🚫 Fraksjonell flowreserve og ikke-hyperemiske trykkforhold

Definisjon og patofysiologi

Fraksjonell flowreserve (FFR) er en invasiv, lesjonsspesifikk fysiologisk indeks som brukes til å estimere den funksjonelle betydningen av en epikardial koronarkarstenose. Den defineres under maksimal farmakologisk koronar vasodilatasjon som forholdet mellom middeltrykket distalt for stenosen og middeltrykket i aorta:

FFR = Pd/Pa under maksimal hyperemi

Mer presist sammenligner FFR trykket som driver blodstrømmen distalt for en stenose, med trykket som ville vært tilgjengelig i fravær av denne stenosen. Den fullstendige fysiologiske formuleringen inkluderer koronart venetrykk:

• Distalt koronar perfusjonstrykk: distalt koronartrykk minus koronart venetrykk

• Normalt koronar perfusjonstrykk: middeltrykk i aorta minus koronart venetrykk

I rutinemessig klinisk praksis antas koronart venetrykk vanligvis å være lik null, noe som gir det forenklede forholdet mellom middeltrykket distalt i koronararterien og middeltrykket i aorta. FFR varierer fra 0 til 1; en normal verdi er omtrent 0,94–1,0.

Det fysiologiske grunnlaget for FFR er at distalt koronartrykk under maksimal vasodilatasjon er proporsjonalt med den maksimalt oppnåelige myokardperfusjonen. Et trykkfall over en epikardial stenose identifiserer derfor en begrensning i det potensielle hyperemiske blodvolumet. FFR er følgelig et mål på den fysiologiske effekten av en individuell epikardial lesjon, snarere enn bare dens anatomiske utseende.

Koronarangiografi gir bare et ufullkomment estimat av den funksjonelle alvorlighetsgraden. Angiografisk tolkning påvirkes av variasjon mellom observatører, og sammenhengen mellom diameterstenose og hemodynamisk betydning er svak, særlig for intermediære lesjoner. Selv lesjoner med en visuelt estimert diameterreduksjon på 50–70 % kan gi iskemi eller ikke. Omvendt er enkelte lesjoner med tilsynelatende mindre forsnevring fysiologisk betydningsfulle. Lesjonens lokalisasjon er også viktig: stenoser i venstre hovedstamme eller proksimale venstre fremre nedadstigende arterie påvirker i større grad blodstrømmen fordi de forsyner et større myokardområde.

Responsen i koronarsirkulasjonen gjenspeiler både epikardial stenose og den koronare mikrosirkulasjonen. Mikrovaskulær dysfunksjon kan svekke maksimal vasodilatasjon selv når de epikardiale arteriene er normale, og kan forsterke de fysiologiske konsekvensene av en epikardial lesjon. FFR er derfor primært en indeks for fysiologien ved epikardial stenose og kvantifiserer ikke direkte motstandskarrenes evne til å øke blodstrømmen i myokard.

Koronar flowreserve og forholdet til FFR

Koronar flowreserve (CFR) er forholdet mellom maksimal hyperemisk koronar blodstrøm og koronar blodstrøm i hvile. Den kan vurderes invasivt eller med myokardperfusjonsavbildning ved bruk av PET, SPECT eller CMR. Relativ flowreserve sammenligner perfusjonen i et stenotisk område med perfusjonen i et normalt referanseområde under tilsvarende hemodynamiske forhold.

CFR og FFR undersøker beslektede, men ulike komponenter av koronarfysiologien:

• FFR er hovedsakelig en trykkavledet indeks for den funksjonelle effekten av en epikardial stenose.

• CFR gjenspeiler den kombinerte innflytelsen av epikardial stenose, blodstrøm i hvile og mikrovaskulær vasodilatasjonskapasitet.

De to målene kan derfor være diskordante. Redusert FFR med bevart CFR tyder på en hovedsakelig fokal epikardial lesjon som kanskje ikke gir sterk blodstrømsbegrensning. Bevart FFR med redusert CFR kan derimot indikere koronar mikrovaskulær dysfunksjon eller diffus epikardial sykdom. Samtidig normal FFR og CFR er forbundet med svært god prognose, mens diskordante målinger må tolkes i sammenheng med den kliniske presentasjonen og andre funn.

Redusert CFR kan forekomme ved angiografisk ubetydelig epikardial sykdom på grunn av abnormiteter i de koronare motstandskarrene. Venstre ventrikkel-hypertrofi reduserer også koronar flowreserve: Myokardmassen øker uten en proporsjonal økning i det mikrosirkulatoriske motstandsnettverket, slik at maksimal blodstrøm per gram vev reduseres. Følgelig kan en moderat stenose i et hypertrofisk hjerte ha en fysiologisk effekt som ligner effekten av en mer alvorlig lesjon i et strukturelt normalt myokard.

Kliniske anvendelser

Den viktigste anvendelsen av FFR og ikke-hyperemiske trykkforhold er vurdering av angiografisk intermediære koronare stenoser når behovet for revaskularisering er usikkert. Dette er særlig relevant ved:

• Stabil iskemisk hjertesykdom eller kroniske koronarsyndromer

• Angina eller anginalekvivalent uten tidligere sikker iskemitest

• Koronar multisykdom med lesjoner av usikker betydning

• Serielle, diffuse eller lange lesjoner

• Stenoser i sidegrener

• Intermediær sykdom i venstre hovedstamme

• Vurdering av en restlesjon etter PCI

FFR kan endre behandlingsplanen hos omtrent 30–50 % av pasientene som gjennomgår invasiv angiografi, når metoden anvendes på intermediære lesjoner. Den kan forhindre unødvendig stenting av anatomisk tydelig, men fysiologisk ubetydelig sykdom og identifisere lesjoner hvis hemodynamiske betydning undervurderes ved angiografi.

Hos pasienter med akutte koronarsyndromer brukes invasiv fysiologi i økende grad for intermediære lesjoner i ikke-infarktrelaterte arterier. PCI av den infarktrelaterte arterien bør ikke utsettes utelukkende på grunnlag av akutt invasiv funksjonsvurdering av epikardiale koronarkar. Den koronare mikrosirkulasjonen begynner å komme seg innen omtrent 24 timer etter primær PCI, og tidlig vurdering kan undervurdere den endelige hemodynamiske alvorlighetsgraden av lesjonen. Mer enn én uke etter den akutte hendelsen er det rapportert at FFR pålitelig predikerer unormal nukleær perfusjonsavbildning.

Evaluering og klinisk tolkning

FFR eller et ikke-hyperemisk trykkforhold bør ikke tolkes isolert. Kliniske symptomer, ikke-invasiv stresstesting, lesjonens lokalisasjon, mengden myokard som forsynes og mønsteret for trykktap langs karet bidrar alle til beslutningen om revaskularisering.

Angiografisk alvorlighetsgrad og fysiologisk betydning

Visuelle angiografiske kategorier er upålitelige prediktorer for funksjonell betydning. I register- og studiepopulasjoner:

• Omtrent 31 % av lesjonene som visuelt ble estimert til 40–49 % stenose, var hemodynamisk betydningsfulle.

• Bare omtrent 35 % av lesjonene på 50–70 % var hemodynamisk betydningsfulle.

• Omtrent 20 % av lesjonene på 71–90 % var ikke hemodynamisk betydningsfulle.

• Visuelt estimert stenose på over 90 % var den eneste kategorien som predikerte hemodynamisk betydning med høy nøyaktighet, omtrent 96 %.

Disse observasjonene støtter fysiologisk vurdering av intermediære lesjoner fremfor rutinemessig å basere seg på angiografisk utseende.

Tilbaketrekking av trykkwire

Tilbaketrekking av trykkwiren kan vise om trykktapet er fokalt eller progressivt:

• Et fokalt trykkfall tyder på en avgrenset lesjon som kan ha nytte av PCI.

• Et gradvis trykkfall tyder på diffus sykdom, der fokal stenting kan gi begrenset fysiologisk gevinst.

Longitudinell undersøkelse er særlig nyttig ved serielle lesjoner og diffus koronarsykdom.

Diagnostiske metoder

Invasiv FFR

FFR krever at en trykkwire plasseres over koronarsenosen. Det proksimale trykket måles vanligvis i aorta gjennom ledekateteret, mens det distale trykket registreres distalt for lesjonen. Maksimal hyperemi fremkalles farmakologisk, vanligvis med adenosin administrert intravenøst eller intrakoronart.

Middeltrykkene gjennomsnittberegnes over hjertesyklusen. Den viktigste målingen er forholdet mellom distalt koronartrykk og aortatrykk under maksimal hyperemi.

FFR er:

• Lesjonsspesifikk

• Rask å innhente under angiografi

• Reproduserbar

• Nyttig for vurdering av både ubehandlede lesjoner og restsykdom etter PCI

Tilstrekkelig maksimal vasodilatasjon er avgjørende. Submaksimal hyperemi gjør at det distale koronartrykket er høyere enn det ville vært under full vasodilatasjon, og den fysiologiske betydningen av stenosen undervurderes derfor.

Ikke-hyperemiske trykkforhold

Ikke-hyperemiske indekser bruker trykkmålinger i hvile og unngår farmakologisk vasodilatasjon. Flere indekser er utviklet, blant annet:

• Instantaneous wave-free ratio (iFR)

• Forholdet mellom distalt koronartrykk og aortatrykk i hvile

• Diastolisk trykkforhold

• Relativt trykkforhold gjennom hele hjertesyklusen

• Andre fasespesifikke trykkforhold eller trykkforhold gjennom hele hjertesyklusen

Den best etablerte ikke-hyperemiske indeksen er iFR. Den måles i den diastoliske wave-free-perioden, som begynner omtrent 25 % inn i diastolen og avsluttes 5 ms før diastolens slutt. I dette intervallet er den mikrovaskulære motstanden relativt stabil og lav, og den translesjonelle trykkgradienten kan vurderes uten å fremkalle hyperemi.

Ikke-invasiv FFR utledet fra koronar-CT

Koronar CT-angiografi kan kombineres med beregningsbasert fluiddynamikk eller maskinlæringsanalyse for å estimere FFR gjennom hele koronartreet. FFR-CT benytter en pasientspesifikk tredimensjonal koronarmodell basert på CT-avbildning og estimerer koronartrykket under simulert vasodilatasjon.

FFR-CT kan supplere anatomisk CT-angiografi, forbedre den funksjonelle karakteriseringen av koronare lesjoner og redusere unødvendig invasiv angiografi. Metoden krever ikke ytterligere farmakologisk stress, kontrastmidd administrasjon eller stråleeksponering utover selve CT-undersøkelsen. Den kliniske nytten avhenger av tilstrekkelig bildekvalitet og tilgjengelighet.

FFR-CT har flere begrensninger:

• Metoden er mindre nyttig når CT-angiografi allerede viser alvorlig koronarsykdom.

• Den kan ikke identifisere koronar mikrovaskulær dysfunksjon.

• Beregningsmodellene forutsetter vanligvis normal mikrosirkulasjon og vasodilatasjonsrespons, noe som kan føre til at bidraget fra obstruktiv epikardial sykdom overvurderes hos pasienter med mikrovaskulær dysfunksjon.

• Den prognostiske sikkerheten ved å utsette intervensjon på grunnlag av FFR-CT er ikke etablert i samme grad som for invasive målinger.

Andre fysiologiske og strukturelle metoder

Ytterligere metoder omfatter:

• CFR, målt invasivt eller med ikke-invasiv avbildning

• Indeks for mikrosirkulatorisk motstand

• Hyperemisk stenosemotstand

• Reserve for mikrovaskulær motstand

• Koronar flow capacity, som integrerer hyperemisk blodstrøm og CFR

• Intravaskulær ultralyd og optisk koherenstomografi

Intravaskulær ultralyd og optisk koherenstomografi kan bidra ved vurdering av alvorlighetsgrad og prognose ved stenose i venstre hovedstamme. Disse strukturelle metodene erstatter imidlertid ikke fysiologisk vurdering ved alle intermediære lesjoner.

Grenseverdier og praktisk tolkning

FFR-grenseverdier

Vanlig brukte grenseverdier er:

FFR under 0,75 er sterkt forbundet med iskemi ved nukleær perfusjonsavbildning. FFR over 0,80 korrelerer sjelden med iskemi. Moderne utfallsstudier har generelt brukt 0,80 som grenseverdi for PCI, selv om den historiske grenseverdien på 0,75 fortsatt er viktig ved tolkning av tidligere evidens.

En verdi over 0,80 innebærer ikke at all koronarsykdom er fraværende. Den indikerer at den aktuelle epikardiale lesjonen sannsynligvis ikke er den dominerende flowbegrensende abnormaliteten under de testede forholdene. Symptomer kan vedvare på grunn av diffus sykdom, mikrovaskulær dysfunksjon eller annen kardial eller ikke-kardial årsak.

iFR-grenseverdier

En iFR-grenseverdi på 0,89 brukes vanligvis som analog til en FFR-grenseverdi på 0,80. Tidligere tilnærminger brukte verdier under 0,86 som positive og over 0,94 som negative, mens FFR ble forbeholdt intermediære resultater.

Fordeler og begrensninger

Fordeler ved FFR

FFR gir et direkte, lesjonsspesifikt estimat av den hemodynamiske effekten av en epikardial stenose. Metoden er særlig verdifull når angiografien er tvetydig, og kan utføres under samme prosedyre som diagnostisk angiografi eller PCI. FFR-veiledet PCI reduserer antallet stenter sammenlignet med angiografi-veiledet intervensjon og bedrer kliniske utfall hos utvalgte pasienter med stabil koronarsykdom.

FFR påvirkes også relativt lite av endringer i blodstrømmen i hvile fordi den sammenligner stenotiske og ikke-stenotiske forhold under farmakologisk vasodilatasjon. Metoden kan brukes umiddelbart etter PCI for å vurdere den fysiologiske effekten av restsykdom.

Begrensninger ved FFR

FFR er invasiv og krever farmakologisk hyperemi. Nøyaktigheten avhenger kritisk av at maksimal vasodilatasjon oppnås. Ufullstendig hyperemi gir et falskt høyt distalt trykk og kan føre til undervurdering av stenosegraden.

Det forenklede forholdet forutsetter ubetydelig koronart venetrykk og en lineær trykk–flow-relasjon under vasodilatasjon. Disse forutsetningene er mindre pålitelige ved lave koronartrykk og ved betydelig kollateral blodstrøm. Dersom venøs mottrykkseffekt ignoreres, kan stenosenes fysiologiske betydning undervurderes, særlig ved vurdering av kollateralavhengig myokard.

FFR kan ikke selvstendig kvantifisere mikrovaskulær flowbegrensning. Mikrovaskulær dysfunksjon kan dempe vasodilatasjonsresponsen, slik at det distale trykket blir høyere og FFR tilsynelatende mindre alvorlig enn ved normal mikrosirkulasjon. I denne situasjonen kan metoden derfor undervurdere alvorlighetsgraden av den epikardiale stenosen.

Fremføring av en trykkwire over en alvorlig lesjon kan i seg selv endre blodstrømmen og overvurdere stenosegraden, særlig ved diffus sykdom og i små grenkar. Serielle stenoser og diffus aterosklerose kan også gjøre det vanskelig å tilskrive trykktapet til én enkelt anatomisk lesjon.

Fordeler ved iFR

iFR unngår adenosin og eliminerer dermed adenosinrelaterte symptomer og forenkler arbeidsflyten på kateteriseringslaboratoriet. Prosedyrene er vanligvis kortere, og målingen er ikke avhengig av at maksimal farmakologisk vasodilatasjon oppnås. Fordi iFR måles i hvile, kan metoden være mindre påvirket av en svekket adenosinrespons som følge av koronar mikrovaskulær dysfunksjon.

Begrensninger ved iFR

Ved blodstrøm i hvile er trykkgradienten over en stenose mindre, og det distale trykket er høyere enn under hyperemi. iFR kan derfor overvurdere stenoses funksjonelle betydning når blodstrømmen i hvile er unormalt høy, som ved anemi.

Selv om iFR-veiledet behandling var ikke-underlegen FFR-veiledet behandling etter ett år i to store randomiserte studier, rapporterte langtidsanalyser av sammenslåtte data høyere forekomst av totalmortalitet og alvorlige kardiovaskulære hendelser ved iFR-veiledet behandling. Dette var ikke ledsaget av høyere forekomst av hjerteinfarkt eller ikke-planlagt revaskularisering. Ikke-hyperemiske indekser bør derfor brukes med skjønn, og FFR er fortsatt den invasive referansestrategien i situasjoner der det vedvarer usikkerhet.

Behandling og håndtering

Utsettelse av PCI

Det er hensiktsmessig å utsette PCI når en intermediær lesjon ikke er fysiologisk betydningsfull og de kliniske funnene er samsvarende. Ved stabil iskemisk hjertesykdom har lesjoner med FFR over 0,75 vist svært gode langtidsresultater når intervensjon ble utsatt. Lesjoner med FFR over 0,80 er sjelden forbundet med iskemi og kan vanligvis behandles medikamentelt når symptomer, stresstesting og andre funn ikke indikerer behov for revaskularisering.

Beslutningen om å utsette PCI bør ikke baseres utelukkende på trykkgrenseverdier. Symptomer, ikke-invasiv iskemitesting, lesjonens lokalisasjon, myokardterritoriet, diffus sykdom og mulig mikrovaskulær dysfunksjon må tas i betraktning.

FFR-veiledet PCI

Når FFR er ≤0,80, kan PCI i tillegg til optimal medikamentell behandling redusere alvorlige kardiovaskulære hendelser sammenlignet med medikamentell behandling alene ved stabile koronare lesjoner. Den viktigste tidlige gevinsten er færre akutte revaskulariseringer, mens det også er rapportert en senere reduksjon i hjerteinfarkt. FFR-veiledet intervensjon reduserer antallet stenter som kreves sammenlignet med angiografi-veiledet PCI og er forbundet med færre sammensatte kardiale hendelser etter ett år.

Ved multisykdom har rutinemessig fysiologisk undersøkelse av alle epikardiale kar ikke konsekvent forbedret utfallet sammenlignet med angiografi alene. Fysiologisk vurdering bør derfor vanligvis konsentreres om intermediære lesjoner, fremfor at man systematisk måler kar som ved klinisk og angiografisk vurdering er klart alvorlige eller klart milde.

Medikamentell behandling

Kildematerialet identifiserer optimal medikamentell behandling som sammenligningsbehandling og en essensiell del av håndteringen, men angir ikke legemiddelklasser, doser eller detaljerte sekundærprofylaktiske regimer. Det gis ingen anbefalinger om legemiddeldosering.

Vurdering etter PCI

FFR kan måles etter PCI for å fastslå den fysiologiske effekten av en restlesjon. En vedvarende patologisk verdi etter PCI kan gjenspeile en gjenværende fokal stenose, diffus sykdom eller andre fysiologiske abnormaliteter. Tilbaketrekking av trykkwiren kan bidra til å skille et fokalt gjenværende trykkfall, som potensielt kan behandles med ytterligere intervensjon, fra diffust trykktap, der ytterligere fokal stenting kanskje ikke vil være gunstig.

Retningslinjeanbefalinger

Gjeldende europeiske retningslinjer støtter wirebasert fysiologisk vurdering når invasiv angiografi viser en intermediær epikardial stenose og ikke-invasiv stresstesting er inkonklusiv eller ikke er utført. FFR under maksimal hyperemi eller iFR i hvile anbefales for å bedre risikovurderingen og veilede beslutninger om revaskularisering.

De relevante praktiske grenseverdiene er:

• FFR ≤0,80: hemodynamisk betydningsfull stenose; støtter vurdering av PCI i riktig klinisk sammenheng.

• iFR ≤0,89: hemodynamisk betydningsfull stenose; støtter vurdering av PCI i riktig klinisk sammenheng.

• FFR eller iFR over relevant grenseverdi: revaskularisering kan ofte utsettes, forutsatt at pasientens symptomer, funn ved stresstesting og den samlede kliniske konteksten er samsvarende.

Fysiologisk vurdering er særlig viktig ved intermediære lesjoner, vanligvis visuelt estimert til omtrent 40–90 % stenose i kar som ikke er venstre hovedstamme, og 40–70 % i venstre hovedstamme. Ved multisykdom bør trykkmåling vanligvis forbeholdes intermediære lesjoner.

Bruk av FFR er anbefalt som en klasse I-anbefaling hos pasienter med angina eller anginalekvivalent, uten tidligere utredning for iskemi og med angiografisk intermediære stenoser, i de siterte amerikanske retningslinjene for koronar revaskularisering og kronisk koronarsykdom.

Prognose og oppfølging

Fysiologisk klassifisering gir prognostisk informasjon utover angiografien. Pasienter med funksjonelt ubetydelige lesjoner der PCI utsettes, har svært gode langtidsresultater, inkludert betydelig lavere forekomst av hjerteinfarkt enn pasienter som gjennomgår profylaktisk intervensjon til tross for ikke-iskemisk FFR.

Ved stabil koronarsykdom har FFR-veiledet PCI sammenlignet med angiografi-veiledet PCI vært forbundet med:

• Færre stentede lesjoner

• Lavere forekomst av alvorlige kardiovaskulære hendelser etter ett år

• Færre hjerteinfarkter

• Færre gjentatte revaskulariseringer

• Ingen påvist forskjell i mortalitet i den viktigste ettårssammenligningen

Hos pasienter med FFR <0,80 reduserer PCI pluss optimal medikamentell behandling alvorlige kardiovaskulære hendelser sammenlignet med medikamentell behandling alene, primært gjennom færre akutte revaskulariseringer og med en senere reduksjon i hjerteinfarkt. En metaanalyse av individuelle pasientdata tydet også på en reduksjon i det kombinerte endepunktet kardial død eller hjerteinfarkt.

iFR-veiledet behandling har sammenlignbare utfall med FFR-veiledet behandling etter ett år og gir praktiske prosedyremessige fordeler. Sammenslåtte femårsanalyser har imidlertid reist bekymring for mulig økt totalmortalitet og forekomst av alvorlige kardiovaskulære hendelser ved iFR-veiledet behandling, uten økning i hjerteinfarkt eller ikke-planlagt revaskularisering. Disse funnene støtter fortsatt klinisk forsiktighet og nøye integrasjon av iFR med symptomer, ikke-invasiv testing og, når det er hensiktsmessig, bekreftende FFR.

Oppfølgingen bør derfor styres av pasientens symptomer, funksjonsnivå, ventrikkelfunksjon, utbredelsen av koronarsykdommen og de fysiologiske funnene ved indeksprosedyren. Vedvarende symptomer etter at en epikardial lesjon uten fysiologisk betydning er blitt stående, bør føre til vurdering av mikrovaskulær dysfunksjon, diffus sykdom eller en annen diagnose, snarere enn automatisk ny PCI.