCS-klasser", "grupp": "Koronarsinusreducer (n = 52)", "andel": 35},
    {"utfall": "Forbedring med minst 2 CCS-klasser", "grupp": "Sham-prosedyre (n = 52)", "andel": 15}
  ]},
  "transform": [{"calculate": "datum.andel + ' %'", "as": "etikett"}],
  "encoding": {
    "y": {
      "field": "utfall", "type": "nominal", "title": null, "scale": {"paddingInner": 0.3},
      "sort": ["Forbedring med minst 1 CCS-klasse", "Forbedring med minst 2 CCS-klasser"],
      "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 240, "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}
    },
    "yOffset": {"field": "grupp", "sort": ["Koronarsinusreducer (n = 52)", "Sham-prosedyre (n = 52)"], "scale": {"paddingInner": 0.12}},
    "x": {
      "field": "andel", "type": "quantitative", "title": "Andel pasienter ved 6 måneder (%)",
      "scale": {"domain": [0, 100]},
      "axis": {"values": [0, 20, 40, 60, 80, 100], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "titleFontWeight": "normal"}
    },
    "color": {
      "field": "grupp", "type": "nominal",
      "sort": ["Koronarsinusreducer (n = 52)", "Sham-prosedyre (n = 52)"],
      "scale": {"domain": ["Koronarsinusreducer (n = 52)", "Sham-prosedyre (n = 52)"], "range": ["#0e7490", "#b0442c"]},
      "legend": {"orient": "top", "title": null, "labelFontSize": 13, "symbolType": "square", "columnPadding": 24, "labelLimit": 320}
    }
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 2}},
    {"mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 13, "fontWeight": "bold"}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisY": {"grid": false}}
}

Figur 3. Bedring av anginasymptomer i CCS-klasse etter seks måneder i COSIRA-studien [21].

REDUCER-I er en ikke-randomisert europeisk registerstudie. Blant 400 pasienter var 30-dagers risikoen for alvorlig hjertehendelse 1,6 prosent, uten dødsfall, og 69,8 prosent hadde bedret seg med minst én CCS-klasse etter seks måneder [23]. I en delanalyse av de 61 pasientene (19,9 prosent) som hadde angiografisk ikke-obstruktiv sykdom (innsnevring under 70 prosent), hadde 60,3 prosent bedret seg med minst én CCS-klasse etter ett år, men studien mangler kontrollgruppe [24].

ORBITA-COSMIC var en dobbeltblind placebokontrollert studie med 51 randomiserte pasienter. Reduceren bedret ikke myokardial blodflow i de iskemiske segmentene (forskjell 0,06 mL/min per g, 95 prosents troverdighetsintervall minus 0,09 til 0,20), men antallet daglige anginaepisoder gikk ned sammenlignet med placebo (oddsratio 1,40, 1,08 til 1,83). To reducer-embolier inntraff [22]. Mekanismen bak symptomlindringen er altså uklar. ESC 2024 gir anbefalingen om reducer (klasse IIb, evidensnivå B) for pasienter med invalidiserende angina og obstruktiv koronarsykdom som er refraktær mot optimal legemiddelbehandling og revaskularisering, ved erfarne sentre. Studier ved ANOCA/INOCA pågår, og ESC fremhever COSIMA og COSIRA-II [1]. Ved ANOCA/INOCA er grunnlaget foreløpig utilstrekkelig.

Forsterket ekstern motpulsasjon og ryggmargsstimulering

Forsterket ekstern motpulsasjon (enhanced external counterpulsation, EECP) innebærer at mansjetter rundt legger og lår blåses opp i tidlig diastole og tømmes mot slutten av diastole. ESC 2024 beskriver metoden som lovende og lett å innføre etter at legemidler og revaskularisering er uttømt [1]. Evidensen er svak: Cochrane-oversikten fant bare én randomisert studie med 139 deltakere, hvis metodologiske kvalitet gjorde resultatene upålitelige [25].

Ryggmargsstimulering (spinal cord stimulation) er et alternativ for pasienter som forblir refraktære etter legemiddelbehandling [1]. En metaanalyse av 12 randomiserte studier (476 pasienter) viste færre anginaepisoder, lavere nitroglyserinforbruk og lengre treningstid, men studiene var små og heterogene [26].

Oversiktsartikkelen om refraktær angina behandler også transmyokardial laserrevaskularisering og strålebehandling ved tilbakevendende restenose [20]. Angiogenese- og stamcellebehandling krever ifølge ESC flere randomiserte studier før de kan tas i bruk [1].

Spesielle situasjoner

Kvinner. ANOCA/INOCA er vanligere hos kvinner, og østrogensvingninger er foreslått å gi flere symptomer hos premenopausale kvinner [5]. Flere store INOCA-studier (WISE, iPOWER, WARRIOR) har fokusert på kvinner. Se hjerteinfarkt hos kvinner.

Hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon. CMD og HFpEF har nær sammenheng. I en kohort på 201 pasienter uten flowbegrensende koronarsykdom og med bevart ejeksjonsfraksjon hadde de med nedsatt CFR (under 2,0) oftere diastolisk dysfunksjon (justert oddsratio 2,58 for E/e' septalt over 15) og høyere risiko for sammensatt utfall inkludert HFpEF-innleggelse (justert HR 2,47). Hos dem med både nedsatt CFR og diastolisk dysfunksjon var risikoen for HFpEF-innleggelse mer enn femdoblet [10]. ESC 2024 angir at pasienter med HFpEF, angina eller likeverdige symptomer og normale eller ikke-obstruktive koronararterier bør vurderes for PET- eller CMR-perfusjon eller invasiv funksjonstesting for å påvise eller utelukke CMD [1]. Se HFpEF og HFmrEF.

MINOCA og takotsubo. Vasospasme og mikrovaskulær dysfunksjon hører til mekanismene som diskuteres ved både MINOCA og takotsubo, se MINOCA og takotsubo.

Geografiske forskjeller. Spasme ved provokasjon er vanligere i Japan og Taiwan (multippel spasme hos henholdsvis 24,3 og 19,3 prosent) enn hos kaukasiere (7,5 prosent) [1].

Prognose og oppfølging

Prognose

INOCA er forbundet med dårligere livskvalitet, økt risiko for funksjonsnedsettelse, tilbakevendende sykehusinnleggelser, gjentatte angiografier og flere kardiovaskulære hendelser [1,5]. Noen nøkkeldata:

• I en dansk kohort på 11 223 pasienter med stabil angina var risikoen for store kardiovaskulære hendelser (MACE: kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, hjerneslag eller hjertesvikt) økt også uten obstruktiv sykdom, sammenlignet med en referansepopulasjon: HR 1,52 (1,27 til 1,83) ved normale koronararterier og 1,85 (1,51 til 2,28) ved diffus ikke-obstruktiv sykdom. For total dødelighet var HR 1,29 og 1,52 [6].
• I WISE hadde kvinner med CFR under 2,32 etter adenosin en hendelsesfrekvens på 26,7 prosent sammenlignet med 12,2 prosent ved høyere verdier over i gjennomsnitt 5,4 år. Lavere CFR forutsa større risiko for død, ikke-fatalt hjerteinfarkt, hjerneslag eller innleggelse for hjertesvikt også hos de 152 kvinnene uten obstruktiv sykdom (HR 1,20, 95 prosents konfidensintervall 1,05 til 1,38) [8].
• En metaanalyse av 79 studier (59 740 personer) fant at nedsatt CFR var forbundet med høyere total dødelighet (HR 3,78) og MACE (HR 3,42). Ved isolert CMD var HR 5,44 for dødelighet og 3,56 for MACE. Hver reduksjon av CFR med 0,1 enhet ga økt risiko for MACE (HR 1,08) [9].
• ESC 2024 angir at mikrovaskulær angina diagnostisert med PET eller transtorakal dopplerekkokardiografi er forbundet med to til fire ganger høyere risiko for uønskede kardiovaskulære utfall, og at epikardial endotelavhengig dysfunksjon gir dobbelt så høy risiko. Vasospastisk angina kan føre til plutselig hjertedød, hjerteinfarkt og synkope. Ved å legge fysiologisk vurdering i koronararteriene til ikke-invasiv informasjon kunne subgrupper med opptil fire ganger forskjell i langtidshendelser identifiseres [1].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 220,
  "data": {"values": [
    {"grupp": "Alle pasienter: total dødelighet", "hr": 3.78, "lag": 2.39, "hog": 5.97},
    {"grupp": "Alle pasienter: MACE", "hr": 3.42, "lag": 2.92, "hog": 3.99},
    {"grupp": "Isolert CMD: total dødelighet", "hr": 5.44, "lag": 3.78, "hog": 7.83},
    {"grupp": "Isolert CMD: MACE", "hr": 3.56, "lag": 2.14, "hog": 5.90}
  ]},
  "encoding": {
    "y": {
      "field": "grupp", "type": "nominal", "title": null,
      "sort": ["Alle pasienter: total dødelighet", "Alle pasienter: MACE", "Isolert CMD: total dødelighet", "Isolert CMD: MACE"],
      "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 260, "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}
    }
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "rule", "strokeWidth": 2, "color": "#0e7490"}, "encoding": {"x": {"field": "lag", "type": "quantitative", "title": "Hazard ratio med 95 % konfidensintervall (logaritmisk skala)", "scale": {"type": "log", "domain": [1, 10]}, "axis": {"values": [1, 2, 3, 5, 10], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "titleFontWeight": "normal"}}, "x2": {"field": "hog"}}},
    {"mark": {"type": "point", "filled": true, "size": 90, "color": "#0e7490"}, "encoding": {"x": {"field": "hr", "type": "quantitative", "scale": {"type": "log", "domain": [1, 10]}}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisY": {"grid": false}}
}

Figur 4. Sammenheng mellom nedsatt koronar flowreserve (CFR) og dødelighet henholdsvis alvorlige kardiovaskulære hendelser (MACE), metaanalyse av 79 studier [9].

Oppfølging

Oppfølgingen innebærer å kontrollere anginasymptomer og livskvalitet, evaluere behandlingseffekt og bivirkninger og ivareta risikofaktorer. Ved vedvarende plager til tross for behandling anbefaler ESC 2024 invasiv funksjonstesting (klasse I, evidensnivå B) [1]. Siden iskemi og angina ikke følger hverandre over tid (CIAO-ISCHEMIA), bør oppfølgingen ta utgangspunkt i pasientens symptomer og funksjon snarere enn gjentatt iskemidiagnostikk [11].

Når henvise

• Angina eller iskemi på stresstest eller bildediagnostikk med normale eller ikke-obstruktive koronararterier, der plagene vedvarer etter innledende behandling. Henvisning til kardiolog for invasiv funksjonstesting (klasse I, evidensnivå B) [1].
• Hyppige hvileanfall med forbigående ST-forandringer som responderer på nitrat eller kalsiumantagonist, for å bekrefte vasospastisk angina (klasse I, evidensnivå C) [1].
• Refraktære plager til tross for utnyttet behandling, for vurdering av revaskularisering, koronarsinusreducer, ryggmargsstimulering eller deltakelse i studie [1].
• Pasienter med HFpEF eller uforklart dyspné og angina, der CMD bør vurderes [1].
• Uklar diagnose etter stresstest, der obstruktiv sykdom ikke har kunnet utelukkes.

Vanlige spørsmål

Er INOCA en farlig tilstand?

Ja, risikoen er økt sammenlignet med personer uten iskemisk hjertesykdom. Danske data viser økt risiko for store kardiovaskulære hendelser selv ved helt normale koronararterier, og risikoen stiger med lavere CFR [6,8,9]. Påvirkningen på livskvaliteten er ofte stor [1].

Hvorfor hjelper ikke nitroglyserin alltid?

Ved vasospastisk angina er nitrater effektive. Ved mikrovaskulær angina er langtidsvirkende nitrater ofte virkningsløse og kan forverre symptomene gjennom et steal-fenomen, ifølge EAPCI-dokumentet [5]. Responsen på nitrat avgjør derfor ikke om plagene er kardiale.

Trengs invasiv testing for å kunne behandle?

Man kan begynne med livsstil, risikofaktorbehandling og empirisk antianginal behandling. Invasiv funksjonstesting anbefales ved vedvarende plager, fordi behandlingen da kan styres mot endotype, og CorMicA viste bedre angina og livskvalitet med den strategien [1,12,13].

Hva skiller INOCA, MINOCA og takotsubo?

INOCA er en kronisk eller tilbakevendende anginatilstand med iskemi uten obstruktiv sykdom. MINOCA er et akutt hjerteinfarkt med troponinstigning og ikke-obstruktive koronararterier, og takotsubo er en akutt forbigående dysfunksjon i venstre ventrikkel. Vasospasme og mikrovaskulær dysfunksjon diskuteres som mekanismer ved MINOCA og takotsubo, se de respektive artiklene.

Virker koronarsinusreducer ved mikrovaskulær angina?

Randomiserte data finnes for pasienter med obstruktiv koronarsykdom: COSIRA og ORBITA-COSMIC viste bedre angina enn sham-prosedyre [21,22]. Hos pasienter med ikke-obstruktiv sykdom finnes bare observasjonsdata, og randomiserte studier pågår. ESC 2024 anbefaler reduceren bare ved obstruktiv sykdom [1,24].

Er det verdt å åpne en kronisk total okklusjon for å lindre angina?

I ORBITA-CTO, en placebokontrollert studie på 50 pasienter med enkarsokklusjon, reduserte CTO-PCI anginaepisodene og ga flere anginafrie dager sammenlignet med sham-prosedyre [29]. Studien er liten og gjelder utvalgte pasienter. Beslutning om CTO-PCI hører hjemme ved et senter med erfaring.

Kilder

1. Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J 2024. PMID: 39210710
2. Ong P, Camici PG, Beltrame JF et al. International standardization of diagnostic criteria for microvascular angina. Int J Cardiol 2018. PMID: 29031990
3. Ong P, Camici PG, Beltrame J et al. 2026 update on the COVADIS diagnostic criteria of international standardization for microvascular angina. Int J Cardiol 2026. PMID: 42874788
4. Beltrame JF, Crea F, Kaski JC et al. International standardization of diagnostic criteria for vasospastic angina. Eur Heart J 2017. PMID: 26245334
5. Kunadian V, Chieffo A, Camici PG et al. An EAPCI Expert Consensus Document on Ischaemia with Non-Obstructive Coronary Arteries in Collaboration with European Society of Cardiology Working Group on Coronary Pathophysiology & Microcirculation Endorsed by Coronary Vasomotor Disorders International Study Group. Eur Heart J 2020. PMID: 32626906
6. Jespersen L, Hvelplund A, Abildstrøm SZ et al. Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events. Eur Heart J 2012. PMID: 21911339
7. Mygind ND, Michelsen MM, Pena A et al. Coronary Microvascular Function and Cardiovascular Risk Factors in Women With Angina Pectoris and No Obstructive Coronary Artery Disease: The iPOWER Study. J Am Heart Assoc 2016. PMID: 27068634
8. Pepine CJ, Anderson RD, Sharaf BL et al. Coronary microvascular reactivity to adenosine predicts adverse outcome in women evaluated for suspected ischemia: results from the National Heart, Lung and Blood Institute WISE study. J Am Coll Cardiol 2010. PMID: 20579539
9. Kelshiker MA, Seligman H, Howard JP et al. Coronary flow reserve and cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J 2022. PMID: 34849697
10. Taqueti VR, Solomon SD, Shah AM et al. Coronary microvascular dysfunction and future risk of heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 2018. PMID: 29293969
11. Reynolds HR, Picard MH, Spertus JA et al. Natural History of Patients With Ischemia and No Obstructive Coronary Artery Disease: The CIAO-ISCHEMIA Study. Circulation 2021. PMID: 34058845
12. Ford TJ, Stanley B, Good R et al. Stratified Medical Therapy Using Invasive Coronary Function Testing in Angina: The CorMicA Trial. J Am Coll Cardiol 2018. PMID: 30266608
13. Ford TJ, Stanley B, Sidik N et al. 1-Year Outcomes of Angina Management Guided by Invasive Coronary Function Testing (CorMicA). JACC Cardiovasc Interv 2020. PMID: 31709984
14. Pauly DF, Johnson BD, Anderson RD et al. In women with symptoms of cardiac ischemia, nonobstructive coronary arteries, and microvascular dysfunction, angiotensin-converting enzyme inhibition is associated with improved microvascular function: a double-blind randomized study from the NHLBI Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Am Heart J 2011. PMID: 21982660
15. Bairey Merz CN, Handberg EM, Shufelt CL et al. A randomized, placebo-controlled trial of late Na current inhibition (ranolazine) in coronary microvascular dysfunction (CMD): impact on angina and myocardial perfusion reserve. Eur Heart J 2016. PMID: 26614823
16. Villano A, Di Franco A, Nerla R et al. Effects of ivabradine and ranolazine in patients with microvascular angina pectoris. Am J Cardiol 2013. PMID: 23558043
17. Cannon RO 3rd, Quyyumi AA, Mincemoyer R et al. Imipramine in patients with chest pain despite normal coronary angiograms. N Engl J Med 1994. PMID: 8159194
18. Kisely SR, Campbell LA, Yelland MJ et al. Psychological interventions for symptomatic management of non-specific chest pain in patients with normal coronary anatomy. Cochrane Database Syst Rev 2015. PMID: 26123045
19. Pepine CJ, Handberg E, Cooper-DeHoff R et al. Women's IschemiA TRial to Reduce Events In Non-ObstRuctive CAD (WARRIOR): a randomised controlled trial. Open Heart 2026. PMID: 41932694
20. Davies A, Fox K, Galassi AR et al. Management of refractory angina: an update. Eur Heart J 2021. PMID: 33367764
21. Verheye S, Jolicœur EM, Behan MW et al. Efficacy of a device to narrow the coronary sinus in refractory angina. N Engl J Med 2015. PMID: 25651246
22. Foley MJ, Rajkumar CA, Ahmed-Jushuf F et al. Coronary sinus reducer for the treatment of refractory angina (ORBITA-COSMIC): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2024. PMID: 38604209
23. Verheye S, van de Hoef TP, de Silva R et al. Coronary Sinus Narrowing for Treating Refractory Angina: REDUCER-I Multicenter "Real-World" Observational Study Primary Endpoint Analysis. JACC Cardiovasc Interv 2024. PMID: 39520437
24. de Silva R, van de Hoef TP, van Kuijk JP et al. Coronary Sinus Reduction for REDUCER-I Patients With Refractory Angina and Angiographically Nonobstructive Coronary Artery Disease. JACC Adv 2026. PMID: 41863985
25. Amin F, Al Hajeri A, Civelek B et al. Enhanced external counterpulsation for chronic angina pectoris. Cochrane Database Syst Rev 2010. PMID: 20166092
26. Pan X, Bao H, Si Y et al. Spinal Cord Stimulation for Refractory Angina Pectoris: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin J Pain 2017. PMID: 27875377
27. Al-Lamee R, Thompson D, Dehbi HM et al. Percutaneous coronary intervention in stable angina (ORBITA): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2018. PMID: 29103656
28. Rajkumar CA, Foley MJ, Ahmed-Jushuf F et al. A Placebo-Controlled Trial of Percutaneous Coronary Intervention for Stable Angina. N Engl J Med 2023. PMID: 38015442
29. Khan S, Sajjad U, Fawaz S et al. Randomized, Placebo-Controlled Trial of Chronic Total Occlusion Percutaneous Coronary Intervention in Stable Angina: The ORBITA-CTO Trial. J Am Coll Cardiol 2026. PMID: 41999379