🚫 Mikrovaskulær angina og INOCA: Diagnostikk med CFR og IMR

Definisjon og patofysiologi

Angina med ikke-obstruktive koronararterier (ANOCA) beskriver anginasymptomer hos pasienter med normale epikardiale koronararterier eller uten obstruktiv sykdom. Iskemi med ikke-obstruktive koronararterier (INOCA) betegner undergruppen der objektiv myokardiskemi påvises. ANOCA kan forekomme hos opptil 70 % av pasientene som gjennomgår invasiv koronarangiografi, mens om lag 25 % av disse pasientene har dokumentert iskemi. Blant pasienter som henvises til invasiv angiografi, er ANOCA/INOCA hyppigere hos kvinner og forekommer hos om lag 50–70 % av kvinnene sammenlignet med 30–50 % av mennene.

Mikrovaskulær angina (MVA) er myokardiskemi forårsaket av strukturelle eller funksjonelle avvik i den koronare mikrosirkulasjonen. Disse avvikene kan redusere koronar flow reserve (CFR), redusere mikrosirkulatorisk konduktans eller føre til abnorm vasokonstriksjon i koronare arterioler. Strukturelle og funksjonelle mekanismer kan opptre samtidig.

Den formelle diagnostiske definisjonen av MVA omfatter fire komponenter:

• Symptomer som tyder på myokardiskemi.

• Objektive tegn på myokardiskemi.

• Fravær av obstruktiv koronarsykdom, definert som ingen stenose med mer enn 50 % diameterreduksjon og/eller en FFR >0.80.

• Påvisning av redusert CFR og/eller induserbar mikrovaskulær spasme.

Den mikrovaskulære sirkulasjonen kan ikke visualiseres direkte in vivo hos mennesker. Diagnosen avhenger derfor av funksjonell vurdering. Koronar mikrovaskulær dysfunksjon (CMD) karakteriseres invasivt ved redusert CFR og økt mikrovaskulær motstand, målt med index of microcirculatory resistance (IMR), hyperemic microvascular resistance (HMR) eller microvascular resistance reserve (MRR).

Mikrovaskulære endotyper

To overordnede CMD-mønstre er beskrevet:

• Funksjonell CMD: Vaskulær tonus i hvile er vanligvis normal, men økningen i koronar blodstrøm under belastning er utilstrekkelig.

• Strukturell CMD: Vaskulær tonus i hvile er økt, noe som kan gjenspeile kapillær sjeldenhet, fibrose eller venstre ventrikkel-hypertrofi. Hypertensjon, diabetes og forhøyet NT-proBNP forekommer hyppigere ved dette mønsteret.

Endoteldysfunksjon kan bidra til både mikrovaskulære og epikardiale vasomotoriske forstyrrelser. Endotelaktivering kan fremme frigjøring av adhesjonsmolekyler, inflammatoriske cytokiner og vasokonstriktorer, noe som gir abnorme vaskulære responser og potensielt øker den senere risikoen for obstruktiv koronarsykdom.

ANOCA/INOCA er heterogent. Mulige mekanismer omfatter:

• CMD;

• epikardial koronarkarspasme;

• mikrovaskulær spasme;

• endoteldysfunksjon;

• skjult diffus aterosklerose;

• myokardial brodannelse;

• metabolske avvik i myokard; og

• abnorm smertepersepsjon hos pasienter uten påvisbar iskemi.

Fravær av obstruktiv sykdom innebærer derfor ikke at tilstanden er benign. ANOCA/INOCA er assosiert med residiverende symptomer, redusert livskvalitet, gjentatte sykehusbesøk og angiografiske undersøkelser samt økt kort- og langsiktig risiko for uønskede kardiovaskulære hendelser.

Klinisk presentasjon og symptomer

Symptomene kan ligne dem ved obstruktiv epikardial koronarsykdom eller vasospastisk angina. Den kliniske presentasjonen er ikke tilstrekkelig spesifikk til å identifisere den underliggende mekanismen. Mikrovaskulær, vasospastisk og obstruktiv angina kan gi overlappende symptommønstre.

Pasienter kan presentere med:

• anstrengelsesutløst angina eller anginalignende ubehag i brystet;

• symptomer som tyder på myokardiskemi til tross for normale eller ikke-obstruktive koronararterier;

• dyspné;

• tretthet; og

• residiverende symptomer som gir redusert livskvalitet.

Kvinner med mistenkt angina har oftere enn menn ikke-anginale symptomer som dyspné og tretthet, samt høyere forekomst av MVA. Symptomene kan være vedvarende eller episodiske og trenger ikke følge et klassisk mønster med stabil anstrengelsesangina.

Vasospastisk angina bør mistenkes når pasienter har gjentatte episoder med hvileangina, særlig når symptomene er forbundet med forbigående ST-segmentforandringer som går tilbake med nitrater eller kalsiumantagonister.

Psykososialt stress er også assosiert med koronare vasomotoriske forstyrrelser. Hos enkelte pasienter oppstår brystsmerter uten objektive tegn på iskemi og kan gjenspeile abnorm smertepersepsjon eller smertefølsomhet.

Utredning og klinisk undersøkelse

Den innledende kliniske vurderingen bør avklare om symptomene tyder på myokardiskemi, og bør vurdere sannsynligheten for obstruktiv epikardial koronarsykdom. Et normalt eller ikke-obstruktivt koronarangiogram utelukker ikke myokardiskemi eller CMD.

Risikofaktorer og assosierte tilstander knyttet til CMD omfatter:

• røyking;

• høy alder;

• diabetes;

• hypertensjon;

• dyslipidemi;

• venstre ventrikkel-hypertrofi;

• inflammatoriske sykdommer, inkludert systemisk lupus erythematosus og revmatoid artritt;

• infiltrativ hjertesykdom; og

• psykososialt stress.

Liten diameter på koronarkarene eller redusert koronar lumenvolum kan også øke sannsynligheten for CMD.

Det tilgjengelige kildematerialet beskriver ingen spesifikke funn ved klinisk undersøkelse som pålitelig skiller MVA, CMD eller INOCA fra obstruktiv koronarsykdom. Klinisk undersøkelse bidrar derfor til den generelle kardiovaskulære vurderingen og kartleggingen av assosierte tilstander, men funksjonell koronar testing er nødvendig for å definere den koronare endotypen.

Diagnostisk strategi

Innledende identifikasjon

Kombinasjonen av myokardiskemi ved funksjonell bildediagnostikk og ikke-obstruktive koronararterier ved koronar CT-angiografi (CCTA) eller invasiv koronarangiografi bør gi mistanke om ANOCA/INOCA.

Førstelinjeutredning ved mistanke om kronisk koronarsyndrom bør baseres på ikke-invasiv anatomisk eller funksjonell bildediagnostikk. CCTA foretrekkes for å utelukke obstruktiv sykdom og påvise ikke-obstruktiv koronar aterosklerose. Funksjonell bildediagnostikk er nyttig for å korrelere symptomer med myokardiskemi, vurdere myokardviabilitet og veilede behandlingen.

Når det foreligger en intermediær epikardial stenose, er anatomisk alvorlighetsgrad alene utilstrekkelig for å fastslå funksjonell betydning. Invasiv FFR eller iFR bør brukes når det er indisert. ANOCA/INOCA kan forekomme samtidig med diffus aterosklerose eller intermediære lesjoner som ikke er funksjonelt signifikante.

Ikke-invasiv vurdering av mikrovaskulær funksjon

Ikke-invasive metoder kan vurdere koronar eller myokardial flow reserve, men visualiserer ikke den koronare mikrosirkulasjonen direkte.

PET muliggjør kvantifisering av myokardial blodstrøm i milliliter per minutt per gram myokard. Myokardial flow reserve gjenspeiler økningen i myokardial blodstrøm som frembringes av maksimal vasodilatasjon, vanligvis med adenosin eller regadenoson. Ettersom mikrosirkulasjonen er den viktigste bestemmende faktoren for vaskulær motstand, gir myokardial flow reserve en vurdering av den småkarsmedierte vasodilatorfunksjonen.

En MFR under 2.0 regnes ofte som abnorm ved PET, selv om en grenseverdi på 2.5 er brukt hos pasienter med ikke-obstruktiv koronarsykdom. Grenseverdiene varierer med bildediagnostisk metode, og samsvaret mellom modalitetene er bare moderat. Ved transtorakal Doppler indikerer en CFR under 2.5 ved ikke-obstruktiv koronarsykdom en abnorm mikrosirkulatorisk respons. Andre kilder angir at en CFR under 2.0 har lav sensitivitet for CMD, mens bruk av en grenseverdi under 2.5 gir mer rimelig diagnostisk treffsikkerhet.

Hos pasienter med kjent ANOCA/INOCA er stress-SPECT eller PET, stress-CMR og stressekkokardiografi fortsatt førstelinjeundersøkelser, selv om diagnostisk utbytte kan være begrenset. Gjeldende standard for omfattende endotypekarakterisering er fortsatt invasiv funksjonell koronar testing.

Invasiv funksjonell koronar testing

Begrunnelse

Invasiv testing er den definitive metoden for å identifisere mekanismen ved ANOCA/INOCA fordi ingen tilgjengelig metode visualiserer den koronare mikrosirkulasjonen direkte in vivo.

Testingen kan kombinere:

• intrakoronare trykkmålinger;

• måling av koronar flow;

• vurdering av FFR eller iFR ved epikardiale lesjoner;

• CFR;

• IMR, HMR eller MRR;

• testing med acetylkolin for endoteldysfunksjon og spasme; og

• respons på intrakoronart nitroglyserin og adenosin.

Denne kombinerte tilnærmingen betegnes ofte som funksjonell koronar angiografi.

Koronar flow reserve

CFR beskriver den koronare sirkulasjonens evne til å øke blodstrømmen under maksimal vasodilatasjon. Den kan måles med:

• bolustermodilusjon;

• kontinuerlig termodilusjon; eller

• Doppler-basert flowhastighet.

Ved Doppler beregnes CFR som forholdet mellom hyperemisk og basal flowhastighet. Ved bolustermodilusjon beregnes den ut fra transittider i hvile og under hyperemi. Ved kontinuerlig termodilusjon benyttes forholdet mellom absolutt koronar flow under hyperemi og i hvile.

Redusert CFR kan skyldes:

• strukturell mikrovaskulær sykdom;

• funksjonell mikrovaskulær dysfunksjon;

• endoteldysfunksjon;

• økt flow i hvile; eller

• samtidig epikardial sykdom.

CFR bør derfor ikke tolkes isolert. En lav verdi kan gjenspeile nedsatt vasodilatasjonskapasitet, økt flow i hvile eller begge deler.

En Doppler-basert CFR under 2.5 ved ikke-obstruktiv koronarsykdom regnes som abnorm. Grenseverdier mellom om lag 2.0 og 2.5 er brukt i ulike studier og modaliteter, men det finnes ingen universell grenseverdi som gjelder på tvers av modaliteter.

Index of Microcirculatory Resistance

IMR kvantifiserer mikrovaskulær motstand under maksimal hyperemi. Den beregnes som produktet av distalt koronart trykk under maksimal hyperemi og gjennomsnittlig hyperemisk transittid.

En IMR ≥25 enheter indikerer CMD. Økt IMR er særlig nyttig for å identifisere økt mikrovaskulær motstand når epikardiale stenoser mangler eller ikke er funksjonelt signifikante.

Kontinuerlig termodilusjon gir bedre reproduserbarhet enn bolustermodilusjon ved gjentatte målinger. Angiografiberegnet IMR kan muliggjøre vurdering uten intrakoronær trykkwire.

Andre invasive mål på motstand

Ytterligere indekser omfatter:

• HMR: et Doppler-basert mål; en verdi >2.5 mmHg/cm/s indikerer økt mikrovaskulær motstand.

• MRR: regnes som abnorm når <2.7.

• CFR: reduserte verdier indikerer nedsatt vasodilatasjonskapasitet, men identifiserer ikke uavhengig den strukturelle eller funksjonelle mekanismen.

En typisk abnorm CMD-profil er derfor karakterisert av redusert CFR og/eller økt mikrovaskulær motstand, særlig IMR ≥25.

Provokasjonstesting med acetylkolin

Epikardial og mikrovaskulær vasomotorisk funksjon kan vurderes med intrakoronart acetylkolin, administrert som en lavdosebolus eller gradvis infusjon etterfulgt av høyere doser eller trinn ved behov.

Testen kan vurdere:

• endoteldysfunksjon;

• mikrovaskulær spasme;

• epikardial koronarkarspasme; og

• endotelavhengig vasodilatasjon.

LAD velges vanligvis fordi den forsyner et betydelig myokardområde. Testing av circumflex-arterien kan være aktuelt når acetylkolin administreres i venstre hovedstamme. Ytterligere testing av høyre koronararterie kan vurderes når den initiale undersøkelsen er negativ, men den kliniske mistanken fortsatt er høy.

Acetylkolin kan forårsake klinisk betydningsfull bradykardi på grunn av kolinerg effekt på den atrioventrikulære knuten, særlig når det administreres i høyre koronararterie eller en dominant circumflex-arterie. Bradykardi kan reduseres ved selektiv administrasjon i LAD, profylaktisk ventrikkelpacing eller ved å redusere konsentrasjonen eller dosen. Atropin kan antagonisere den bradykarde responsen når det er nødvendig.

Responsen er raskt reversibel. Intrakoronart nitroglyserin kan reversere acetylkolkindusert spasme og kan også brukes til å vurdere endoteluavhengig epikardial vasodilatasjon.

En positiv test for epikardial spasme krever:

• reproduksjon av symptomer;

• iskemiske EKG-forandringer; og

• angiografisk reduksjon i koronar lumendiameter på ≥90 %.

Når symptomer og iskemiske EKG-forandringer oppstår uten ≥90 % epikardial luminal konstriksjon, diagnostiseres mikrovaskulær spasme.

Intrakoronare acetylkolinboluser på opptil maksimalt 200 µg er rapportert som sikre når de administreres i henhold til en egnet protokoll. Bruk av acetylkolin er parenteral og ikke-godkjent, og testing bør utføres av en erfaren intervensjonskardiolog etter informert samtykke.

Etter vasomotorisk testing brukes intravenøst adenosin til å vurdere endoteluavhengig vasodilatasjon og måle CFR, IMR, HMR eller MRR. Papaverin kan brukes når adenosin er kontraindisert, men det kreves forsiktighet på grunn av risikoen for polymorf ventrikkeltakykardi.

Integrert tolkning av endotype

Et forenklet invasivt rammeverk er vist nedenfor.

De spesifikke grenseverdiene og tolkningen av dem avhenger av målemetoden. CFR og IMR bør derfor tolkes i den samlede anatomiske, fysiologiske, symptomatiske og EKG-messige konteksten.

Biomarkører og laboratoriefunn

Det tilgjengelige kildematerialet angir ingen rutinemessig biomarkørprofil for MVA eller INOCA. CMD er assosiert med forhøyet NT-proBNP hos pasienter med strukturell mikrovaskulær sykdom, særlig sammenlignet med funksjonell CMD, men NT-proBNP er ikke angitt som et diagnostisk kriterium.

Risikofaktorvurderingen bør omfatte kartlegging og behandling av hypertensjon, dyslipidemi, diabetes og røyking. Kildematerialet angir ingen ytterligere laboratorieprøver eller diagnostiske grenseverdier for disse tilstandene ved vurdering av MVA.

Behandling og oppfølging

Generelle prinsipper

Behandlingen bør være pasientsentrert og tverrfaglig. Målene er å:

• bedre symptomer og livskvalitet;

• redusere gjentatt bruk av helsetjenester;

• behandle endoteldysfunksjon og aterosklerotisk risiko;

• forebygge myokardiskemi; og

• redusere uønskede kardiovaskulære utfall når det er mulig.

Behandlingen bør styres av den identifiserte koronare funksjonelle endotypen, ikke av det angiografiske utseendet alene.

Livsstilsveiledning er indisert fordi koronar aterosklerose og endoteldysfunksjon er vanlig også hos pasienter uten obstruktiv sykdom. Behandling av hypertensjon, dyslipidemi, diabetes og røyking bør følge relevante kliniske retningslinjer. Treningsanbefalingene bør være i samsvar med dem som brukes ved langvarige kroniske koronarsyndromer.

Dokumentasjonsgrunnlaget for farmakologisk behandling er fortsatt begrenset, og randomiserte studier mangler for mange behandlingsstrategier. En stratifisert antianginøs strategi basert på invasiv funksjonell koronar testing er assosiert med bedring av angina og livskvalitet sammenlignet med standard, ikke-stratifisert behandling.

Behandling etter endotype

CMD med redusert CFR og/eller økt IMR

Hos pasienter med MVA og redusert CFR og/eller økt IMR brukes blant annet:

• betablokkere;

• kalsiumantagonister;

• ranolazin; og

• ACE-hemmere.

Anti-iskemisk behandling bør ha som mål å forebygge etterspørselsrelatert myokardiskemi. Amlodipin eller ranolazin er assosiert med bedre arbeidskapasitet i denne situasjonen.

Endoteldysfunksjon

ACE-hemmere bør vurderes for symptomkontroll hos pasienter med endoteldysfunksjon. Risikofaktormodifikasjon og preventiv behandling er fortsatt viktig fordi endoteldysfunksjon kan opptre samtidig med diffus eller ikke-obstruktiv aterosklerose.

Epikardial eller mikrovaskulær spasme

Kalsiumantagonister er førstelinjebehandling når epikardial eller mikrovaskulær spasme er påvist ved acetylkolintesting. De anbefales for symptomkontroll og forebygging av iskemi og potensielt fatale komplikasjoner.

Ved alvorlig vasospastisk angina kan det være nødvendig med betydelig høyere doser. Diltiazem kan gis i dose 200 mg to ganger daglig eller økes til opptil 960 mg daglig. Kombinasjonsbehandling med en ikke-dihydropyridin-kalsiumantagonist som diltiazem og et dihydropyridinpreparat som amlodipin kan være nødvendig.

Nitrater bør vurderes for å forebygge residiverende episoder. Nikorandil, som kombinerer nitratlignende effekt og aktivering av kaliumkanaler, kan være et alternativ, selv om bivirkninger er hyppige.

Overlappende endotyper

Når mer enn én mekanisme foreligger, kan kombinasjonsbehandling med nitrater, kalsiumantagonister og andre vasodilatatorer vurderes. Behandlingen bør tilpasses den dokumenterte fysiologien, symptombyrden, blodtrykket, hjertefrekvensen og toleransen.

Refraktære symptomer

Ranolazin kan brukes som antianginøs behandling. Den beskrevne virkningsmekanismen er bedring av myocyttrelaksasjon og ventrikkelens ettergivelighet ved å redusere natrium- og kalsiumoverbelastning.

Ryggmargsstimulering er et alternativ for pasienter som fortsatt har refraktære symptomer til tross for medikamentell behandling.

En koronar sinussenk kan vurderes ved erfarne sentre hos pasienter med invalidiserende angina og obstruktiv koronarsykdom som fortsatt er refraktær mot optimal medikamentell behandling og revaskularisering. Dette inngrepet er ikke presentert som rutinebehandling ved MVA eller INOCA uten obstruktiv sykdom.

Retningslinjeanbefalinger

De viktigste anbefalingene er oppsummert nedenfor.

Forholdet til MINOCA

INOCA må skilles fra hjerteinfarkt med ikke-obstruktive koronararterier (MINOCA). MINOCA er en klinisk arbeidsdiagnose hos en pasient med symptomer som tyder på akutt koronarsyndrom, troponinøkning og ingen epikardial stenose ≥50 % ved angiografi.

MINOCA har flere mulige koronare og ikke-koronare årsaker. Dersom invasiv angiografi ikke fastslår årsaken, kan videre vurdering omfatte:

• venstre ventrikulografi;

• måling av venstre ventrikkels sluttdiastoliske trykk;

• testing av koronar mikrovaskulær funksjon og vasoreaktivitet;

• intravaskulær avbildning;

• ekkokardiografi;

• CT; og

• CMR.

CMR er en sentral undersøkelse og bør utføres så snart som mulig, ideelt under den aktuelle innleggelsen, når diagnosen fortsatt er usikker etter angiografi. Behandlingen bør følge den endelige etablerte diagnosen, ikke den innledende arbeidsdiagnosen MINOCA.

Prognose og oppfølging

ANOCA/INOCA er assosiert med økt morbiditet og mortalitet, redusert livskvalitet, residiverende angina, gjentatte sykehusinnleggelser og økt bruk av koronarangiografi. Prognosen er heterogen og avhenger av den underliggende endotypen.

Redusert CFR har prognostisk betydning. Hos pasienter med angina og angiografisk normalt koronaranatomi er nedsatt CFR assosiert med økt forekomst av kardiovaskulære hendelser. Epikardial vasokonstriksjon er assosiert med sykehusinnleggelse for angina.

Pasienter med vedvarende symptomatisk sykdom krever revurdering av:

• symptombyrde og livskvalitet;

• etterlevelse av og respons på endotypespesifikk behandling;

• blodtrykk, diabetes, dyslipidemi og røyking;

• legemiddelbivirkninger;

• residiverende hvilesymptomer eller forbigående EKG-forandringer; og

• behovet for ytterligere funksjonell testing.

En pasient med vedvarende symptomer og redusert livskvalitet til tross for medikamentell behandling bør gjennomgå invasiv funksjonell koronar testing dersom dette ikke allerede er utført. Det er viktig å fastslå endotypen fordi ubehandlet CMD eller vasospasme kan føre til residiverende symptomer, gjentatte utredninger og uhensiktsmessig eller ineffektiv behandling.

Langtidsoppfølgingen bør kombinere symptomstyrt antianginøs behandling med kardiovaskulær forebygging, livsstilsveiledning og pasientsentrert samvalg.