🚫 Vasospastisk (Prinzmetal-)angina: provokasjonstesting og behandling

Definisjon og patofysiologi

Vasospastisk angina (VA), tidligere kalt Prinzmetal-angina eller variantangina, er myokardiskemi forårsaket av forbigående unormal vasokonstriksjon i én eller flere koronararterier. Epikardial spasme medfører reversibel funksjonell okklusjon og forårsaker vanligvis transmural iskemi. De påfølgende forstyrrelsene i venstre ventrikkels funksjon kan føre til hjerteinfarkt, ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller plutselig hjertedød.

Spasmen kan involvere de epikardiale koronararteriene, koronar mikrovaskulatur eller begge deler. Epikardial og mikrovaskulær angina kan opptre samtidig, og denne kombinasjonen er forbundet med dårligere prognose. VA kan forekomme ved obstruktiv koronarsykdom (CAD), i ikke-obstruerte koronararterier eller hos pasienter med intermediære lesjoner som ikke medfører fysiologisk signifikant begrensning av blodstrømmen.

Mekanismene er ikke fullstendig klarlagt. Foreslåtte medvirkende faktorer omfatter hyperkontraktilitet eller hypersensitivitet i koronar vaskulær glatt muskulatur overfor vasokonstriktoriske stimuli, inkludert adrenerge agonister, leukotriener og serotonin. Hos pasienter med CAD kan endotelskade omdanne normale vasodilatoriske responser til vasokonstriksjon; endotelial dysfunksjon alene er imidlertid ikke tilstrekkelig, og det kreves en ytterligere utløsende faktor. Mulige utløsere omfatter trombedannelse og sympatisk aktivering. Rho-kinase kan øke den vaskulære glatte muskulaturens følsomhet for kalsium ved å hemme myosinfosfataseaktiviteten.

Pasienter med VA er generelt yngre enn pasienter med aterosklerotiske akutte koronarsyndromer uten ST-elevasjon. Sigarettrøyking er en fremtredende assosiasjon, mens andre konvensjonelle koronare risikofaktorer kan være fraværende. Tilstanden er hyppigere i Japan og Sør-Korea enn i vestlige befolkninger, og spasme i flere kar under provokasjonstesting rapporteres også hyppigere i østasiatiske befolkninger.

VA kan inngå i et mer generalisert vasospastisk syndrom med migrene eller Raynauds fenomen. Det er også beskrevet assosiasjoner med aspirinindusert astma, 5-fluorouracil og cyklofosfamid. Ergotderivater brukt mot migrene og serotoninantagonister brukt mot depresjon kan utløse episoder.

Klinisk presentasjon og symptomer

Det typiske symptomet er uttalt angina som oppstår i hvile. Episodene kommer ofte i klynger mellom midnatt og kl. 08 og kan ledsages av forbigående ST-elevasjon. Symptomene kan være dramatiske, men mange episoder er klinisk stumme og oppdages bare ved elektrokardiografisk overvåkning.

Synkope kan skyldes forbigående atrioventrikulær blokk, asystoli eller ventrikkeltakykardi. Langvarig spasme kan forårsake akutt hjerteinfarkt, inkludert hjerteinfarkt med ikke-obstruerte koronararterier (MINOCA). Ventrikkelflimmer og plutselig hjertedød er viktige mulige komplikasjoner.

Omtrent en tredel av pasientene kan ha alvorlig fast koronar obstruksjon. Disse pasientene kan ha et blandet syndrom med anstrengelsesutløst angina og ST-senkning relatert til den faste sykdommen, samtidig som de har hvileangina og ST-elevasjon forårsaket av spasme.

Fravær av obstruktiv sykdom innebærer generelt et gunstigere forløp enn VA ledsaget av alvorlige faste lesjoner. Pasienter som utvikler alvorlige arytmier under spontane episoder, utgjør likevel en høyrisikogruppe.

Utredning og klinisk undersøkelse

Hjerteundersøkelsen er vanligvis normal når pasienten ikke har iskemi. Et mindretall av pasientene har kliniske tegn til systemisk vasospasme, særlig migrene eller Raynauds fenomen.

Anamnesen bør avklare:

• Om anfallene oppstår i hvile, særlig om natten eller tidlig om morgenen.

• Symptomenes intensitet, varighet, gruppering og reproduserbarhet.

• Samtidig synkope eller palpitasjoner, som kan tyde på bradyarytmi eller ventrikkeltakykarytmi.

• Røykeeksponering.

• Symptomer eller diagnoser som tyder på migrene eller Raynauds fenomen.

• Eksponering for mulige farmakologiske utløsere, inkludert ergotderivater, serotoninantagonister, 5-fluorouracil og cyklofosfamid.

• Tidligere hjerteinfarkt, dokumentert ventrikkelflimmer eller kjent obstruktiv CAD.

Et 12-avlednings hvile-EKG bør tas under et anginaanfall når dette er mulig. Ettersom mange episoder er stumme eller intermitterende, utelukker normale funn mellom anfall ikke VA.

Diagnostiske kriterier

COVADIS’ diagnostiske rammeverk omfatter tre domener:

• Nitratresponsiv angina, særlig under spontane episoder.

• Forbigående iskemiske EKG-forandringer, bestående av ST-elevasjon eller ST-senkning på minst 0.1 mV.

• Påvisning av koronarspasme, definert som forbigående koronar okklusjon som opptrer sammen med angina og EKG-forandringer, enten spontant eller etter en provokasjonsstimulus.

En sikker diagnose støttes når det kliniske syndromet, den forbigående EKG-forandringen og de angiografiske tegnene til spasme er samsvarende. Hos pasienter med forenlige symptomer og karakteristiske forbigående EKG-forandringer brukes invasiv funksjonell angiografi for å bekrefte diagnosen og vurdere alvorlighetsgraden av samtidig aterosklerotisk sykdom.

Diagnostikk

Elektrokardiografi

Den viktigste elektrokardiografiske forandringen er episodisk ST-elevasjon under smerter i hvile. ST-forandringer kan forekomme i alle avledninger, avhengig av hvilken koronararterie som er involvert. Forbigående ST-senkning kan også forekomme, særlig ved mikrovaskulær spasme eller fast obstruktiv sykdom.

Et 12-avlednings hvile-EKG under angina anbefales hos pasienter med mistenkt VA. Ettersom asymptomatiske episoder er vanlige, kan ambulatorisk EKG-monitorering identifisere klinisk stumme episoder, selv om kildematerialet ikke angir spesifikke monitoreringsprotokoller.

Økt QT-dispersjon er beskrevet som en markør forbundet med risiko for plutselig hjertedød.

Koronarangiografi

Forbigående koronarspasme under koronarangiografi er det diagnostiske kjennetegnet. Angiografi kan vise:

• Fokal eller diffus forbigående innsnevring.

• Spasme i én eller flere epikardiale arterier.

• Faste aterosklerotiske plakk, som i enkelte serier forekommer hos omtrent halvparten av pasientene.

• Alvorlige proksimale obstruktive lesjoner hos en betydelig undergruppe.

Spasmen er reversibel ved administrering av nitrater. Angiografi er derfor viktig ikke bare for å dokumentere dynamisk obstruksjon, men også for å karakterisere fast CAD, som har stor betydning for prognose og behandling.

Invasiv funksjonell vurdering av koronararteriene

Invasiv funksjonell angiografi anbefales hos pasienter med mistenkt VA som har gjentatt hvileangina, forbigående ST-forandringer som går tilbake med nitrater eller kalsiumantagonister, og ingen sikker diagnostisk bekreftelse.

Hos pasienter med vedvarende symptomer og mistenkt ANOCA eller INOCA kan invasiv funksjonell testing av koronararteriene identifisere behandlingsbare koronarvasomotoriske endotyper og bedre den symptombaserte behandlingen. Testingen kan omfatte vurdering av:

• Epikardial koronarspasme.

• Mikrovaskulær spasme.

• Koronar flowreserve.

• Mikrosirkulatorisk motstand.

• Fraksjonell flowreserve.

Hos pasienter med hjerteinfarkt og ikke-obstruerte koronararterier der det er mistanke om koronarvasomotoriske forstyrrelser, anbefales provokasjonstesting for å fastslå årsaken, identifisere en høyrisikogruppe og styre behandlingen.

Provokasjonstesting

Provokasjonstesting bør utføres selektivt. Den er beregnet på pasienter der VA mistenkes, men ennå ikke er bekreftet, og som ikke har obstruktiv CAD. Den er også relevant hos utvalgte pasienter med MINOCA og mistenkte koronarvasomotoriske forstyrrelser.

De etablerte provokasjonsmetodene er:

• Intrakoronar acetylkolin.

• Intrakoronar ergonovin.

• Hyperventilasjonstesting.

Intrakoronar acetylkolin er den best etablerte metoden for å undersøke endotelavhengig koronar vasomotorisk funksjon. Trinnvis økende doser av intrakoronar acetylkolin eller ergonovin kan også brukes når koronarspasme utredes som årsak til ventrikkelflimmer i fravær av obstruktiv CAD eller kardiomyopati.

En positiv test påviser forbigående spasme forbundet med angina og samsvarende EKG-forandringer. Provokasjonstesting er rapportert som sikker hos nøye selekterte pasienter uten obstruktiv koronar aterosklerose og kan avdekke en høyrisikogruppe.

Klinisk rolle og begrensninger ved provokasjonstesting

Provokasjonstesting skal ikke brukes ukritisk. Kildematerialet støtter spesifikt bruk når:

• Symptomene er forenlige med VA, men diagnosen fortsatt er ubekreftet.

• Obstruktiv CAD er utelukket eller ikke foreligger.

• MINOCA ledsages av mistenkt koronarvasomotorisk dysfunksjon.

• Det har oppstått ventrikkelflimmer uten obstruktiv CAD eller kardiomyopati, og koronarspasme er en mulig årsak.

Den viktigste kliniske verdien er diagnostisk avklaring og valg av behandling i samsvar med den underliggende patofysiologien. Testing kan også skille epikardial spasme fra mikrovaskulær dysfunksjon når den kombineres med invasiv funksjonell vurdering av koronararteriene.

Biomarkører og laboratoriefunn

Kildematerialet angir ingen karakteristisk biomarkørprofil eller laboratorietest for VA. Langvarig spasme kan føre til akutt hjerteinfarkt, og i så fall kan biomarkører for myokardskade være forhøyet, men det oppgis ingen spesifikke biomarkørgrenser eller laboratoriemessig strategi.

Behandling og håndtering

Akutt behandling av et anfall

Sublingvalt eller intravenøst nitroglyserin lindrer vanligvis koronarspasme og angina raskt. Kildematerialet angir ingen spesifikk sublingval dose for VA.

Langtidsbehandling med nitrater er mindre pålitelig fordi nitrat-toleranse begrenser effekten. Nitrater kan derfor være nyttige for akutt lindring, men bør ikke betraktes som den viktigste forebyggende langtidsbehandlingen.

Kalsiumantagonister

Kalsiumantagonister (CCB) er grunnpilaren i behandlingen. De anbefales ved isolert VA for å kontrollere symptomene, forebygge residiverende iskemi og redusere risikoen for potensielt fatale komplikasjoner.

Kildematerialet angir ingen spesifikke CCB-preparater, doser, titreringsplaner eller kombinasjoner. Behandlingen bør derfor individualiseres ut fra symptomkontroll og toleranse.

Røykeslutt

Røykeslutt er en sentral del av behandlingen. Pasienter med VA bør få tydelig råd om å slutte å røyke. Remisjon forekommer hyppigere hos dem som slutter å røyke.

Statiner

Statinbehandling er forbundet med redusert forekomst av alvorlige kardiovaskulære hendelser hos pasienter med VA. Mekanismen er ikke fastslått, men kan omfatte forebygging av plakkutvikling eller -progresjon og potensielt gunstige effekter på endotelial dysfunksjon, inflammasjon og Rho-kinaseveien.

Kildematerialet angir ikke valg av statin eller dose.

Acetylsalisylsyre

Acetylsalisylsyre bør ikke brukes rutinemessig ved isolert VA. Det kan forverre iskemiske episoder, muligens fordi relativt små endringer i prostasyklinsyntesen kan påvirke koronar tonus. Acetylsalisylsyre bør reserveres for pasienter med betydelig koronar stenose eller annen klar indikasjon relatert til uttalt aterosklerotisk sykdom.

Betablokkere

Responsen på betablokkere varierer. Pasienter med samtidig fast obstruktiv sykdom og anstrengelsesutløst angina kan ha nytte av behandlingen fordi betablokade kan redusere myokardets oksygenbehov. Ikke-selektive betablokkere kan derimot forverre spasme ved å blokkere beta2-mediert koronar vasodilatasjon og la alfa-mediert vasokonstriksjon virke uimotstått.

Bruk av betablokkere ved isolert VA krever derfor særlig forsiktighet, og kildematerialet angir ikke noe spesifikt foretrukket preparat eller dose.

Andre antianginøse legemidler

Cilostazol og nikorandil kan forebygge residiverende episoder. Nikorandil er ikke tilgjengelig i USA ifølge kildematerialet. Spesifikke doser er ikke angitt.

Revaskularisering

PCI og i enkelte tilfeller CABG kan vurderes når VA sameksisterer med en avgrenset, proksimal, fast obstruktiv lesjon som begrenser koronar blodstrøm. Revaskularisering er kontraindisert ved isolert koronarspasme uten samtidig fast obstruktiv sykdom, fordi intervensjonen ikke behandler den underliggende dynamiske vasomotoriske lidelsen.

Implanterbar kardioverter-defibrillator

Pasienter som har hatt iskemiassosiert ventrikkelflimmer til tross for maksimal medisinsk behandling, bør få implantert kardioverter-defibrillator (ICD). Indikasjonen er særlig relevant når residiverende iskemiske episoder vedvarer til tross for behandling rettet mot koronarspasme.

Retningslinjeanbefalinger

De viktigste anbefalingene i kildematerialet er oppsummert nedenfor.

Provokasjonstesting med acetylkolin, ergonovin eller hyperventilasjon er beregnet på nøye selekterte pasienter uten obstruktiv CAD når VA mistenkes, men ikke er bekreftet. Ved MINOCA med mistenkte vasomotoriske forstyrrelser anbefaler retningslinjene provokasjonstesting for å fastslå årsaken og styre behandlingen.

Strategi for akutt- og langtidsbehandling

Behandlingen bør omfatte behandling av det akutte anfallet, undertrykking av residiverende spasmer, modifisering av utløsende faktorer og vurdering av komplikasjoner.

En integrert tilnærming omfatter:

• Gjenkjenning av det karakteristiske hvilesmertesyndromet og registrering av EKG under symptomene.

• Rask nitratbehandling av et akutt anfall.

• Oppstart av CCB-behandling som den viktigste forebyggende strategien.

• Tydelig veiledning om røykeslutt.

• Gjennomgang av potensielt utløsende legemidler og eksponeringer.

• Koronarangiografisk vurdering når dette er indisert, for å kartlegge både spasme og fast CAD.

• Selektiv provokasjonstesting når diagnosen er usikker og obstruktiv CAD ikke foreligger.

• Vurdering av ventrikkelarytmier, særlig hos pasienter med synkope, dokumentert ventrikkeltakykardi eller ventrikkelflimmer.

• Revaskularisering bare når en avgrenset fast lesjon som begrenser blodstrømmen, sameksisterer med VA.

• ICD-implantasjon hos pasienter med iskemiassosiert ventrikkelflimmer til tross for maksimal medisinsk behandling.

Prognose og oppfølging

VA har ofte en aktiv fase de første seks månedene etter presentasjonen, da angina og kardiale hendelser kan forekomme hyppig. Symptomer og hendelser kan deretter avta, men residiverende vasospastisk aktivitet kan komme tilbake etter måneder eller år med relativ ro. Slike residiv responderer vanligvis på gjenopptatt eller intensivert CCB-behandling.

Femårsoverlevelsen er rapportert å være omtrent 90–95 %, men hjerteinfarkt forekommer hos opptil 20 % av pasientene. Prognosen er gunstigere når det ikke foreligger fast koronar obstruksjon, eller når denne bare er mild, og dårligere når alvorlige obstruktive lesjoner sameksisterer. Syndromets forløp samt utbredelsen og alvorlighetsgraden av den underliggende CAD påvirker senmortalitet og risiko for hjerteinfarkt betydelig.

Pasienter som utvikler alvorlige arytmier under spontane anfall, har økt risiko for plutselig hjertedød. Denne gruppen krever særlig nøye oppfølging, vurdering av residiverende iskemi og arytmi samt overveielse av ICD-behandling når ventrikkelflimmer vedvarer til tross for maksimal medisinsk behandling.

Oppfølgingen bør omfatte ny vurdering av:

• Residiverende hvileangina eller nattlige symptomklynger.

• Etterlevelse av CCB-behandlingen.

• Røykestatus.

• Eksponering for mulige farmakologiske utløsere.

• Tegn til fast CAD og progresjon av denne.

• Synkope, palpitasjoner, ventrikkeltakykardi eller ventrikkelflimmer.

• Behovet for ny diagnostisk vurdering dersom symptomene kommer tilbake etter en langvarig rolig periode.

Kliniske utfall er særlig gunstige ved isolert koronarspasme uten betydelig CAD, selv om angina kan forekomme hyppig. Ettersom residiv kan oppstå etter en symptomfri periode, er fortsatt klinisk oppfølging hensiktsmessig også etter tilsynelatende remisjon.