🚫 Refraktær angina: Alternativer når standardbehandlingen svikter

Definisjon og patofysiologi

Refraktær angina er et kronisk syndrom med vedvarende iskemiske symptomer til tross for at konvensjonelle behandlingsalternativer er uttømt. Tilstanden defineres ved symptomer som varer i mer enn 3 måneder, og som kan tilskrives etablert reversibel myokardiskemi i én av to situasjoner:

• Obstruktiv koronarsykdom (CAD) som ikke kan kontrolleres til tross for opptrapping av antianginøs medikamentell behandling, koronar bypasskirurgi (CABG) eller perkutan koronar intervensjon (PCI), inkludert forsøk på rekanalisering av en kronisk total koronarokklusjon.

• Angina eller iskemi med ikke-obstruerte koronararterier (ANOCA/INOCA), etter at adekvat utredning har identifisert relevant endotype og behandlingsalternativene for denne er ivaretatt.

ANOCA/INOCA bør ikke betegnes som refraktær før videre diagnostisk utredning er gjennomført. Den underliggende endotypen må først defineres, fordi behandlingen avhenger av mekanismen som er ansvarlig for symptomene og iskemien.

Den økende forekomsten av refraktær angina gjenspeiler en aldrende befolkning og bedre overlevelse blant pasienter med CAD etter fremskritt innen antiiskemisk behandling og koronar revaskularisering. Følgelig overlever flere pasienter med alvorlig, diffus CAD som ikke lenger egner seg for ytterligere mekanisk revaskularisering. Til tross for behandling med antianginøse legemidler og PCI eller CABG har omtrent 2 %–24 % av pasienter med CAD daglig eller ukentlig angina.

Patofysiologien ved refraktær angina er heterogen. Ved obstruktiv CAD kan symptomene skyldes utbredt eller diffus epikardiell sykdom, kronisk totalokklusjon, inkomplett revaskularisering eller koronar anatomi som ikke egner seg for ytterligere intervensjon. Ved ANOCA/INOCA kan koronar aterosklerose, endoteldysfunksjon og særskilte koronare funksjonsforstyrrelser føre til iskemi uten en obstruerende epikardiell lesjon.

Når konvensjonelle antiiskemiske behandlingsmål er uttømt, virker foreslåtte terapeutiske tilnærminger gjennom flere overordnede mekanismer:

• Stimulering av vekst av koronare kollateraler.

• Redistribusjon av myokardial blodstrøm gjennom ventrikkelveggen.

• Modifisering av koronare venøse hemodynamiske forhold.

• Nevromodulering av hjertets smertesignalering.

• Eksperimentelle angiogene eller regenerative strategier.

Syndromet er klinisk viktig ikke bare på grunn av vedvarende symptomer, men også fordi livskvaliteten ofte er dårlig, sykehusinnleggelser forekommer hyppig, og ressursbruken i helsetjenesten er høy.

Klinisk presentasjon og symptomer

Den dominerende manifestasjonen er kronisk, tilbakevendende angina eller et anginaekvivalent forårsaket av reversibel iskemi. Symptomene kan vedvare daglig eller ukentlig til tross for flere antianginøse legemidler og tidligere revaskulariseringsprosedyrer. Hos mange pasienter er belastningen så stor at vanlige aktiviteter begrenses og livskvaliteten svekkes betydelig.

Den kliniske betydningen bør vurderes med hensyn til:

• Symptomhyppighet og varighet.

• Funksjonsbegrensning og innvirkning på dagliglivets aktiviteter.

• Belastningsnivå eller fysisk anstrengelse som utløser symptomer.

• Respons på aktuell antianginøs behandling.

• Bivirkninger som begrenser ytterligere opptrapping av legemiddelbehandlingen.

• Tidligere PCI, CABG eller forsøk på rekanalisering av kronisk totalokklusjon.

• Pasientens preferanser når det gjelder ytterligere medikamentell behandling, invasiv utredning og apparatbasert behandling.

Refraktær angina bør skilles fra symptomer som skyldes eller forsterkes av potensielt reversible utløsende tilstander. Utredningen bør identifisere faktorer som øker myokardets oksygenbehov eller forverrer iskemien, inkludert anemi, ukontrollert hypertensjon, tyreotoksikose, takyarytmier, ukontrollert hjertesvikt og samtidig klaffesykdom.

Hos pasienter med ANOCA/INOCA kan symptomene vedvare til tross for ikke-obstruerende koronar anatomi. Disse pasientene trenger en mekanismebasert vurdering, ikke beroligelse utelukkende basert på fravær av obstruktiv CAD.

Utredning og klinisk undersøkelse

Klinisk vurdering

Vurderingen begynner med å bekrefte at symptomene kan tilskrives reversibel myokardiskemi, og at konvensjonelle alternativer faktisk er optimalisert. Dette krever gjennomgang av:

• Symptomenes varighet og mønster.

• Tilstedeværelse og utbredelse av obstruktiv CAD.

• Tidligere revaskulariseringsprosedyrer og hvor fullstendig revaskulariseringen var.

• Aktuell antianginøs behandling, etterlevelse, tolerabilitet og muligheter for ytterligere opptrapping.

• Om kronisk totalokklusjon er vurdert med tanke på rekanalisering.

• Mulige utløsende eller forverrende tilstander.

• Graden av funksjonsbegrensning og svekket livskvalitet.

• Pasientens mål og preferanser.

Behandlingen bør være pasientsentrert og tverrfaglig. Samvalg er særlig viktig fordi revaskularisering og apparatbaserte behandlinger vanligvis tar sikte på symptomlindring og bedring av helsestatus, mens effekten på mortalitet og hjerteinfarkt kan være begrenset eller usikker ved stabil iskemisk hjertesykdom.

Klinisk undersøkelse

Kildematerialet gir ingen detaljert protokoll for klinisk undersøkelse spesifikt ved refraktær angina. Undersøkelsen bør likevel rettes mot å identifisere tilstander som kan forsterke angina eller påvirke behandlingsbeslutninger, særlig hjertesvikt, hypertensjon, klaffesykdom, takyarytmi og kliniske tegn på anemi eller thyreoideasykdom.

Diagnostikk

Koronaranatomi og vurdering av revaskularisering

Koronar angiografi er indisert når symptomene fortsatt er refraktære etter titrering av antianginøs behandling og revaskularisering vurderes. Formålet er å kartlegge koronaranatomien og avgjøre om ytterligere PCI eller CABG er mulig.

Beslutningen om ytterligere revaskularisering bør inkludere vurdering av:

• CADs kompleksitet og utbredelse.

• Sannsynligheten for teknisk vellykket PCI.

• Muligheten for komplett revaskularisering.

• Mengden myokard som forsynes av målkarret.

• Iskemiens alvorlighetsgrad og utbredelse.

• Lesjonsspesifikke faktorer som liten kardiameter, lange lesjoner, totalokklusjon og sykdom i venegraft.

• Forventet risiko for restenose eller akutt prosedyresvikt.

• Pasientens symptomer, funksjonssvikt, komorbiditet og preferanser.

Når anatomien er kompleks eller komorbiditetsbyrden høy, er vurdering i et tverrfaglig hjerteteam hensiktsmessig. Teamet bør ha kompetanse innen ikke-intervensjonell kardiologi, intervensjonskardiologi og hjertekirurgi.

Funksjonsvurdering ved ANOCA/INOCA

Hos pasienter med dårlig livskvalitet og dokumentert eller mistenkt ANOCA/INOCA anbefales invasiv koronar funksjonstesting for å definere relevant endotype og styre behandlingen. Dette er en anbefaling i klasse I, evidensnivå B, i det refererte retningslinjematerialet.

Invasiv funksjonsvurdering er særlig viktig før refraktær angina diagnostiseres hos en pasient med ikke-obstruerte koronararterier. Den muliggjør et skille mellom ulike mekanismer ved ANOCA/INOCA og understøtter individualisert behandling.

Ikke-invasiv vurdering

Kildematerialet beskriver ikke-invasiv risikostratifisering ved stabil iskemisk sykdom, inkludert perfusjonsavbildning under stress, stressekkokardiografi, arbeidsbelastningstest og vurdering av venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon. Disse testene kan påvise utbredt iskemi eller ventrikkeldysfunksjon som er relevant for beslutninger om revaskularisering.

Høyrisikofunn som er angitt i kildematerialet, omfatter:

• Hvile-EF for venstre ventrikkel under 35 %.

• Belastningsutløst EF for venstre ventrikkel under 35 %.

• Høyrisiko tredemølletestskår på −11 eller lavere.

• En stor stressutløst perfusjonsdefekt, særlig i fremre område.

• Flere middels store stressutløste perfusjonsdefekter.

• En stor fiksert perfusjonsdefekt med dilatasjon av venstre ventrikkel eller økt lungeopptak.

• En middels stor stressutløst perfusjonsdefekt ledsaget av dilatasjon av venstre ventrikkel eller økt lungeopptak.

• Stressekkokardiografiske tegn til utbredt iskemi.

• Veggbevegelsesforstyrrelser som omfatter mer enn to segmenter under lavdose dobutaminstress eller ved lav hjertefrekvens.

Disse funnene kan påvirke vurderingen av truet myokard og den mulige rollen til revaskularisering, men kildematerialet understreker at den prognostiske verdien av rutinemessig invasiv behandling ved stabil sykdom med moderat eller alvorlig utløselig iskemi er kompleks.

Elektrokardiografi og elektrofysiologi

Kildematerialet angir ingen spesifikke elektrokardiografiske funn som er diagnostiske for refraktær angina. Elektrofysiologisk testing beskrives ikke som en rutinemessig del av den diagnostiske utredningen ved refraktær angina. Nevromodulerende behandling, særlig ryggmargsstimulering, omtales som et terapeutisk alternativ og ikke som en elektrofysiologisk diagnostisk prosedyre.

Biomarkører og laboratoriefunn

Kildematerialet angir ingen biomarkør- eller laboratorieprofil som er spesifikk for refraktær angina.

Laboratorieundersøkelse og klinisk vurdering bør likevel omfatte potensielt reversible utløsende faktorer og komorbiditet som begrenser behandlingen. Det refererte behandlingsrammeverket identifiserer spesifikt anemi og tyreotoksikose som tilstander som kan forverre angina. Nyrefunksjon og annen komorbiditet er relevant ved vurdering av intensiv medikamentell behandling, angiografi, PCI eller CABG, selv om det ikke er angitt laboratoriegrenseverdier spesifikke for refraktær angina.

Behandling og håndtering

Generelle prinsipper

Behandlingen har to samtidige mål:

• Å bruke sykdomsmodifiserende behandling for å forlenge livet og redusere alvorlige kardiovaskulære hendelser, inkludert hjerteinfarkt, sykehusinnleggelse for akutt koronarsyndrom og hjertesvikt.

• Å bedre helsestatus, livskvalitet og funksjonskapasitet slik at angina eller iskemi ikke påvirker daglige aktiviteter negativt.

Refraktær angina bør først vurderes etter at:

• Reversible forverrende tilstander er identifisert og behandlet.

• Livsstilstiltak og håndtering av kardiovaskulære risikofaktorer er ivaretatt.

• Antianginøs behandling er optimalisert og trappet opp etter toleranse.

• Koronaranatomien er kartlagt når ytterligere revaskularisering kan være mulig.

• Alternativer for PCI eller CABG, inkludert rekanalisering av kronisk totalokklusjon når dette er aktuelt, er vurdert.

Livsstils- og risikofaktorbehandling

Alle pasienter med stabil iskemisk sykdom bør få livsstils- og risikofaktorbehandling. Den refererte integrerte tilnærmingen omfatter:

• Fysisk aktivitet og livsstilsveiledning.

• Kostholdsbehandling.

• Høydose statinbehandling.

• Lavdose acetylsalisylsyre, eller klopidogrel som alternativ.

• Behandling av hypertensjon, diabetes og annen komorbiditet.

• Identifisering og korrigering av faktorer som forsterker angina.

Ved ANOCA/INOCA anbefales spesifikt tilpasset rådgivning om livsstilsfaktorer fordi koronar aterosklerose og endoteldysfunksjon kan foreligge selv uten obstruktiv epikardiell sykdom.

Antianginøs farmakoterapi

Kildematerialet beskriver en trinnvis farmakologisk strategi ved stabil angina:

• Start med en betablokker eller en kalsiumantagonist hos de fleste pasienter.

• Bruk sublingualt nitroglyserin for akutt lindring og ved behov som profylakse.

• Hvis angina vedvarer, legg til et annet legemiddel, valgt blant kalsiumantagonist, betablokker eller langtidsvirkende nitrat.

• Langtidsvirkende nitrater bør administreres etter regimer som forebygger nitrat-toleranse.

• Hvis symptomene fortsetter til tross for to antianginøse legemidler, legg til et tredje legemiddel. Valget styres av bivirkninger, blodtrykk, hjertefrekvens, overledningsforstyrrelser, takyarytmier, venstre ventrikkeldysfunksjon og pasientens preferanser.

• Ranolazin er et alternativ eller et tillegg når lav hjertefrekvens eller lavt blodtrykk begrenser oppstart eller titrering av andre legemidler.

Kildematerialet angir ingen spesifikke doser for disse antianginøse legemidlene. Det angir heller ikke et legemiddelregime spesifikt for refraktær angina utover behandlingssekvensen ovenfor.

Valg av legemiddel bør ta hensyn til samtidig sykdom. Hypertensjon, venstre ventrikkeldysfunksjon og hjertesviktsymptomer kan for eksempel påvirke valget mellom betablokker, kalsiumantagonist og langtidsvirkende nitrat. Ytterligere opptrapping må avveies mot hypotensjon, bradykardi, sykdom i hjertets overledningssystem og andre behandlingsrelaterte bivirkninger.

Revaskularisering

Revaskularisering er fortsatt en viktig del av den samlede behandlingsstrategien, men bør ikke betraktes som et alternativ til retningslinjebasert medisinsk behandling og livsstilstiltak.

For de fleste pasienter med stabil iskemisk sykdom foretrekkes initialt medisinsk behandling. Revaskularisering er hovedsakelig forbeholdt:

• Vedvarende, livsstilsbegrensende symptomer til tross for optimalisert medisinsk behandling.

• Pasienter med venstre ventrikkeldysfunksjon.

• Utvalgte pasienter med høyrisikoanatomiske eller kliniske funn.

• Pasienter som etter en samvalgsprosess foretrekker revaskularisering for symptomlindring.

Ved stabil sykdom har revaskularisering generelt ikke vist å redusere død eller hjerteinfarkt sammenlignet med medisinsk behandling, bortsett fra ved utvalgte anatomiske forhold der CABG kan gi prognostisk gevinst. Moderne studiedata oppsummert i kildematerialet viser at rutinemessig initial invasiv behandling hos pasienter med moderat eller alvorlig utløselig iskemi ikke reduserte det primære sammensatte endepunktet død, hjerteinfarkt, ustabil angina, hjertesvikt eller resuscitert hjertestans etter fem år, selv om invasiv behandling bedret anginarelatert helsestatus og reduserte spontane hjerteinfarkter på bekostning av flere prosedyreutløste hjerteinfarkter.

De potensielle fordelene ved revaskularisering bør derfor primært fremstilles som symptomlindring og bedret livskvalitet, med mindre pasienten har en anatomisk profil eller ventrikkelfunksjon som gir en separat prognostisk indikasjon.

Forsterket ekstern motpulsasjon

Forsterket ekstern motpulsasjon (EECP) er en ikke-invasiv behandling som vanligvis vurderes etter at flere antianginøse legemidler og revaskulariseringsalternativer ikke har ført frem.

Et typisk behandlingsforløp består av 35 behandlinger på én time, gitt over omtrent sju uker. Observasjonsdata tyder på redusert anginahyllighet, bedre arbeidskapasitet og bedret livskvalitet, med rapportert effekt i opptil to år. I en randomisert, dobbeltblind, sham-kontrollert studie økte aktiv motpulsasjon tiden til ST-segmentdepresjon under arbeidsbelastning, reduserte angina og bedret helserelatert livskvalitet i minst ett år.

Viktige begrensninger er:

• Mye av den positive dokumentasjonen kommer fra ukontrollerte studier.

• Sham-kontrollert evidens er begrenset.

• Det er ikke dokumentert en definitiv reduksjon i iskemisk utbredelse ved perfusjonsavbildning.

• Mekanismene bak effekten er fortsatt ufullstendig forstått.

EECP er derfor et praktisk alternativ for utvalgte pasienter med vedvarende symptomer etter standardbehandling, men kunnskapsgrunnlaget dokumenterer ingen klar effekt på harde kliniske endepunkter.

Koronar sinus-reduksjonsstent

Koronar sinus-reduksjonsstent er et implantert rustfritt stålapparat som gir en kontrollert innsnevring av koronar sinus. Den tilsiktede fysiologiske effekten er å øke trykket i koronar sinus og bedre perfusjonen i området som forsynes av venstre fremre nedstigende koronararterie.

Den vurderes etter at medikamentell behandling og mekaniske revaskulariseringsalternativer er uttømt. Apparatet kan vurderes ved erfarne sentre hos pasienter med invalidiserende angina og obstruktiv CAD til tross for optimal medikamentell behandling og revaskularisering. Dette er en anbefaling i klasse IIb, evidensnivå B, i det refererte retningslinjematerialet.

I en metaanalyse av åtte registre og én randomisert studie med til sammen 846 pasienter med refraktær angina:

• Bedret 76 % seg med minst én klasse etter Canadian Cardiovascular Society-klassifikasjonen for angina.

• Bedret 40 % seg med minst to klasser etter Canadian Cardiovascular Society-klassifikasjonen for angina.

En liten randomisert proof-of-concept-studie fant ingen holdepunkter for at apparatet bedret transmural myokardperfusjon, men det var forbundet med bedring av anginasymptomer sammenlignet med placebo.

Apparatets viktigste kliniske rolle er derfor symptomforbedring, ikke en etablert reduksjon i myokardiskemi eller kardiovaskulære hendelser.

Ryggmargsstimulering

Ryggmargsstimulering er et nevromodulerende alternativ for pasienter med refraktær angina som ikke er kandidater for ytterligere koronar revaskularisering. En spesialutformet elektrode plasseres i epiduralrommet.

Den foreslåtte analgetiske mekanismen bygger på modulering av spinalbaner: Stimulering av aksoner som ikke overfører smerte, skal redusere overføringen fra smerteførende aksoner til hjernen. Observasjonsstudier har rapportert redusert anginahyllighet og -alvorlighetsgrad hos opptil 80 % av pasientene, mens små randomiserte studier, inkludert en sham-kontrollert studie, har antydet bedring av symptomer og funksjonsstatus.

Det er også rapportert en tilsynelatende antiiskemisk effekt, selv om mekanismen ikke lett lar seg forklare. Teknikken bør forbeholdes pasienter der andre behandlingsalternativer er uttømt.

Utprøvende behandlinger

Flere eksperimentelle tilnærminger evalueres:

• Angiogen behandling med vaskulære endoteliale vekstfaktorer.

• Fibroblastvekstfaktorer.

• Intramyokardial administrasjon av CD34+-stamceller.

Disse tilnærmingene er fortsatt utprøvende. Ytterligere randomiserte kontrollerte studier er nødvendige for å fastslå gjennomførbarhet, effekt, sikkerhet og hvilke pasientundergrupper som har størst sannsynlighet for å ha nytte.

Retningslinjeanbefalinger

De refererte anbefalingene kan oppsummeres slik:

Det bredere retningslinjerammeverket støtter følgende prinsipper:

• Start med livsstilsbehandling, modifisering av risikofaktorer og retningslinjebasert medisinsk behandling.

• Bruk samvalg ved valg mellom ytterligere medikamentell behandling og revaskularisering.

• Forbehold ikke-farmakologiske behandlinger som EECP og ryggmargsstimulering for pasienter med refraktære iskemiske symptomer etter at medikamentell behandling og revaskularisering har sviktet.

• Vurder en tverrfaglig hjerteteamtilnærming når koronaranatomien er kompleks eller komorbiditetsbyrden betydelig.

• Behandle ANOCA/INOCA i henhold til den definerte koronare funksjonelle endotypen, og ikke anta at ikke-obstruerende anatomi utelukker klinisk betydningsfull iskemi.

Prognose og oppfølging

Refraktær angina er forbundet med dårlig livskvalitet, hyppige sykehusinnleggelser og betydelig ressursbruk i helsetjenesten. Forløpet er kronisk, og behandlingen tar ofte sikte på å redusere symptomer og bedre funksjon snarere enn å oppnå fullstendig eliminasjon av iskemien.

Prognosen avhenger av det underliggende substratet, inkludert:

• CADs utbredelse og kompleksitet.

• Venstre ventrikkels funksjon.

• Mengden truet, viabelt myokard.

• Alvorlighetsgrad og utbredelse av utløselig iskemi.

• Tilstedeværelse av ANOCA/INOCA og den spesifikke endotypen.

• Komorbide tilstander og hvor godt disse er kontrollert.

• Muligheten for komplett revaskularisering.

• Respons på antianginøs og ikke-farmakologisk behandling.

Ved oppfølging bør symptombyrde, funksjonskapasitet, livskvalitet, sykehusinnleggelser, tolerabilitet av legemiddelbehandlingen og nye kliniske trekk som kan tyde på akutt koronarsyndrom eller hjertesvikt vurderes på nytt. Reversible forverrende faktorer bør revurderes, og antianginøs behandling bør justeres i henhold til hjertefrekvens, blodtrykk, overledningsforhold, ventrikkelfunksjon og pasientens preferanser.

Pasienter som behandles med EECP, ryggmargsstimulering eller koronar sinus-reduksjonsstent, trenger vurdering av symptomrespons og funksjonsstatus. Den tilgjengelige evidensen for disse intervensjonene er begrenset av små pasienttall og relativt kort oppfølgingstid. Større sham-kontrollerte randomiserte studier er nødvendige for å fastslå deres langsiktige kliniske rolle og identifisere hvilke etiologiske undergrupper som har størst nytte.

Fremtidig behandling vil sannsynligvis avhenge av bedre mekanisme- og endotypebasert stratifisering, etterfulgt av individualisert opptrapping med medikamentell behandling, revaskularisering, apparatbaserte behandlinger og nevromodulerende terapier.