Nøytropen feber: hurtigguide for akutt håndtering

Kjernebudskap

Feber hos en nøytropen pasient er en akuttsituasjon. Infeksjonen kan progrediere raskt, samtidig som typiske lokale inflammasjonstegn kan være svake eller mangle. Ta dyrkninger umiddelbart, men la aldri prøvetaking, bildediagnostikk, blodstatus eller kontakt med pasientens faste behandlingsavdeling forsinke empirisk antibiotika [1].

Praktisk mål: gi første dose bredspektret antibiotika innen 60 minutter fra triage eller ankomst. Dette støttes av internasjonale retningslinjer for nøytropen feber [2]. Det direkte forskningsgrunnlaget for nøyaktig én time ved nøytropen feber er begrenset, men forsinket antibiotika er assosiert med dårligere utfall ved sepsis og i flere studier av nøytropene pasienter. Ved septisk sjokk eller høy sannsynlighet for sepsis skal antibiotika gis umiddelbart [3].

Denne hurtigguiden gjelder hovedsakelig voksne med nøytropeni relatert til kreftbehandling. Barn, gravide, pasienter etter allogen stamcelletransplantasjon og pasienter som behandles med CAR-T-celler eller andre avanserte immunterapier, kan trenge egne lokale protokoller.

Definisjon

Feberdefinisjonen varierer mellom retningslinjer. IDSA angir en engangstemperatur på minst 38,3 grader eller minst 38,0 grader i én time [23]. ESMO angir over 38,3 grader ved én måling eller over 38,0 grader ved to påfølgende målinger i løpet av to timer [24]. Nasjonale og lokale prosedyrer varierer. Følg den lokale definisjonen når den finnes, men en klinisk påvirket nøytropen pasient skal håndteres akutt også ved lavere temperatur.

Mistenk nøytropeni hos alle som har fått cytostatika de siste tre ukene, også før blodstatus foreligger. Nadir inntreffer ofte 7 til 14 døgn etter en cytostatikakur, men tidspunktet varierer betydelig mellom behandlinger. Nøytropeni kan også skyldes hematologisk malignitet, stamcelletransplantasjon, immunhemmende legemidler, strålebehandling, benmargssvikt og enkelte målrettede kreftbehandlinger.

Feber er ikke obligatorisk

Hypotermi, nyoppstått konfusjon, takypné, hypotensjon, frysninger, magesmerter eller raskt forverret allmenntilstand kan være de eneste tegnene på infeksjon. Kortikosteroider og andre immunhemmende behandlinger kan dempe feberresponsen. En nøytropen pasient med mistenkt infeksjon og organpåvirkning skal derfor håndteres som nøytropen sepsis, selv om temperaturkriteriet ikke er oppfylt.

Den første timen

Diagnostikken skal være rask og rettet. Blodkultur bør tas før antibiotika når dette kan gjøres uten forsinkelse. Minst to separate sett anbefales, og ved sentralt venekateter tas også dyrkning fra kateteret. Ved flerlumenkateter kan prøve fra hvert lumen øke det diagnostiske utbyttet [1].

Gjør ikke dette

• Vent ikke på blodstatus før antibiotika gis dersom nøytropeni er sannsynlig.
• Vent ikke på CRP, laktat, røntgen eller dyrkningssvar.
• Vent ikke på tilbakemelding fra pasientens faste behandlingsavdeling.
• Gjør ikke rektalundersøkelse.
• Bruk ikke rektaltermometer.
• Gi ikke stikkpiller.
• Punkter eller incider ikke mistenkte infeksjoner uten spesialistvurdering.
• Gi ikke intramuskulære injeksjoner dersom trombocytopeni kan foreligge.

Forsiktig inspeksjon av perianalregionen er derimot viktig. Smerte, hevelse eller misfarging kan være tegn på dyp infeksjon tross fravær av rødhet eller puss.

Rettet anamnese

Spør tidlig etter:

• kreftsykdom og aktuell behandling
• dato for siste cytostatikakur eller celleterapi
• tidligere og forventet varighet av nøytropenien
• gjennomgått stamcelletransplantasjon
• aktuell antibakteriell, antiviral eller antimykotisk profylakse
• kolonisering eller tidligere infeksjon med ESBL, karbapenemresistente bakterier, MRSA eller VRE
• tidligere dyrkningsfunn og resistensmønster
• nylig sykehusopphold eller antibiotikabehandling
• sentralt venekateter, subkutan veneport eller annet fremmedlegeme
• penicillinallergi og nøyaktig reaksjon
• hoste, dyspné, pleurittsmerter eller hypoksi
• diaré, magesmerter, oppkast, obstipasjon eller perianale smerter
• dysuri eller flankesmerter
• hodepine, nakkestivhet, fokalnevrologi eller konfusjon
• mukositt, tannproblemer, hudlesjoner eller smertefulle utslett
• behandling med kortikosteroider eller andre immunsuppressive legemidler

En oppgitt penicillinallergi bør beskrives nøye. Mange pasienter med en uspesifikk eller fjern reaksjon har ikke en reell umiddelbar betalaktamallergi. Allergiutredning må imidlertid ikke forsinke akutt behandling. Ved anamnese på anafylaksi eller annen alvorlig umiddelbar reaksjon velges alternativ etter lokal prosedyre, og infeksjonsmedisiner kontaktes tidlig [1].

Status og diagnostikk

Klinisk undersøkelse

Lokale tegn på infeksjon kan være diskrete. Undersøk:

• munnhule, tenner, svelg og eventuell mukositt
• huden, særlig sår, trykkpunkter, neglebånd og smertefulle noduli
• sentral venetilgang, inkludert innstikksted, tunnel og portlomme
• lunger og oksygenering
• buk, inkludert fokal ømhet, muskelforsvar, oppspilthet og tarmlyder
• perianalregionen ved ytre inspeksjon
• urinveier og genitalregionen ved symptomer
• nevrologisk status ved hodepine, konfusjon eller fokalnevrologi

Gjenta status minst daglig hos inneliggende pasienter og oftere ved ustabilitet. Et infeksjonsfokus kan bli klinisk tydelig først etter flere timer, eller når nøytrofilene kommer tilbake.

Laboratorieprøver

Basisprøver:

• blodstatus med differensialtelling
• CRP
• kreatinin og beregnet nyrefunksjon
• natrium, kalium, kalsium og magnesium
• leverprøver og bilirubin
• glukose
• laktat
• blodgass ved sirkulatorisk eller respiratorisk påvirkning
• koagulasjonsprøver ved sepsis, blødning eller leversvikt

CRP kan være normal tidlig og må aldri brukes til å utelukke alvorlig infeksjon. Prokalsitonin kan bidra til vurderingen av sannsynlig bakteriemi og komplisert forløp, men verken prokalsitonin eller CRP er tilstrekkelig sikkert til alene å styre beslutninger om antibiotikastart eller hjemreise [1]. En aktuell systematisk gjennomgang av prediksjonsmodeller viser at samtlige gjennomgåtte modeller hadde betydelig risiko for bias, noe som ytterligere understreker at risikoskalaer og biomarkører må kombineres med klinisk vurdering [4].

Mikrobiologi

Ta som hovedregel:

• minst to sett perifere blodkulturer
• blodkultur fra sentral tilgang dersom slik finnes
• urindyrkning ved urinveissymptomer eller uklar sepsis
• luftveisprøve for relevante virus ved luftveissymptomer eller pågående lokal smittespredning
• ekspektoratdyrkning dersom representativ prøve kan skaffes
• sår- eller huddyrkning ved sekresjon eller tydelig fokus
• fecesdiagnostikk ved diaré, inkludert rettet diagnostikk for Clostridioides difficile etter klinisk vurdering

Rutinemessig gjentatte blodkulturer etter påbegynt antibiotika har lavt diagnostisk utbytte. Nye dyrkninger trengs derimot ved klinisk forverring, ny feber, uteblitt respons eller bakteriemi med patogener der dokumentert utlekning kreves, for eksempel Staphylococcus aureus og Candida [1].

Molekylære hurtigtester kan forkorte tiden til identifisert patogen, men erstatter ikke blodkultur og gir ofte begrenset informasjon om antibiotikafølsomhet. En positiv multipleksprøve må dessuten vurderes opp mot risikoen for kolonisering [5].

Bildediagnostikk

Bildediagnostikken styres av symptomer og skal ikke forsinke den første antibiotikadosen.

• Ved luftveissymptomer, hypoksi eller uklar respiratorisk påvirkning er CT thorax mer sensitiv enn konvensjonell røntgen thorax.
• En normal røntgen thorax utelukker ikke pneumoni hos en nøytropen pasient.
• Ved magesmerter, diaré, peritoneal irritasjon eller mistanke om nøytropen enterokolitt gjøres CT abdomen med intravenøs kontrast om mulig.
• Ved fokalnevrologi eller bevissthetspåvirkning gjøres akutt nevroradiologi.
• Ved vedvarende feber uten fokus kan gjentatt CT og i selekterte tilfeller PET-CT bidra til å finne infeksjon eller annet febrilt fokus [1].

Empirisk antibiotikavalg

Grunnprinsipp

Antipseudomonalt betalaktamantibiotikum i monoterapi er standard for de fleste inneliggende voksne. Preparat og dose velges etter lokal prosedyre, med hensyn til nyrefunksjon, vekt, allergi, tidligere dyrkningsfunn og lokal resistensepidemiologi.

Vanlige alternativer er:

• piperacillin med tazobaktam
• cefepim
• meropenem
• imipenem med cilastatin

En nettverksmetaanalyse av 50 randomiserte studier med 10 872 pasienter støtter piperacillin med tazobaktam, meropenem og imipenem med cilastatin som rimelige førstevalg. Sammenligningene bygger i stor grad på eldre studier, og den lokale resistenssituasjonen er viktigere enn små rangeringsforskjeller mellom preparatene [6].

Aminoglykosid skal ikke gis rutinemessig

Betalaktam i monoterapi er minst like effektivt som rutinemessig kombinasjon med aminoglykosid og gir mindre nefrotoksisitet. I en Cochrane-oversikt med 71 studier var infeksjonsrelatert dødelighet lavere med monoterapi, mens bivirkninger var vanligere med kombinasjonsbehandling [7]. En nyere systematisk oversikt fant heller ingen sikker dødelighetsgevinst eller redusert behandlingssvikt med rutinemessig aminoglykosidtillegg, men bekreftet økt risiko for nyrepåvirkning [8].

Aminoglykosid kan likevel vurderes som en initial, situasjonstilpasset tilleggsbehandling ved:

• septisk sjokk
• svært høy risiko for resistent gramnegativ bakteriemi
• tidligere dyrkningsfunn der et aminoglykosidpreparat forventes å være aktivt
• alvorlig infeksjon der det valgte betalaktampreparatets aktivitet er usikker

Beslutningen skal revurderes raskt når dyrkningssvar og resistensbestemmelse foreligger.

Vankomycin eller annen grampositiv tilleggsbehandling

Glykopeptid skal ikke inngå rutinemessig. En Cochrane-oversikt av 14 randomiserte studier viste ingen redusert dødelighet eller total behandlingssvikt med rutinemessig empirisk grampositiv tilleggsbehandling [9].

Vurder vankomycin eller et annet egnet preparat etter lokal prosedyre ved:

• hemodynamisk ustabilitet eller septisk sjokk
• mistenkt infeksjon i sentral venetilgang
• hud- eller bløtvevsinfeksjon
• pneumoni der MRSA er en rimelig differensialdiagnose
• kjent MRSA-kolonisering eller tidligere MRSA-infeksjon
• blodkultur med grampositive kokker før artsbestemmelse, når klinikken taler for alvorlig infeksjon
• alvorlig mukositt, særlig ved mistanke om penicillinresistente viridansstreptokokker

Mukositt i seg selv er ikke alltid tilstrekkelig grunn til vankomycin dersom det antipseudomonale betalaktampreparatet har relevant streptokokkaktivitet og pasienten er stabil. Seponer grampositiv tilleggsbehandling dersom indikasjonen ikke lenger foreligger etter dyrkningssvar og klinisk revurdering.

Når karbapenem bør vurderes

Karbapenem er ikke nødvendig for alle. Vurder meropenem eller et annet lokalt anbefalt alternativ ved:

• tidligere infeksjon eller aktuell kolonisering med ESBL-produserende bakterier
• septisk sjokk med betydelig risiko for resistente gramnegative bakterier
• nylig bredspektret antibiotika og kjent lokalt resistensproblem
• mikrobiologisk funn som krever karbapenem

Metaanalyser viser høy behandlingssuksess med karbapenemer, men noen generell overlevelsesgevinst sammenlignet med andre egnede betalaktamer er ikke sikkert vist. Preparatvalget skal derfor styres av tidligere funn, lokal epidemiologi og risikoen for videre resistensseleksjon [10].

Kjent kolonisering med en resistent bakterie innebærer ikke automatisk at et reserveantibiotikum skal legges til. Vurder om det valgte empiriske preparatet sannsynligvis dekker akkurat pasientens tidligere isolat, og diskuter tidlig med infeksjonsmedisiner eller mikrobiolog.

Anaerob dekning

Sikre anaerob aktivitet ved:

• abdominalt fokus
• perianal infeksjon
• nøytropen enterokolitt
• odontogen infeksjon
• nekrotiserende bløtvevsinfeksjon
• annen klinikk som taler for polymikrobiell infeksjon

Piperacillin med tazobaktam og karbapenemer har vanligvis egen anaerob aktivitet. Brukes cefepim ved mistenkt abdominalt fokus, trengs ofte separat anaerob dekning etter lokal prosedyre.

Kjente mikrobiologiske funn

Når patogen og resistensmønster er kjent, skal behandlingen rettes og om mulig smalnes inn. Omkring halvparten av episodene forblir imidlertid mikrobiologisk og klinisk uavklart tross adekvat utredning [1].

En enkelt blodkultur med koagulasenegative stafylokokker eller annen hudflora kan være kontaminasjon, men funnet må vurderes opp mot antall positive flasker, tid til positivitet, sentral venetilgang og klinisk bilde. Avfei ikke funnet automatisk hos en ustabil pasient.

Særskilte kliniske situasjoner

Nøytropen enterokolitt

Nøytropen enterokolitt, også kalt tyflitt, skal mistenkes ved nøytropeni i kombinasjon med feber, magesmerter og diaré, særlig omkring cytostatikaens nadir. Cøkum og høyre kolon rammes ofte, men hele mage-tarm-kanalen kan være affisert.

En systematisk gjennomgang av 227 publiserte tilfeller fant magesmerter hos 81 prosent, feber hos 62 prosent og diaré hos 43 prosent. Den rapporterte dødeligheten var 33,5 prosent, men datagrunnlaget besto hovedsakelig av kasusrapporter og kasusserier [11]. En eldre systematisk litteraturgjennomgang foreslo feber, magesmerter og tarmveggsfortykkelse over 4 mm på ultralyd eller CT som praktiske diagnostiske kriterier [12].

Håndtering:

• gjør CT abdomen med kontrast om mulig
• gi antibiotika med dekning mot gramnegative bakterier, Pseudomonas og anaerober
• gi intravenøs væske og korriger elektrolyttforstyrrelser
• vurder tarmhvile og ernæring i samråd med hematolog, kirurg og klinisk ernæringsfysiolog
• konsulter kirurg tidlig ved peritonitt, perforasjon, nekrose, ukontrollert blødning eller fortsatt forverring
• unngå koloskopi i akuttfasen med mindre det foreligger tungtveiende grunner

Kirurgi er ikke rutinebehandling ved ukomplisert respons på konservativ behandling, men må ikke forsinkes ved perforasjon, nekrose eller ukontrollert sepsis.

Risikovurdering

Risikovurderingen avgjør behandlingsnivå og muligheten for peroral eller poliklinisk behandling. Den må aldri forsinke den første antibiotikadosen.

Høyrisikopasient

Legg pasienten inn og gi intravenøs behandling ved noe av følgende:

• forventet nøytropeni lenger enn 7 døgn
• hematologisk malignitet med pågående intensiv behandling
• akutt leukemi
• allogen stamcelletransplantasjon
• dyp nøytropeni, særlig under 0,1 x 10⁹/l
• hemodynamisk påvirkning
• hypoksi, pneumoni eller annen respiratorisk påvirkning
• nyre- eller leverpåvirkning
• nevrologiske symptomer
• alvorlig mukositt eller manglende evne til å svelge legemidler
• magesmerter, diaré eller mistanke om enterokolitt
• sentral venetilgang med mistenkt infeksjon
• dokumentert infeksjon som krever intravenøs behandling
• ukontrollert kreftsykdom
• betydelig komorbiditet
• pågående antibakteriell profylakse når gjennombruddsfeber oppstår
• usikker etterlevelse eller utilstrekkelig mulighet for rask retur

Pasienter etter høydosebehandling og stamcelletransplantasjon har særskilte infeksjonsrisikoer og kan ha profylakse som påvirker både mikrobiologi og empirisk antibiotikavalg [13].

Lavrisikopasient

Poliklinisk behandling kan bare vurderes dersom samtlige kliniske, medisinske og logistiske krav er oppfylt. Typiske forutsetninger er:

• forventet nøytropeni høyst 7 døgn
• solid tumor eller annen lavintensiv kreftsituasjon
• hemodynamisk stabil pasient
• ingen pneumoni, hypoksi, organsvikt eller fokal dyp infeksjon
• ingen alvorlig mukositt, oppkast eller diaré som truer det perorale opptaket
• ingen betydelige ukontrollerte komorbiditeter
• ingen mistenkt infeksjon i sentral venetilgang
• pasienten kan ta perorale legemidler
• trygg bolig og fungerende telefon
• en ansvarlig voksen finnes ved behov
• kort transporttid til sykehus
• mulighet for daglig klinisk oppfølging og umiddelbar retur

MASCC-skår på minst 21 taler for lav risiko, men er ikke tilstrekkelig som eneste grunnlag for hjemreise. CISNE kan brukes hos tilsynelatende stabile pasienter med solid tumor for å oppdage pasienter som likevel har risiko for komplikasjoner. CISNE skal ikke brukes til å gjøre en ustabil pasient til lavrisikopasient. qSOFA har utilstrekkelig sensitivitet og skal ikke brukes som eneste sepsisscreeningverktøy ved nøytropen feber [1,4].

Begrensninger ved risikoskalaene

En systematisk gjennomgang av 90 studier om prediksjonsmodeller fant høy risiko for bias i samtlige studier og begrenset ekstern validering. MASCC og CISNE gir derfor støtte, ikke fasit [4]. Klinisk vurdering, nøytropeniens forventede varighet, organfunksjon, infeksjonsfokus og pasientens mulighet til å følge en poliklinisk plan veier minst like tungt.

Peroral og poliklinisk behandling

For nøye utvalgte lavrisikopasienter kan peroral behandling være likeverdig med intravenøs behandling. En Cochrane-oversikt av 22 randomiserte studier fant ingen sikker forskjell i dødelighet eller behandlingssvikt mellom peroral og intravenøs antibiotika hos selekterte stabile lavrisikopasienter [14].

Et vanlig internasjonalt anbefalt peroralt alternativ er kombinasjonen:

• fluorokinolon
• amoksicillin med klavulansyre

Preparat og dose skal følge lokal prosedyre. Kombinasjonen er uegnet dersom pasienten allerede har fått fluorokinolonprofylakse, har kjent kinolonresistens, ikke kan ta perorale legemidler eller mangler et sikkert oppfølgingssystem [2].

Gi den første antibiotikadosen innen 60 minutter, også dersom pasienten senere skal skrives hjem. Observer pasienten i minst fire timer etter den første dosen før beslutning om poliklinisk behandling [2].

Randomiserte studier viser ingen tydelig forskjell i behandlingssvikt eller dødelighet mellom poliklinisk og inneliggende behandling hos selekterte lavrisikopasienter, men konfidensintervallene er brede, og resultatene må ikke overføres til høyrisikopasienter [15]. I systematiske gjennomganger har 6 til 20 prosent av polikliniske pasienter trengt reinnleggelse [16].

Den polikliniske planen skal inneholde:

• navngitt ansvarlig klinikk
• daglig kontakt eller kontroll
• tydelige instruksjoner om temperaturmåling
• umiddelbar retur ved forverring
• tilgang til et direkte telefonnummer døgnet rundt
• plan for gjentatte prøver
• planlagt revurdering senest neste dag

Legg pasienten inn dersom feberen vedvarer, pasienten forverres eller oppfølgingen ikke kan garanteres. Internasjonale retningslinjer anbefaler fornyet vurdering og overveielse av sykehusinnleggelse dersom bedring uteblir etter to til tre døgn [2].

Vedvarende feber

Feber kan vedvare i tre til fem døgn tross adekvat behandling. Fortsatt feber hos en ellers stabil pasient er ikke i seg selv bevis for behandlingssvikt og er ikke tilstrekkelig grunn til rutinemessig å bytte betalaktam eller legge til vankomycin [1].

Ved vedvarende feber:

1. Gjenta fullstendig anamnese og status.
2. Kontroller antibiotikadose, administrering, nyrefunksjon og eventuelle uteblitte doser.
3. Gjennomgå tidligere dyrkninger, kolonisering og lokal resistens.
4. Vurder den sentrale venetilgangen.
5. Ta nye blodkulturer ved klinisk forverring eller ny feberepisode.
6. Gjør rettet CT, særlig thorax og abdomen avhengig av symptomer.
7. Vurder legemiddelfeber, tumorfeber, trombose, transfusjonsreaksjon og andre ikke-infeksiøse årsaker.
8. Vurder risikoen for invasiv soppinfeksjon.

Endre empirisk antibiotika ved klinisk forverring, resistensfunn, nytt fokus eller en annen konkret grunn. Bredd ikke behandlingen refleksmessig bare fordi pasienten fortsatt har feber etter 72 til 96 timer.

Når skal invasiv soppinfeksjon vurderes?

Vurder invasiv soppinfeksjon tidlig hos høyrisikopasienter med:

• nøytropeni lenger enn 7 døgn
• akutt leukemi
• allogen stamcelletransplantasjon
• høydose kortikosteroider
• tidligere invasiv soppinfeksjon
• langvarig bredspektret antibiotika
• lungeinfiltrater, noduli, pleurittsmerter eller hemoptyse
• sinussymptomer eller fokale hudlesjoner
• vedvarende eller residiverende feber etter 72 til 96 timer

Soppdiagnostikk kan omfatte:

• CT thorax
• serumgalaktomannan
• betaglukan
• blodkultur
• bronkoskopi med bronkoalveolær lavage ved relevante infiltrater
• dyrkning, direkte mikroskopi, galaktomannan og molekylær diagnostikk fra luftveisprøve
• rettet biopsi når det er trygt og klinisk begrunnet

Galaktomannan er framfor alt relevant for aspergillose. Betaglukan kan være positiv ved flere soppinfeksjoner og ved Pneumocystis jirovecii, men er ikke spesifikt. Profylakse med muggaktivt legemiddel kan redusere testenes sensitivitet. Biomarkører erstatter ikke klinisk vurdering, radiologi og mikrobiologi [5].

Empirisk eller diagnostikkstyrt antimykotisk behandling

Tradisjonelt har empirisk antimykotika vært vurdert etter fire til sju døgns vedvarende feber hos en høyrisikopasient tross bredspektret antibiotika. Moderne praksis går mot en diagnostikkstyrt strategi når det finnes rask tilgang til CT og soppmarkører.

En Cochrane-oversikt av sju randomiserte studier med 1 480 høyrisikopasienter fant ingen sikker forskjell i total eller sopprelatert dødelighet mellom diagnostikkstyrt og empirisk behandling. Diagnostikkstyrt behandling reduserte sannsynligvis eksponeringen for antimykotika, men evidensen var lav eller svært lav [17].

Praktisk:

• Hos høyrisikopasient med vedvarende feber gjøres sopputredning etter 72 til 96 timer, tidligere ved spesifikke symptomer eller radiologiske funn.
• Ved sterk klinisk eller radiologisk mistanke startes behandling uten å avvente samtlige prøvesvar.
• Valget av antimykotikum styres av tidligere profylakse, mistenkt organisme, organfunksjon, legemiddelinteraksjoner og lokal prosedyre.
• Empirisk antimykotika anbefales ikke rutinemessig til en stabil lavrisikopasient med kort nøytropeni og isolert vedvarende feber [1].

Sentral venetilgang

Dyrk både perifert og fra den sentrale tilgangen. Ved flerlumenkateter kan dyrkning fra hvert lumen være nødvendig. Vurder innstikksted, tunnel og portlomme.

Mistenk kateterrelatert infeksjon ved:

• lokal rødhet, smerte, sekresjon eller hevelse
• frysninger i forbindelse med skylling eller infusjon
• raskere positiv blodkultur fra kateter enn perifert
• gjentatte positive dyrkninger uten annet fokus
• vedvarende bakteriemi tross adekvat behandling

Fjerning skal vurderes tidlig ved:

• tunnel- eller portlommeinfeksjon
• septisk trombose
• endokarditt
• hemodynamisk ustabilitet
• vedvarende bakteriemi eller fungemi tross adekvat behandling
• bakteriemi med S. aureus, Pseudomonas aeruginosa eller sopp, etter spesialistvurdering

Kateteret skal ikke fjernes av vane hos alle pasienter med feber. Beslutningen påvirkes av patogen, katetertype, infeksjonsdybde, behovet for fortsatt venetilgang og muligheten for mikrobiologisk eradikasjon.

Varighet, innsnevring og seponering av antibiotika

Antibiotikabehandlingen skal revurderes daglig ut fra:

• klinisk forløp
• dyrkningsresultater
• identifisert fokus
• organfunksjon
• nøytrofilutvikling
• tidligere profylakse
• risiko for soppinfeksjon
• mulighet til å smalne inn behandlingen

Ved dokumentert infeksjon behandles pasienten etter infeksjonens fokus, patogen og komplikasjoner, med tilpasning for immunsuppresjon og behov for infeksjonskontroll.

Ved feber uten identifisert fokus har eldre praksis ofte vært å fortsette antibiotika til nøytrofilene har kommet seg. Dette prinsippet er ikke lenger absolutt. Den oppdaterte AGIHO-retningslinjen angir at empirisk behandling kan avsluttes etter tre til fem døgns feberfrihet og klinisk restitusjon, uavhengig av nøytrofiltallet, forutsatt at pasienten er stabil og ikke har dokumentert infeksjon [1].

Evidensen er imidlertid ikke helt entydig. En Cochrane-oversikt av åtte randomiserte studier kunne ikke trekke sikre konklusjoner om seponering før nøytrofil restitusjon, på grunn av lav evidensstyrke og eldre, heterogene studier [18]. En nyere metaanalyse ved hematologisk malignitet fant at tidlig nedtrapping ikke økte behovet for intensivbehandling, bakteriemi eller residiverende feber, men flertallet av studiene var retrospektive, og resultatene kan være påvirket av seleksjon [19].

Praktisk betyr dette:

• Seponer ikke antibiotika bare fordi feberen har gitt seg etter én enkelt dose.
• Fortsett ikke automatisk bredspektret antibiotika til nøytrofilene har steget, dersom pasienten har vært stabil og feberfri i flere døgn uten dokumentert infeksjon.
• Ta seponeringsbeslutningen sammen med hematolog, onkolog eller infeksjonsmedisiner hos høyrisikopasienter.
• Gjeninnsett behandlingen og utred på nytt dersom pasienten får ny feber eller forverres.

Et kategorisk forbud mot seponering før nøytrofil restitusjon er altså ikke støttet. Moderne evidens støtter individuelt besluttet seponering før nøytrofil restitusjon hos nøye utvalgte, stabile pasienter.

G-CSF under en pågående episode

G-CSF skal ikke gis rutinemessig som behandling av enhver episode med nøytropen feber. En Cochrane-oversikt av 14 randomiserte studier fant ingen sikker bedring av total eller infeksjonsrelatert dødelighet. G-CSF forkortet derimot nøytropeniens varighet, tiden til feberfrihet og sykehusoppholdet, men økte skjelettsmerter og influensalignende symptomer [20].

En senere systematisk gjennomgang fant heller ingen sikker reduksjon av infeksjonsrelatert dødelighet og ga en svak anbefaling mot rutinemessig terapeutisk bruk [21].

Vurder G-CSF etter hematologisk eller onkologisk vurdering ved særlig høy risiko, for eksempel:

• dyp og forventet langvarig nøytropeni
• høy alder med komorbiditet
• pneumoni
• hypotensjon eller sepsis
• multiorgansvikt
• invasiv soppinfeksjon
• ukontrollert malignitet

Dette skal skilles fra primær eller sekundær profylakse før kommende cytostatikakurer. Profylaktisk G-CSF anbefales vanligvis når cytostatikaregimets risiko for nøytropen feber er omkring 20 prosent eller høyere, eller ved lavere behandlingsrisiko i kombinasjon med betydelige individuelle risikofaktorer [22].

Virus og andre opportunistiske infeksjoner

Tenk på luftveisvirus ved hoste, snue, dyspné eller epidemiologisk eksponering. En positiv virusprøve utelukker ikke samtidig bakterieinfeksjon og skal ikke alene føre til umiddelbar seponering av antibiotika hos en høyrisikopasient.

HSV kan gi omfattende mukositt og ulcerasjoner. VZV kan være disseminert og mangle typisk lokalisert helvetesild. Ved vesikulære eller nekrotiske utslett skal prøve tas og antiviral behandling vurderes omgående.

CMV er hovedsakelig relevant etter allogen stamcelletransplantasjon eller ved uttalt T-celleimmunsuppresjon. Feber hos en pasient som bare er nøytropen, uten en slik risikoprofil, er sjelden tilstrekkelig grunn til akutt empirisk CMV-behandling. Pneumocystispneumoni, toksoplasmose og andre opportunistiske infeksjoner styres mer av typen cellulær immunsvikt enn av nøytrofiltallet.

Røde flagg

• systolisk blodtrykk under pasientens normale nivå eller stigende vasopressorbehov
• laktatstigning
• nyoppstått hypoksi eller raskt økende oksygenbehov
• takypné eller økt respirasjonsarbeid
• konfusjon eller fokalnevrologi
• oliguri eller raskt stigende kreatinin
• sterke magesmerter, peritoneal irritasjon eller blodig diaré
• raskt progredierende hudforandring eller smerte som står i misforhold til status
• infeksjonstegn omkring sentral venetilgang
• dyp nøytropeni under 0,1 x 10⁹/l
• akutt leukemi eller nylig stamcelletransplantasjon
• kjent kolonisering med multiresistent gramnegativ bakterie
• gjennombruddsfeber under antibakteriell eller antimykotisk profylakse
• vedvarende feber med lungeinfiltrat
• positiv blodkultur med S. aureus, P. aeruginosa, multiresistent gramnegativ bakterie eller sopp

Vanlige fallgruver

• Å vente på blodstatus. Behandle dersom nøytropeni er sannsynlig.
• Å stole på normal CRP. En normal tidlig CRP utelukker ikke alvorlig infeksjon.
• Å kreve feber. Hypotermi eller organpåvirkning alene kan være nøytropen sepsis.
• Å bruke qSOFA som eksklusjonstest. Skalaen har utilstrekkelig sensitivitet i denne populasjonen.
• Å overse den sentrale venetilgangen. Dyrk både perifert og fra tilgangen.
• Å legge til vankomycin rutinemessig. Det bedrer ikke utfallet uten en særskilt indikasjon.
• Å gi aminoglykosid rutinemessig. Monoterapi med et egnet betalaktam er standard.
• Å eskalere antibiotika bare på grunn av vedvarende feber. Median tid til feberfrihet kan være flere døgn.
• Å overse abdominalt fokus. Nøytropen enterokolitt kan progrediere til perforasjon og sepsis.
• Å slå seg til ro med normal røntgen thorax. CT thorax er mer sensitiv.
• Å gi empirisk antimykotika til alle etter fire døgn. Vurder først risikoprofil, profylakse, CT og soppmarkører.
• Å skrive hjem en pasient bare på grunn av MASCC minst 21. Kliniske og logistiske kriterier må også være oppfylt.
• Å fortsette bredspektret antibiotika av vane til nøytrofilene har kommet seg. En stabil, feberfri pasient uten dokumentert infeksjon kan i utvalgte tilfeller avslutte tidligere etter spesialistvurdering.
• Å glemme dosejustering. Nyrefunksjon, vekt, dialyse og legemiddelinteraksjoner må tas hensyn til.
• Å glemme ikke-infeksiøse årsaker. Legemiddelfeber, tumorfeber, trombose, transfusjonsreaksjon og behandlingsrelatert inflammasjon kan forekomme, men er eksklusjonsdiagnoser i akuttfasen.

Praktisk vaktsjekkliste

1. Mistenk nøytropeni ut fra behandling og tidsforløp.
2. ABCDE og sepsisvurdering.
3. To sett perifere blodkulturer, pluss dyrkning fra sentral venetilgang.
4. Blodstatus med differensialtelling, CRP, kreatinin, elektrolytter, leverprøver og laktat.
5. Rettet status av munn, hud, venetilganger, lunger, buk og perianalregionen.
6. Gi antipseudomonalt betalaktamantibiotikum med mål innen 60 minutter.
7. Legg til annen dekning bare ved tydelig klinisk eller mikrobiologisk indikasjon.
8. Gjør tidlig CT ved luftveissymptomer eller magesmerter.
9. Legg inn alle høyrisikopasienter og alle der oppfølgingen er usikker.
10. Revurder antibiotika, fokus, venetilgang og soppsrisiko daglig.

Kilder

1. Sandherr M m.fl. 2024 update of the AGIHO guideline on diagnosis and empirical treatment of fever of unknown origin in adult neutropenic patients with solid tumours and hematological malignancies. Lancet Regional Health Europe 2025. PMID: 39973942
2. Taplitz RA m.fl. Outpatient Management of Fever and Neutropenia in Adults Treated for Malignancy: American Society of Clinical Oncology and Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guideline Update. Journal of Clinical Oncology 2018. PMID: 29461916
3. Gretland J m.fl. Timing of antibiotic initiation in sepsis and neutropenic fever. Frontiers in Medicine 2025. PMID: 40963571
4. Sheehy J m.fl. Clinical prediction models for febrile neutropenia and its outcomes: a systematic review. Supportive Care in Cancer 2025. PMID: 40467900
5. Keck JM m.fl. Approach to fever in patients with neutropenia: a review of diagnosis and management. Therapeutic Advances in Infectious Disease 2022. PMID: 36451936
6. Horita N m.fl. Comparison of antipseudomonal beta lactams for febrile neutropenia empiric therapy: systematic review and network meta-analysis. Clinical Microbiology and Infection 2017. PMID: 28377312
7. Paul M m.fl. Beta lactam versus beta lactam aminoglycoside combination therapy in cancer patients with neutropenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013. PMID: 23813455
8. Ishikawa K m.fl. Systematic Review of Beta Lactam vs. Beta Lactam plus Aminoglycoside Combination Therapy in Neutropenic Cancer Patients. Cancers 2024. PMID: 38792012
9. Beyar-Katz O m.fl. Empirical antibiotics targeting gram-positive bacteria for the treatment of febrile neutropenic patients with cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017. PMID: 28577308
10. Tang X m.fl. Carbapenems versus alternative beta lactams monotherapy or in combination for febrile neutropenia: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trial. Medicine 2020. PMID: 33120768
11. Nematolahi S m.fl. Investigating neutropenic enterocolitis: a systematic review of case reports and clinical insights. BMC Gastroenterology 2025. PMID: 39819318
12. Gorschlüter M m.fl. Neutropenic enterocolitis in adults: systematic analysis of evidence quality. European Journal of Haematology 2005. PMID: 15946304
13. Christopeit M m.fl. Prophylaxis, diagnosis and therapy of infections in patients undergoing high-dose chemotherapy and autologous haematopoietic stem cell transplantation. Annals of Hematology 2021. PMID: 33079221
14. Vidal L m.fl. Oral versus intravenous antibiotic treatment for febrile neutropenia in cancer patients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013. PMID: 24105485
15. Rivas-Ruiz R m.fl. Outpatient treatment for people with cancer who develop a low-risk febrile neutropaenic event. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019. PMID: 30887505
16. Forcano-Queralt E m.fl. Ambulatory management of low-risk febrile neutropenia in adult oncological patients. Systematic review. Supportive Care in Cancer 2023. PMID: 37921996
17. Uneno Y m.fl. Pre-emptive antifungal therapy versus empirical antifungal therapy for febrile neutropenia in people with cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022. PMID: 36440894
18. Stern A m.fl. Early discontinuation of antibiotics for febrile neutropenia versus continuation until neutropenia resolution in people with cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019. PMID: 30605229
19. Chen YH m.fl. Efficacy and safety of early antibiotic de-escalation in febrile neutropenia for patients with hematologic malignancy: a systematic review and meta-analysis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2025. PMID: 40079575
20. Mhaskar R m.fl. Colony-stimulating factors for chemotherapy-induced febrile neutropenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014. PMID: 25356786
21. Tsuchihashi K m.fl. Therapeutic use of granulocyte colony-stimulating factor in patients with febrile neutropenia: a comprehensive systematic review. International Journal of Clinical Oncology 2024. PMID: 38696053
22. Smith TJ m.fl. Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. Journal of Clinical Oncology 2015. PMID: 26169616
23. Freifeld AG m.fl. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases 2011. PMID: 21258094
24. Klastersky J m.fl. Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 2016. PMID: 27664247