Cytomegalovirusinfeksjon (CMV): diagnostikk og behandling

Sammendrag

Cytomegalovirus (CMV) gir vanligvis asymptomatisk eller lett infeksjon hos immunfriske, men kan forårsake alvorlig organmanifestasjon hos fostre, nyfødte, personer med avansert immunsvikt og mottakere av organer eller allogene hematopoetiske stamceller. Diagnosen må knytte det virologiske funnet til riktig klinisk sammenheng. CMV-DNA i blod viser infeksjon, men beviser ikke organinvasiv sykdom. Ved mistenkt kolitt, pneumonitt, encefalitt eller retinitt kreves ofte prøve fra det affiserte organet, histopatologi eller organspesifikk undersøkelse. Kvantitativ PCR i plasma eller fullblod er standard for monitorering av transplanterte pasienter, men behandlingsgrensen må være lokalt validert, fordi analyseplattform, prøvemateriale, risikoprofil og viruskinetikk påvirker tolkningen.

Førstelinjebehandling ved CMV-sykdom hos voksne er peroral valganciklovir ved lett til moderat sykdom med sikker absorpsjon, eller intravenøs ganciklovir ved alvorlig, livstruende eller gastrointestinal sykdom. Behandlingen doseres etter nyrefunksjon og følges med hematologisk status, kreatinin og CMV-DNA. Foskarnet brukes først og fremst når ganciklovir ikke kan gis eller ved relevant resistens, men medfører betydelig risiko for nyreskade og elektrolyttforstyrrelser. Maribavir er et alternativ ved refraktær eller resistent CMV etter transplantasjon, men skal ikke brukes sammen med ganciklovir og bør unngås ved retinitt og encefalitt på grunn av utilstrekkelig vevspenetrasjon. Letermovir brukes hovedsakelig som profylakse, særlig etter allogen stamcelletransplantasjon, og er ikke rutinemessig behandling av manifest CMV-sykdom.

Medfødt CMV diagnostiseres med PCR i urin eller spytt innen 21 dager etter fødselen. Positiv PCR i spytt skal bekreftes i urin. Symptomatiske nyfødte med CNS-affeksjon, og vanligvis også barn med isolert sensorinevralt hørselstap, bør raskt vurderes for seks måneders behandling med valganciklovir. Ved primær maternell CMV-infeksjon rundt konsepsjonen eller i første trimester kan høydose valaciklovir redusere vertikal transmisjon, men håndteringen skal skje ved fostermedisinsk senter, og svensk praksis kan avvike fra europeisk ekspertkonsensus.

Bakgrunn og epidemiologi

CMV er humant herpesvirus 5, et kappekledd dobbelttrådet DNA-virus i familien Herpesviridae. Etter primærinfeksjon etableres livslang latens, hovedsakelig i myeloide cellelinjer. Reaktivering kan oppstå ved T-celledefekt, kraftig immunsuppresjon eller kritisk sykdom. Reinfeksjon med en annen CMV-stamme kan forekomme til tross for eksisterende antistoffer.

Globalt anslås 83 prosent av befolkningen å ha CMV-IgG. Seroprevalensen er rundt 86 prosent blant kvinner i fertil alder, men varierer fra om lag 66 prosent i Europa til rundt 90 prosent i det østlige Middelhavsområdet [1]. Smitte skjer ved nær kontakt med spytt, urin, genitalsekret, morsmelk og blod, samt ved transplantasjon eller transplacentær overføring.

Hos immunfriske er primærinfeksjonen oftest asymptomatisk. Symptomatisk infeksjon gir vanligvis et mononukleoselignende sykdomsbilde med feber, tretthet, lymfocytose, atypiske lymfocytter og transaminaseøkning. I motsetning til Epstein-Barr-virusinfeksjon er uttalt faryngitt og cervikal lymfadenopati mindre typisk. Alvorlig vevsinvasiv sykdom forekommer hovedsakelig hos pasienter med nedsatt cellulær immunitet [2].

Klinisk viktige risikogrupper

• Mottakere av solide organer, særlig CMV-seronegative mottakere av organ fra seropositiv donor, betegnet D+/R−.
• Mottakere av allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon, særlig ved graft-versus-host-sykdom, kortikosteroidbehandling, T-celledeplesjon eller forsinket immunrekonstitusjon.
• Personer med avansert hiv-infeksjon, fremfor alt ved CD4-tall under 50 celler/µL.
• Pasienter som behandles med T-celleengasjerende terapier, for eksempel CAR-T-celler eller bispesifikke antistoffer.
• Fostre og nyfødte.
• Ekstremt premature barn og barn med svært lav fødselsvekt som eksponeres for CMV i morsmelk.
• Pasienter med intensiv immunsuppressiv behandling for autoimmun eller inflammatorisk sykdom.
• Eldre eller alvorlig syke pasienter, der immunosenescens og kritisk sykdom kan bidra til reaktivering.

Infeksjon, DNAemi og sykdom

Begrepene bør holdes atskilt, fordi de styrer behandlingen:

Enkeltstående lavpositive PCR-resultater kan være forbigående såkalte blips og trenger ikke bety pågående produktiv infeksjon. Ved transplantasjon skal resultatet vurderes sammen med trend, behandling, immunsuppresjon og klinikk [3].

Patofysiologi

CMV har et bredt cellespekter og kan infisere epitel, endotel, fibroblaster, leukocytter og parenkymceller. Virusets omfattende immunmodulerende egenskaper hemmer antigenpresentasjon, interferonsignalering, NK-cellefunksjon og T-cellerespons. Kontroll av latent og replikerende CMV er derfor sterkt avhengig av velfungerende CMV-spesifikke CD4-positive og CD8-positive T-lymfocytter.

Ved transplantasjon kan CMV komme fra mottakerens latente infeksjon, fra det transplanterte organet eller sjeldnere fra blodprodukter. D+/R− innebærer primærinfeksjon hos en mottaker uten tidligere immunitet og medfører høy risiko. Hos en seropositiv mottaker, R+, dominerer reaktivering eller reinfeksjon.

CMV gir både direkte effekter, som benmargssuppresjon, pneumonitt, kolitt og retinitt, og indirekte effekter gjennom immunmodulering. De indirekte effektene omfatter økt risiko for andre opportunistiske infeksjoner, transplantatdysfunksjon og muligens avstøtning.

I svangerskapet kan viruset passere placenta etter primærinfeksjon, reaktivering eller reinfeksjon. Risikoen for transmisjon øker med svangerskapslengden, men risikoen for alvorlig nevrologisk fosterskade er klart størst ved infeksjon rundt konsepsjonen eller i første trimester. CMV kan påvirke placentafunksjon, nevronal migrasjon, hørselssystemet og andre organer under fosterutviklingen.

Klinisk bilde

Immunfriske voksne

Primær CMV-infeksjon kan gi:

• Langvarig feber.
• Uttalt tretthet og sykdomsfølelse.
• Myalgi og hodepine.
• Atypisk lymfocytose.
• Moderat transaminaseøkning.
• Splenomegali, sjeldnere lymfadenopati.
• Negativ heterofil antistofftest ved mononukleoselignende sykdom.

Forløpet er vanligvis selvbegrensende. Feberen kan vedvare i flere uker og trettheten lenger. Alvorlig CMV hos tilsynelatende immunfriske er uvanlig, men kolitt, meningoencefalitt, myelitt, pneumonitt, uveitt, hemolytisk anemi, trombocytopeni og trombotiske komplikasjoner er beskrevet [4]. Et slikt forløp bør føre til ny vurdering av mulig immunsvikt, malignitet, hiv, legemiddeleffekt og inflammatorisk tarmsykdom.

Transplanterte og andre immunsupprimerte pasienter

CMV kan gi uspesifikke systemiske symptomer eller organinvasiv sykdom. Sannsynlig CMV-syndrom etter solid organtransplantasjon krever påvist CMV i blod med nukleinsyreanalyse, antigenemi eller dyrking innen en uke fra symptomdebut, samt minst to av følgende kriterier [3]:

• Feber ≥ 38 °C i minst to døgn uten annen forklaring.
• Ny eller økt sykdomsfølelse eller tretthet.
• Leukopeni eller nøytropeni.
• ≥ 5 % atypiske lymfocytter.
• Trombocytopeni.
• ALAT eller ASAT over 2 × øvre referansegrense (gjelder ikke levertransplanterte).

Begrepet brukes ikke etter hematopoetisk stamcelletransplantasjon.

Vanlige organmanifestasjoner er:

Internasjonal konsensus anbefaler risikostratifisert forebygging, standardisert kvantitativ PCR og tidlig diagnostikk av organsykdom [5].

Gastrointestinal CMV-sykdom

CMV-øsofagitt gir odynofagi og ulcerasjoner. CMV-gastritt og enterokolitt kan gi magesmerter, diaré, feber, vekttap og gastrointestinal blødning. Koloskopi kan vise ødem, erytem, erosjoner eller dype ulcerasjoner, men funnene er ikke spesifikke.

Sykdommen forekommer ved transplantasjon, avansert hiv-infeksjon, høydose kortikosteroidbehandling og alvorlig inflammatorisk tarmsykdom. PCR i blod kan være negativ til tross for vevsinvasiv tarmsykdom. Vevsdiagnostikk er derfor viktig når resultatet påvirker immunsuppresjon eller antiviral behandling [6,7].

CMV-retinitt

CMV-retinitt er en akutt synstruende tilstand. Symptomene kan være diskrete, særlig ved perifer retinitt. Typiske funn er nekrotiserende retinitt med retinale blødninger, ofte beskrevet som en granulær eller hemoragisk retinitt med relativt lite vitritt. Ubehandlet sykdom kan progrediere mot makula eller synsnerven og føre til netthinneløsning og permanent synstap.

Ved hiv er risikoen størst ved CD4-tall under 50 celler/µL. Retinitt forekommer også etter transplantasjon og ved andre uttalte T-celledefekter. Diagnosen er i første rekke oftalmoskopisk. PCR i øyevæske brukes ved atypisk bilde eller differensialdiagnostisk usikkerhet [8].

Medfødt CMV

De fleste barn med medfødt CMV er klinisk asymptomatiske ved fødselen. Symptomer kan omfatte:

• Petekkier eller purpura.
• Ikterus og konjugert hyperbilirubinemi.
• Hepatosplenomegali.
• Trombocytopeni.
• Mikrocefali.
• Intrauterin veksthemming.
• Hypotoni, kramper eller andre nevrologiske avvik.
• Sensorinevralt hørselstap.
• Korioretinitt.
• Periventrikulære forkalkninger, ventrikulomegali, cyster, forandringer i hvit substans eller kortikale utviklingsavvik.

Den globale prevalensen anslås til rundt 0,64 prosent av alle fødte. Om lag 17 til 20 prosent av infiserte barn utvikler alvorlige langtidsfølger. Symptomatiske barn har klart høyere risiko for hørselstap og nevroutviklingsmessig funksjonsnedsettelse, men også barn uten symptomer ved fødselen kan utvikle sent debuterende eller progredierende hørselstap [9].

Utredning og diagnostikk

Innledende vurdering

Utredningen skal besvare tre spørsmål:

1. Tilhører pasienten en risikogruppe der CMV sannsynligvis kan forårsake sykdom?
2. Foreligger aktiv CMV-infeksjon?
3. Forklarer CMV pasientens symptomer, eller er funnet et bifunn?

Anamnesen bør omfatte transplantasjonstype og -dato, donors og mottakers serostatus, immunsuppressive legemidler, rejeksjonsbehandling, graft-versus-host-sykdom, hiv-status, CD4-tall, svangerskap, prematuritet, tidligere CMV-profylakse og tidligere antiviral eksponering.

Basale prøver ved mistenkt klinisk betydningsfull CMV omfatter vanligvis hematologisk status med differensialtelling, kreatinin, elektrolytter, bilirubin, ALAT, ASAT og ALP. Hos immunsupprimerte tas kvantitativ CMV-PCR i plasma eller fullblod.

flowchart TD
A["Mistenkt klinisk<br>betydningsfull CMV<br>hos risikopasient"] --> B["Kvantitativ CMV-PCR i blod,<br>hematologisk status, kreatinin<br>og leverprøver"]
B --> C["Symptomer eller funn fra<br>et spesifikt organ?"]
C -->|Nei| E["Preemptiv behandling ved<br>DNAemi over lokal terskel<br>eller tydelig stigende"]
C -->|Ja| D["Målrettet organdiagnostikk:<br>biopsi, BAL, øyebunn<br>eller spinalvæske"]
D --> H["CMV-organsykdom<br>sannsynlig eller verifisert?"]
H -->|Nei| I["Utred andre<br>årsaker"]
H -->|Ja| J["Valganciklovir eller<br>intravenøs ganciklovir;<br>reduser immunsuppresjonen"]
E --> K["Ukentlig CMV-PCR,<br>hematologisk status og kreatinin"]
J --> K
K --> L["Vedvarende eller stigende<br>DNAemi eller manglende<br>bedring etter 2 uker?"]
L -->|Nei| M["Behandle til symptomfri<br>og CMV-DNA under<br>kvantifiseringsgrensen<br>i 1–2 prøver"]
L -->|Ja| N["Kontroller dose, opptak<br>og immunsuppresjon;<br>resistensanalyse"]

Forenklet håndtering ved mistenkt klinisk betydningsfull CMV hos immunsupprimerte. PCR i blod viser infeksjon, men beviser ikke organsykdom, og lokal organsykdom kan forekomme uten målbar DNAemi. Terskelen for preemptiv behandling er lokal og knyttet til transplantasjonsform og analyseplattform [3,5].

Kvantitativ CMV-PCR

Kvantitativ nukleinsyreanalyse er standard for diagnostikk og monitorering av CMV-DNAemi. Resultatene bør angis i IU/mL og følges med samme prøvemateriale og analysemetode. Plasma og fullblod kan ikke sammenlignes direkte. Bytte av laboratorium eller plattform kan gi tilsynelatende nivåendringer.

Det finnes ingen universell behandlingsgrense. Analytisk variasjon, prøvetype, pasientpopulasjon og immunologisk risiko gjør at internasjonale enheter ikke fullt ut eliminerer forskjeller mellom metoder [6]. En endring på mindre enn om lag 0,5 log10 IU/mL ved lavt virusnivå kan ligge nær metodens variasjon og skal tolkes med forsiktighet. Virusets økningstakt og doblingstid kan være viktigere enn en enkelt lav verdi.

Hos høyrisikopasienter skal gjentatte prøver tas med kort intervall. Ved preemptiv strategi etter transplantasjon brukes ofte ukentlig prøvetaking i risikoperioden. Den lokale behandlingsgrensen bør være dokumentert og knyttet til transplantasjonsform og analyseplattform.

Serologi

Immunfriske voksne

CMV-IgG viser tidligere eksponering, men ikke aktuell sykdom. CMV-IgM kan støtte mistanke om primærinfeksjon, men kan persistere lenge, forekomme ved reaktivering og kryssreagere ved andre tilstander. Serokonversjon fra negativ til positiv IgG er det sikreste serologiske beviset for primærinfeksjon.

Hos en immunfrisk pasient med typisk mononukleoselignende sykdom kan serologi være tilstrekkelig. PCR i blod er sjelden nødvendig dersom forløpet er lett.

Gravide

Primær maternell infeksjon diagnostiseres sikrest ved dokumentert IgG-serokonversjon. Ved positiv IgM og IgG skal IgG-aviditet analyseres. Høy aviditet tidlig i svangerskapet taler sterkt mot infeksjon i løpet av de siste tre månedene, mens lav aviditet støtter nylig primærinfeksjon. IgM alene skal ikke brukes til datering eller beslutning om invasiv fosterdiagnostikk [9,10].

Svensk rutinemessig screeningpraksis kan avvike fra den europeiske konsensusen fra 2024, som anbefaler tidlig serologi. Når rutinemessig screening ikke praktiseres, bør prøvetaking i det minste vurderes ved mononukleoselignende sykdom, uforklart hepatitt eller ultralydfunn som gir mistanke om føtal infeksjon.

Organinvasiv sykdom

CMV-DNAemi beviser ikke at et bestemt organ er infisert. Omvendt kan lokal organsykdom forekomme uten målbar DNAemi.

Gastrointestinal sykdom

Endoskopi med multiple biopsier fra sårkanter og annen avvikende slimhinne anbefales når diagnosen er usikker eller får betydning for immunsuppresjonen. Histologi kan vise cytomegale celler og intranukleære inklusjoner. Immunhistokjemi øker sensitiviteten. PCR i vev er sensitiv, men kan påvise lave virusmengder som ikke tilsvarer sykdom.

Pneumonitt

Utred med CT thorax og bronkoalveolær lavage. Analyser samtidig bakterier, sopp, Pneumocystis jirovecii og andre virus. Negativ CMV-PCR i lavagevæske har høy negativ prediktiv verdi, men et lavt positivt nivå kan representere utskillelse. Etter allogen stamcelletransplantasjon er minst 3,0 log10 IU/mL i lavagevæske foreslått som støtte for sannsynlig CMV-pneumonitt, men grensen er ikke generell og er ikke validert for alle pasientgrupper [3].

Retinitt

Akutt vurdering av øyelege er avgjørende. Diagnosen baseres vanligvis på typiske øyebunnsfunn. PCR i kammervæske eller glasslegeme er særlig verdifull ved atypiske lesjoner og for å skille CMV fra herpes simplex-virus, varicella-zoster-virus og toksoplasma [8].

CNS-sykdom

Spinalvæske analyseres med CMV-PCR, celletelling, protein, glukose og bred mikrobiologisk diagnostikk. MR av hjerne eller ryggmarg velges ut fra syndrom. Negativ PCR i blod utelukker ikke lokal CNS-sykdom.

Diagnostikk i svangerskapet

CMV-PCR i fostervann er referansemetode for prenatal diagnose. Amniocentese bør først gjøres når det har gått tilstrekkelig tid siden den maternelle infeksjonen. Europeisk konsensus angir at prøve fra svangerskapsuke 17 kan være pålitelig dersom det har gått minst åtte uker siden infeksjonen. Mange klinikker bruker fortsatt svangerskapsuke 21 eller senere og minst seks til åtte ukers intervall [9].

Ved bekreftet føtal infeksjon gjøres gjentatte målrettede ultralydundersøkelser og vanligvis føtal MR i tredje trimester. Alvorlige cerebrale avvik er sterkt prognostisk ugunstige. Normal ultralyd og normal MR innebærer svært lav risiko for moderat eller alvorlig nevrologisk skade, men utelukker ikke sensorinevralt hørselstap.

flowchart TD
A["Gravid med mistenkt<br>CMV-infeksjon"] --> B["CMV-IgG og CMV-IgM"]
B --> C["Dokumentert<br>IgG-serokonversjon?"]
C -->|Nei| D["Både IgG og<br>IgM positive?"]
D -->|Ja| E["Lav IgG-aviditet?"]
D -->|Nei| N["Taler mot nylig<br>primærinfeksjon"]
E -->|Nei| F["Høy aviditet tidlig i<br>svangerskapet taler mot<br>infeksjon de siste<br>tre månedene"]
C -->|Ja| P["Primær maternell<br>infeksjon"]
E -->|Ja| P
P --> G["Infeksjon rundt<br>konsepsjonen eller<br>i første trimester?"]
G -->|Ja| H["Valaciklovir 2 g × 4<br>frem til amniocentese,<br>etter kontakt med<br>fostermedisinsk senter"]
G -->|Nei| I["CMV-PCR i fostervann<br>fra uke 17 og minst<br>8 uker etter infeksjonen"]
H --> I
I --> K["Føtal infeksjon påvist?"]
K -->|Ja| L["Gjentatte målrettede<br>ultralyd og føtal MR<br>i tredje trimester"]
K -->|Nei| M["Videre håndtering<br>etter fostermedisinsk<br>senter"]

Serologisk og prenatal utredning ved mistenkt primær CMV-infeksjon i svangerskapet. IgM alene skal ikke brukes til datering. Tidspunktet for amniocentese følger europeisk konsensus; mange klinikker venter til svangerskapsuke 21 eller senere, og svensk praksis kan avvike. Valaciklovir gis bare etter kontakt med regionalt fostermedisinsk senter [9,11].

Diagnostikk hos nyfødte

Medfødt CMV skal påvises i prøve tatt innen 21 dager etter fødselen. Deretter er det ikke mulig å skille sikkert mellom medfødt og postnatalt ervervet infeksjon.

• PCR i urin er diagnostisk referansemetode.
• PCR i spytt er enkel og sensitiv, men positivt resultat skal bekreftes med PCR i urin.
• Spyttprøve bør ikke tas rett i forbindelse med amming, fordi nylig amming kan gi falskt positivt resultat.
• PCR i tørket blodprøve kan brukes retrospektivt, men en negativ prøve utelukker ikke medfødt CMV.
• IgM har utilstrekkelig sensitivitet.
• Positiv IgG hos det nyfødte barnet kan representere maternelle antistoffer og bekrefter ikke infeksjon [9,11].

Etter bekreftet infeksjon gjøres kropps- og hodemål, fullstendig klinisk undersøkelse inkludert nevrologisk status, hematologisk status, bilirubin, lever- og nyreprøver, diagnostisk hørselsundersøkelse, øyebunnsundersøkelse samt kranial ultralyd. MR anbefales ved symptomer, hørselstap, korioretinitt eller patologisk ultralyd.

Differensialdiagnoser

Mononukleoselignende sykdom

• Epstein-Barr-virus.
• Akutt hiv.
• Toksoplasmose.
• HHV-6.
• Virushepatitt.
• Legemiddelreaksjon.
• Hematologisk malignitet.

Feber og cytopenier hos immunsupprimerte

• Bakteriell sepsis.
• Epstein-Barr-virus og posttransplantasjons lymfoproliferativ sykdom.
• HHV-6.
• Adenovirus.
• Parvovirus B19.
• Legemiddeltoksisitet, særlig mykofenolat, trimetoprim-sulfametoksazol og ganciklovir.
• Hemofagocytisk lymfohistiocytose.
• Graft-versus-host-sykdom.
• Avstøtning eller tilbakefall av grunnsykdommen.

Diaré og kolitt

• Clostridioides difficile.
• Norovirus, adenovirus og andre enteriske virus.
• Bakteriell enteritt.
• Parasitter.
• Mykofenolatindusert kolitt.
• Graft-versus-host-sykdom.
• Inflammatorisk tarmsykdom.
• Iskemisk kolitt.

Pneumonitt

• Pneumocystis jirovecii.
• Aspergillus og andre muggsopper.
• Bakteriell pneumoni.
• Luftveisvirus.
• Toksoplasma.
• Legemiddelindusert pneumonitt.
• Lungeødem, alveolær blødning eller idiopatisk pneumonisyndrom.

Retinitt

• Akutt retinal nekrose forårsaket av herpes simplex-virus eller varicella-zoster-virus.
• Progressiv ytre retinal nekrose.
• Toksoplasmaretinitt.
• Syfilis.
• Intraokulært lymfom.
• Hiv-retinopati.

Medfødt infeksjon

• Toksoplasmose.
• Rubella.
• Syfilis.
• Herpes simplex-virus.
• Varicella-zoster-virus.
• Zikavirus.
• Genetiske mikrocefalisyndromer.
• Metabolske sykdommer.

Behandling

Immunfriske

Ukomplisert primærinfeksjon behandles symptomatisk. Antiviral behandling anbefales ikke rutinemessig, fordi spontan tilheling er regelen og kontrollert evidens for klinisk nytte mangler.

Ved livstruende eller organinvasiv sykdom kan ganciklovir eller valganciklovir vurderes etter infeksjonsmedisinsk konsultasjon. Samtidig skal skjult immunsvikt utredes. CMV-reaktivering hos intensivpasienter er assosiert med lengre liggetid og høyere mortalitet, men kausaliteten er uklar, og rutinemessig behandling utelukkende på grunn av DNAemi kan ikke anbefales [25].

Antivirale legemidler

Alle doser nedenfor gjelder voksne med normal nyrefunksjon dersom ikke annet er angitt. Ganciklovir, valganciklovir, foskarnet og cidofovir må dosejusteres etter nyrefunksjon. Preparatomtale, lokalt handlingsprogram og klinisk farmakolog bør benyttes ved nedsatt nyrefunksjon, dialyse eller kontinuerlig nyreerstatningsbehandling.

Initial behandling av CMV-sykdom hos voksne

Valganciklovir 900 mg to ganger daglig er førstevalg ved lett til moderat sykdom hos en klinisk stabil pasient med sikker absorpsjon. Intravenøs ganciklovir 5 mg/kg hver 12. time anbefales ved:

• Livstruende eller raskt progredierende sykdom.
• Alvorlig pneumonitt eller CNS-sykdom.
• Uttalt gastrointestinal sykdom eller usikker absorpsjon.
• Svært høy virusmengde.
• Kritisk sykdom.
• Initial behandling av synstruende retinitt, ofte sammen med lokal behandling.

Overgang fra intravenøs ganciklovir til valganciklovir kan gjøres når pasienten er stabilisert og opptaket vurderes som pålitelig.

CMV-DNA følges vanligvis ukentlig. Klinisk bedring og virologisk nedgang forventes gradvis. Behandle til symptomene har gått tilbake og CMV-DNA ligger under analysens kvantifiseringsgrense i én eller to prøver tatt med minst om lag én ukes mellomrom. Minste behandlingstid er vanligvis to uker, men organinvasiv sykdom krever ofte lengre behandling [2,5].

Reduser immunsuppresjonen dersom dette kan gjøres uten uakseptabel risiko for avstøtning eller graft-versus-host-sykdom. Vurder særlig kortikosteroider og mykofenolat, men endringer skal koordineres med ansvarlig transplantasjonssenter.

Bivirkninger og monitorering

Ganciklovir og valganciklovir kan gi nøytropeni, leukopeni, anemi og trombocytopeni. Hematologisk status kontrolleres minst ukentlig under induksjonsbehandling. Nyrefunksjonen styrer doseringen. Ved nøytropeni bør også andre benmargstoksiske legemidler revurderes. Kortvarig G-CSF kan vurderes for å muliggjøre effektiv antiviral behandling.

Foskarnet kan forårsake akutt nyreskade, hypokalsemi, hypomagnesemi, hypokalemi, hyperfosfatemi eller hypofosfatemi samt genitale ulcerasjoner. Kreatinin, kalsium, magnesium, kalium og fosfat følges tett, ofte daglig initialt.

Cidofovir har betydelig tubulær nefrotoksisitet og brukes restriktivt. Kreatinin og protein i urin kontrolleres før hver dose. Samtidig nefrotoksisk behandling bør unngås.

Refraktær og resistent CMV

Refraktær CMV defineres som vedvarende eller stigende DNAemi etter minst to ukers korrekt dosert behandling. En økning på mer enn 1 log10 taler tydelig for virologisk refraktæritet. Manglende klinisk bedring av verifisert organsykdom etter to uker oppfyller den tilsvarende kliniske definisjonen [3].

Kontroller først:

• Etterlevelse.
• Valganciklovirdose i forhold til aktuell nyrefunksjon.
• Gastrointestinal absorpsjon.
• Legemiddelinteraksjoner.
• Om immunsuppresjonen kan reduseres.
• Om symptomene virkelig skyldes CMV.
• Om PCR i blod gjenspeiler den lokale organsykdommen.

Rekvirer genotypisk resistensanalyse når virusnivået er tilstrekkelig. UL97-mutasjoner gir vanligvis ganciklovirresistens. UL54-mutasjoner kan gi resistens eller kryssresistens mot ganciklovir, cidofovir og foskarnet. UL56-mutasjoner er knyttet til letermovirresistens. Maribavirresistens skyldes hovedsakelig mutasjoner i UL97 [3,24].

Maribavir 400 mg to ganger daglig er et viktig alternativ ved refraktær eller resistent CMV etter transplantasjon. I SOLSTICE-studien ble bekreftet eliminasjon av CMV-DNAemi etter åtte uker oppnådd hos 55,7 prosent med maribavir, sammenlignet med 23,9 prosent med utprøvervalgt behandling. Maribavir ga mindre nøytropeni enn ganciklovir eller valganciklovir og mindre akutt nyreskade enn foskarnet [23]. Dysgeusi er vanlig. Konsentrasjonen av takrolimus og andre immunsuppressive legemidler kan øke og skal følges.

Maribavir skal ikke kombineres med ganciklovir eller valganciklovir, fordi hemming av UL97 motvirker aktiveringen av ganciklovir. Maribavir bør ikke velges ved CMV-retinitt eller encefalitt, fordi penetrasjonen til øye og CNS er utilstrekkelig.

Foskarnet er fortsatt et sentralt alternativ ved høygradig ganciklovirresistens, alvorlig sykdom, svært høyt virusnivå eller retinitt og encefalitt der maribavir er uegnet. Letermovir kan i særskilte tilfeller brukes som sekundærprofylakse eller salvagebehandling, men evidensen ved manifest sykdom er begrenset og resistensbarrieren relativt lav [24].

CMV-retinitt

CMV-retinitt krever umiddelbart samarbeid mellom øyelege, infeksjonsmedisiner og ansvarlig spesialist. Systemisk induksjonsbehandling gis med valganciklovir eller intravenøs ganciklovir. Ved lesjoner nær makula eller synsnerven, utbredt sykdom eller langsom systemisk effekt suppleres behandlingen ofte med intravitreal ganciklovir eller foskarnet i henhold til øyeavdelingens protokoll.

Hos personer med hiv skal effektiv antiretroviral behandling startes eller optimaliseres. Under immunrekonstitusjon kan immunrekonstitusjonsuveitt oppstå. Regelmessige øyebunnsundersøkelser er nødvendig til lesjonene er inaktive og immuniteten er gjenopprettet [8].

CMV i svangerskapet

Ved bekreftet primær CMV-infeksjon rundt konsepsjonen eller i første trimester anbefaler europeisk konsensus valaciklovir 2 g fire ganger daglig, totalt 8 g per døgn, så tidlig som mulig og frem til amniocentese [9]. I en randomisert studie var PCR i fostervann positiv hos 11 prosent med valaciklovir og 30 prosent med placebo [11].

Behandlingen er en høydosebehandling og skal håndteres av fostermedisinsk og infeksjonsmedisinsk ekspertise. Kreatinin bør kontrolleres før og under behandlingen, og tilstrekkelig væskeinntak skal sikres. Akutt nyrepåvirkning er rapportert. Svensk anbefaling, legemiddeltilgang og godkjent indikasjon kan avvike fra den europeiske konsensusen, og behandlingen bør derfor ikke startes uten kontakt med regionalt fostermedisinsk senter.

CMV-hyperimmunglobulin anbefales ikke rutinemessig. En større randomisert studie viste ingen reduksjon i medfødt infeksjon eller perinatal død sammenlignet med placebo [12]. En tidligere randomisert studie viste heller ingen statistisk signifikant effekt [13].

Medfødt CMV hos nyfødte

Behandlingen skal startes raskt, helst før én måneds alder. Tydelige behandlingsindikasjoner er moderat eller alvorlig symptomatisk infeksjon, særlig ved:

• Mikrocefali eller nevrologiske symptomer.
• Patologisk cerebral bildediagnostikk.
• Korioretinitt.
• Sensorinevralt hørselstap.
• Uttalt trombocytopeni eller klinisk betydningsfull hepatitt.
• Multiorgansykdom.

Valganciklovir gis som 16 mg/kg peroralt hver 12. time i seks måneder. Intravenøs ganciklovir 6 mg/kg hver 12. time brukes ved kritisk sykdom eller når enteral behandling ikke er mulig.

Seks ukers intravenøs ganciklovir reduserte risikoen for forverret hørsel hos symptomatiske barn med CNS-affeksjon, men grad 3 eller 4 nøytropeni forekom hos 63 prosent [14]. I en senere studie ga seks måneders valganciklovir ikke bedre hørsel ved seks måneder enn seks ukers behandling, men ga moderate fordeler for hørsel og språkutvikling ved 12 til 24 måneders alder [15].

Europeisk konsensus anbefaler behandling også ved isolert sensorinevralt hørselstap [9]. Evidensen er svakere enn ved uttalt symptomatisk sykdom, og beslutningen må derfor individualiseres. Asymptomatiske barn med normal hørsel og normal utredning behandles ikke rutinemessig.

Under behandlingen kontrolleres hematologisk status, kreatinin og leverprøver minst annenhver uke den første måneden og deretter vanligvis månedlig. Dosen justeres etter aktuell vekt og nyrefunksjon. Ved uttalt nøytropeni gjøres behandlingspause eller dosemodifisering, og G-CSF kan vurderes.

Postnatalt ervervet CMV hos premature barn

Postnatal CMV overføres hovedsakelig via morsmelk og kan gi sepsislignende sykdom, pneumonitt, hepatitt, nøytropeni og trombocytopeni hos svært premature barn eller barn med svært lav fødselsvekt. Diagnosen krever påvist CMV etter tre ukers alder og helst en negativ spytt- eller urinprøve fra de første 21 levedøgnene.

Asymptomatisk infeksjon behandles ikke. Ved alvorlig sykdom kan ganciklovir 6 mg/kg intravenøst hver 12. time gis initialt i minst to uker, med revurdering av klinikk og virusnivå. Valganciklovir 16 mg/kg hver 12. time kan vurderes når barnet er stabilt og tolererer enteral behandling. Evidensen er begrenset, særlig før svangerskapsuke 32 [16].

Forebygging hos transplanterte pasienter

Profylakse og preemptiv behandling

To hovedstrategier brukes:

• Universell profylakse: antiviral behandling gis til alle pasienter i en definert risikogruppe i en bestemt periode.
• Preemptiv behandling: CMV-PCR kontrolleres regelmessig, og behandling startes når en lokalt definert terskel eller et tydelig stigende virusnivå nås.

Profylakse reduserer risikoen for CMV-sykdom og død etter solid organtransplantasjon. I en Cochrane-oversikt reduserte antiviral profylakse CMV-sykdom med relativ risiko 0,42 og total mortalitet med relativ risiko 0,63 sammenlignet med placebo eller ingen behandling [20]. Preemptiv strategi gir mindre eksponering for benmargstoksiske legemidler. Sammenlignet med profylakse ser den ut til å gi tilsvarende risiko for CMV-sykdom og mortalitet, men mer CMV-infeksjon og mindre leukopeni og nøytropeni [21].

Valg av strategi styres av organ, D/R-serostatus, immunsuppresjon og lokal kapasitet for tett PCR-monitorering. D+/R− etter lungetransplantasjon eller annen svært høy risiko taler vanligvis for profylakse. R+ nyre- og levertransplanterte kan i enkelte programmer håndteres preemptivt.

Allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon

Aktuelle anbefalinger fra European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL) omfatter kvantitativ PCR, letermovirprofylakse og risikotilpasset håndtering av refraktær eller resistent infeksjon [17]. Letermovirprofylakse gis til CMV-seropositive mottakere og kombineres med fortsatt PCR-monitorering. I registreringsstudien utviklet 37,5 prosent klinisk signifikant CMV-infeksjon eller manglet endepunktsdata med letermovir, sammenlignet med 60,6 prosent med placebo [18]. En systematisk oversikt over eldre og nyere profylaksestudier viste redusert CMV-infeksjon og CMV-sykdom, mens mortalitetsgevinsten hovedsakelig kunne knyttes til letermovirstudien [19].

Solid organtransplantasjon

Valganciklovir er etablert profylakse, vanligvis 900 mg én gang daglig med tilpasning til nyrefunksjon. Profylaksens varighet varierer mellom organer og risikogrupper. Høy risiko krever ofte seks måneder, mens lungetransplanterte kan få opptil tolv måneder.

Letermovir er et alternativ i enkelte grupper. Hos D+/R− nyretransplanterte var letermovir i 200 dager ikke dårligere enn valganciklovir for å forebygge CMV-sykdom frem til uke 52, henholdsvis 10,4 og 11,8 prosent. Leukopeni eller nøytropeni forekom hos 26 prosent med letermovir og 64 prosent med valganciklovir [22]. Tilgjengelighet og godkjent svensk indikasjon skal kontrolleres.

Letermovir mangler aktivitet mot herpes simplex-virus og varicella-zoster-virus. Separat profylakse, for eksempel med aciklovir, kan derfor være nødvendig. Letermovir interagerer med ciklosporin, takrolimus, sirolimus og flere azolantimykotika. Konsentrasjonsmålinger og dosejusteringer er ofte nødvendige.

Tabellen oppsummerer forebyggende strategier etter transplantasjon. Dosene gjelder voksne med normal nyrefunksjon; valganciklovir dosejusteres etter nyrefunksjon.

Oppfølging og prognose

Etter behandling av CMV-sykdom

Følg kliniske symptomer, organfunksjon, hematologisk status, nyrefunksjon og kvantitativ CMV-PCR. Tilbakefall er vanligst hos pasienter med vedvarende kraftig immunsuppresjon, høyt initialt virusnivå, langsom virologisk respons, gastrointestinal sykdom eller D+/R−-status.

Sekundærprofylakse anbefales ikke rutinemessig til alle, men kan vurderes etter alvorlig sykdom, gjentatte tilbakefall, langsom immunrekonstitusjon eller når immunsuppresjonen ikke kan reduseres. Strategien bør besluttes sammen med transplantasjonssenteret.

CMV-spesifikke T-celletester kan gi informasjon om immunrekonstitusjon og tilbakefallsrisiko, men analysemetodene er ennå ikke tilstrekkelig standardisert til alene å styre behandlingen. Virusspesifikk T-celleterapi er lovende ved alvorlig refraktær CMV, hovedsakelig etter allogen stamcelletransplantasjon, men bør i første rekke brukes innenfor studier eller ved høyspesialisert senter [24].

Oppfølging av medfødt CMV

Alle barn med medfødt CMV skal gjennomgå diagnostisk hørselsundersøkelse. Barn med normal hørsel følges audiologisk til minst fem års alder, vanligvis:

• Hver tredje til sjette måned i første leveår.
• Hver sjette til tolvte måned frem til tre års alder.
• Årlig til minst fem eller seks års alder.

Unntak gjelder ved påvist maternell primærinfeksjon senere i svangerskapet. Ved primærinfeksjon i tredje trimester og normal hørsel ved fødselen anbefaler europeisk konsensus ingen hørselsoppfølging, og ved primærinfeksjon i andre trimester er det ikke full konsensus om oppfølging er nødvendig [9].

Barn med hørselstap trenger tettere audiologisk oppfølging og tidlig habilitering med høreapparat, cochleaimplantat og språkstøtte når det er indisert. Hørselstapet kan være sent debuterende, fluktuerende eller progredierende og kan utvikle seg også i det tidligere bedre øret.

Barn med symptomer ved fødselen, infeksjon i første trimester eller ukjent infeksjonstidspunkt, patologisk bildediagnostikk, hørselstap eller korioretinitt bør følges med strukturert utviklingsvurdering i det minste frem til skolestart. Vurder motorikk, språk, kognisjon, atferd, syn og vestibulær funksjon. Formell nevroutviklingsmessig vurdering anbefales ved 24 til 36 måneders alder hos risikobarn [9].

Oftalmologisk langtidsoppfølging er nødvendig ved korioretinitt eller annen øyeaffeksjon. Barn med normal initial øyeundersøkelse trenger vanligvis ikke gjentatte rutineundersøkelser.

Prognosen er best ved asymptomatisk infeksjon, normal hørsel og normal nevroradiologisk undersøkelse. Symptomatiske barn har høy risiko for nevrologisk funksjonsnedsettelse. Normal cerebral ultralyd og normal MR er sterkt gunstige prognostiske funn, men utelukker ikke senere hørselstap.

Kilder

1. Zuhair M et al. Estimation of the worldwide seroprevalence of cytomegalovirus: A systematic review and meta-analysis. Reviews in Medical Virology 2019. PMID: 30706584
2. Piret J, Boivin G. Management of Cytomegalovirus Infections in the Era of the Novel Antiviral Players, Letermovir and Maribavir. Infectious Disease Reports 2024. PMID: 38247977
3. Ljungman P et al. Consensus Definitions of Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Patients Including Resistant and Refractory CMV for Use in Clinical Trials: 2024 Update From the Transplant Associated Virus Infections Forum. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 39041385
4. Rafailidis PI et al. Severe cytomegalovirus infection in apparently immunocompetent patients: a systematic review. Virology Journal 2008. PMID: 18371229
5. Kotton CN et al. The Third International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid-organ Transplantation. Transplantation 2018. PMID: 29596116
6. Hayden RT, Caliendo AM. Persistent Challenges of Interassay Variability in Transplant Viral Load Testing. Journal of Clinical Microbiology 2020. PMID: 32554479
7. Fakhreddine AY, Frenette CT, Konijeti GG. A Practical Review of Cytomegalovirus in Gastroenterology and Hepatology. Gastroenterology Research and Practice 2019. PMID: 30984257
8. Zhang J et al. Cytomegalovirus Retinitis: Clinical Manifestations, Diagnosis and Treatment. Viruses 2024. PMID: 39339903
9. Leruez-Ville M et al. Consensus recommendation for prenatal, neonatal and postnatal management of congenital cytomegalovirus infection from the European congenital infection initiative. Lancet Regional Health Europe 2024. PMID: 38590940
10. Choodinatha HK et al. Cytomegalovirus infection during pregnancy. Obstetrics & Gynecology Science 2023. PMID: 37537975
11. Shahar-Nissan K et al. Valaciclovir to prevent vertical transmission of cytomegalovirus after maternal primary infection during pregnancy: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2020. PMID: 32919517
12. Hughes BL et al. A Trial of Hyperimmune Globulin to Prevent Congenital Cytomegalovirus Infection. New England Journal of Medicine 2021. PMID: 34320288
13. Revello MG et al. A randomized trial of hyperimmune globulin to prevent congenital cytomegalovirus. New England Journal of Medicine 2014. PMID: 24693891
14. Kimberlin DW et al. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. Journal of Pediatrics 2003. PMID: 12915819
15. Kimberlin DW et al. Valganciclovir for symptomatic congenital cytomegalovirus disease. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 25738669
16. Carmona AS, Kakkar F, Gantt S. Perinatal Cytomegalovirus Infection. Current Treatment Options in Pediatrics 2022. PMID: 36465883
17. Ljungman P et al. Recommendations from the 10th European Conference on Infections in Leukaemia for the management of cytomegalovirus in patients after allogeneic haematopoietic cell transplantation and other T-cell-engaging therapies. Lancet Infectious Diseases 2025. PMID: 40188837
18. Marty FM et al. Letermovir Prophylaxis for Cytomegalovirus in Hematopoietic-Cell Transplantation. New England Journal of Medicine 2017. PMID: 29211658
19. Chen K et al. Antiviral prophylaxis for cytomegalovirus infection in allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood Advances 2018. PMID: 30154125
20. Vernooij RWM et al. Antiviral medications for preventing cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2024. PMID: 38700045
21. Vernooij RWM et al. Pre-emptive treatment for cytomegalovirus viraemia to prevent cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2025. PMID: 39807668
22. Limaye AP et al. Letermovir vs Valganciclovir for Prophylaxis of Cytomegalovirus in High-Risk Kidney Transplant Recipients: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2023. PMID: 37279999
23. Avery RK et al. Maribavir for Refractory Cytomegalovirus Infections With or Without Resistance Post-Transplant: Results From a Phase 3 Randomized Clinical Trial. Clinical Infectious Diseases 2022. PMID: 34864943
24. Walti CS et al. New Treatment Options for Refractory/Resistant CMV Infection. Transplant International 2023. PMID: 37901297
25. Li X et al. Cytomegalovirus infection and outcome in immunocompetent patients in the intensive care unit: a systematic review and meta-analysis. BMC Infectious Diseases 2018. PMID: 29954328