HNF1A- og HNF4A-MODY: behandling

Sammendrag

HNF1A-MODY og HNF4A-MODY gir en progressiv forstyrrelse av glukosestimulert insulinsekresjon. I motsetning til GCK-MODY trenger de fleste pasienter før eller senere legemiddelbehandling og har, ved langvarig hyperglykemi, risiko for de samme mikrovaskulære komplikasjonene som ved annen diabetes. Diagnosen bør være molekylærgenetisk bekreftet før en etablert behandling endres, særlig før insulin seponeres [1,2].

Sulfonylurea er førstevalg når kostholdstiltak ikke er tilstrekkelige. HNF1A-MODY gir uttalt sulfonylureafølsomhet, og behandlingen skal derfor startes med lavest mulig praktisk dose og titreres langsomt. Gliklazid er best dokumentert. Mange pasienter kan bytte fra insulin til sulfonylurea, men sannsynligheten for å lykkes avtar ved lang diabetesvarighet, høy HbA1c, overvekt og lav gjenværende insulinsekresjon. HNF4A-MODY behandles etter samme prinsipp, men evidensen er mindre omfattende og behandlingsresponsen noe mindre forutsigbar [3,4].

Ved hypoglykemier, vektøkning eller utilstrekkelig effekt kan DPP-4-hemmer eller GLP-1-reseptoragonist vurderes, vanligvis som tillegg eller alternativ til sulfonylurea. Insulin er nødvendig ved uttalt insulinmangel, akutt metabolsk dekompensasjon, graviditet eller utilstrekkelig kontroll med perorale legemidler. SGLT2-hemmere bør ikke være rutinebehandling, framfor alt ikke ved HNF1A-MODY, fordi den renale glukoseterskelen allerede er lav og sikkerhetsdataene er utilstrekkelige [5,6].

Graviditet krever spesialistoppfølging. Insulin er førstevalg. Ved HNF4A-MODY foreligger en genotypespesifikk risiko for føtal makrosomi og neonatal hyperinsulinemisk hypoglykemi, også når mutasjonen er arvet fra faren. Fosterveksten bør derfor følges tett fra svangerskapsuke 28, og barnet overvåkes for hypoglykemi i minst 48 timer etter fødselen [7,8].

Bakgrunn og behandlingsrelevant patofysiologi

HNF1A-MODY og HNF4A-MODY er autosomalt dominant arvelige former for monogen diabetes, tradisjonelt betegnet henholdsvis MODY3 og MODY1. En bærer av en patogen variant har i prinsippet 50 prosent sannsynlighet for å føre varianten videre ved hver graviditet. Penetransen er høy, men ikke fullstendig, og varierer med variant, alder og metabolske modifikatorer. HNF1A-MODY er betydelig vanligere enn HNF4A-MODY og er en av de vanligste årsakene til familiær symptomgivende monogen diabetes [2,9].

HNF1A og HNF4A koder for transkripsjonsfaktorer som inngår i et felles regulatorisk nettverk i pankreas' betaceller, lever og andre organer. Patogene varianter fører til en progressiv svekkelse av betacellenes respons på glukose. Insulinsekresjonen etter glukosebelastning er nedsatt, mens den sekretoriske mekanismen nedstrøms for den ATP-sensitive kaliumkanalen er relativt bevart. Sulfonylurea kan derfor lukke kaliumkanalen og stimulere insulinfrisetting til tross for den defekte glukosesignaleringen. Dette er den biologiske forklaringen på den uttalte behandlingsresponsen, særlig ved HNF1A-MODY [3,10].

En randomisert overkrysningsstudie viste at pasienter med HNF1A-MODY hadde 5,2 ganger større reduksjon i fastende glukose med gliklazid enn med metformin. Responsen på gliklazid var 3,9 ganger større enn hos BMI-matchede pasienter med type 2-diabetes. Forskjellen ble forklart av bevart insulinrespons på sulfonylurea og høyere insulinfølsomhet, ikke av langsommere legemiddelmetabolisme [3].

Ved HNF1A-MODY er uttrykket av SGLT2 i proksimale nyretubuli redusert. Den renale glukoseterskelen er derfor lav, og glukosuri kan forekomme allerede ved blodglukose under 10 mmol/L. Glukosuri skal ikke feiltolkes som et tilstrekkelig mål på glykemisk kontroll og er en grunn til forsiktighet med SGLT2-hemmere [1,6].

HNF4A-MODY har et særegent aldersavhengig forløp. Den patogene varianten kan gi føtal og neonatal hyperinsulinisme, etterfulgt av avtagende insulinsekresjon og diabetes senere i livet. HNF4A-varianter var i en familiestudie forbundet med 790 g høyere median fødselsvekt, makrosomi hos 56 prosent og neonatal hypoglykemi hos 15 prosent av bærerne. Tilsvarende assosiasjon ble ikke sett ved HNF1A-MODY [8]. Fenotypen varierer imidlertid mellom ulike HNF4A-varianter. Varianten p.R114W har lavere penetrans, mindre forutsigbar sulfonylurearespons og mangler den typiske økningen i fødselsvekt [11].

Bekreft diagnosen før behandlingsbytte

Behandlingsrådene forutsetter genetisk bekreftet HNF1A-MODY eller HNF4A-MODY. En klinisk antagelse om MODY er ikke tilstrekkelig for å seponere insulin hos en pasient som kan ha type 1-diabetes. Funn av en variant av usikker signifikans er heller ikke likeverdig med en etiologisk diagnose. Varianten skal klassifiseres som patogen eller sannsynlig patogen og vurderes opp mot pasientens fenotype, segregasjon i familien og laboratoriefunn [1,12].

Funn som taler for HNF1A-MODY eller HNF4A-MODY er:

• diabetes vanligvis diagnostisert før 25 til 35 års alder
• diabetes i flere generasjoner, forenlig med autosomalt dominant arvegang
• negative øycelleantistoffer
• bevart endogen insulinsekresjon etter flere års diabetes
• fravær av ketoacidose ved diagnose
• relativt lav insulindose eller uventet god kontroll uten insulin
• markert postprandial hyperglykemi
• glukosuri ved relativt moderat hyperglykemi, særlig ved HNF1A-MODY
• egen fødselsanamnese med makrosomi eller neonatal hypoglykemi, særlig ved HNF4A-MODY.

Fedme utelukker ikke MODY. En pasient kan samtidig ha insulinresistens, noe som ofte svekker muligheten for å klare seg med sulfonylurea som monoterapi.

I en svensk nasjonal barnekohort var fravær av alle fire øycelleantistoffer, lavere HbA1c, lavere plasmaglukose, diabetes hos en forelder og fravær av ketoacidose tydelig assosiert med MODY. Blant antistoffnegative barn med HbA1c under 58 mmol/mol ved diagnose hadde 49 prosent en variant i GCK, HNF1A eller HNF4A. Etter utredning var 91 prosent av barna med MODY insulinfrie [13].

Laboratoriegrunnlag før behandlingsendring

Før seponering av insulin bør følgende være dokumentert:

• HbA1c og glukoseprofil
• fastende glukose og postprandial glukose
• C-peptid med samtidig plasmaglukose, alternativt måltidsstimulert C-peptid
• GAD-, IA-2- og ZnT8-antistoffer dersom dette ikke er gjort tidligere
• nyrefunksjon, leverstatus og aktuelle kontraindikasjoner mot planlagt legemiddel
• forekomst av retinopati, albuminuri, nevropati og kardiovaskulær sykdom
• hypoglykemier, vektutvikling, fysisk aktivitet og måltidsmønster.

Etter mer enn fem års diabetes taler en urin-C-peptid/kreatinin-ratio på minst 0,2 nmol/mmol, målt to timer etter dagens største måltid, sterkt mot den uttalte insulinmangelen som kjennetegner type 1-diabetes. I publiserte materialer skilte grenseverdien HNF1A-MODY og HNF4A-MODY fra type 1-diabetes med 97 prosent sensitivitet og 96 prosent spesifisitet, men testen skiller ikke sikkert MODY fra type 2-diabetes [12].

Lav høysensitiv CRP kan støtte mistanke om HNF1A-MODY. I en europeisk multisenterstudie var hs-CRP tydelig lavere ved HNF1A-MODY enn ved HNF4A-MODY, GCK-MODY og type 2-diabetes, men overlappingen mellom gruppene gjør at analysen ikke kan erstatte genetisk diagnostikk [14].

MODY-sannsynlighetskalkulatoren kan brukes til å prioritere genetisk testing hos personer med diabetesdebut i ung alder. Den opprinnelige modellen hadde en C-statistikk på 0,95 sammenlignet med type 1-diabetes og 0,98 sammenlignet med type 2-diabetes, men ble hovedsakelig utviklet i en europeisk populasjon og skal ikke brukes som bekreftelse av diagnosen [15].

Behandlingsmål

HNF1A-MODY og HNF4A-MODY skal ikke betraktes som mild diabetes. Hyperglykemien er progressiv, og komplikasjonsrisikoen følger i stor grad den kumulative glykemiske eksponeringen. Behandlingsmålet bør derfor individualiseres etter de samme prinsippene som ved annen diabetes, med et generelt HbA1c-mål rundt 48 mmol/mol for mange voksne og lavere mål dersom dette kan oppnås uten klinisk betydningsfull hypoglykemi. Høyere mål kan være nødvendig ved høy alder, komorbiditet eller uttalt hypoglykemirisiko.

Målet omfatter også:

• så liten glukosevariabilitet som mulig
• fravær av alvorlige hypoglykemier
• normal eller sunn vektutvikling
• behandling av blodtrykk og dyslipidemi
• røykeslutt
• forebygging og tidlig oppdagelse av retinopati, nyresykdom, nevropati og kardiovaskulær sykdom.

Hos barn og ungdom må legemiddelvalget også ta hensyn til nasjonal godkjenning og erfaring i aldersgruppen. Flere legemidler som er studert ved MODY, er ikke godkjent for barn. Svensk preparatomtale og lokal barneendokrinologisk praksis må derfor kontrolleres.

Behandling utenfor graviditet

flowchart TD
A["Genetisk bekreftet<br>HNF1A- eller HNF4A-MODY"] --> B["Vurder HbA1c, symptomer,<br>C-peptid og komplikasjoner"]
B -->|"Mild stabil hyperglykemi"| C["Kosthold, fysisk aktivitet<br>og tett oppfølging"]
B -->|"Legemiddel nødvendig"| D["Start sulfonylurea<br>i svært lav dose"]
D --> E["Titrer langsomt etter<br>glukose og hypoglykemier"]
E -->|"God effekt"| F["Fortsett og følg<br>HbA1c og vekt"]
E -->|"Hypoglykemier"| G["Reduser dose eller vurder<br>meglitinid, DPP-4-hemmer<br>eller GLP-1-reseptoragonist"]
E -->|"Utilstrekkelig effekt"| H["Vurder etterlevelse,<br>insulinresistens og C-peptid"]
H --> I["Kombinasjonsbehandling<br>eller insulin"]

Levevaner

Ved svært mild hyperglykemi kan kosthold og fysisk aktivitet være tilstrekkelig i en begrenset periode, særlig hos barn som er identifisert gjennom familiescreening. Fordi den tidlige glukoseforstyrrelsen ofte er postprandial, bør fokus ligge på måltidenes karbohydratmengde og kvalitet, regelmessig måltidsmønster og redusert inntak av søte drikker. Ekstrem karbohydratrestriksjon mangler spesifikk evidens og kan være uegnet hos barn i vekst.

Regelmessig fysisk aktivitet bedrer insulinfølsomheten, men korrigerer ikke den genetiske sekresjonsdefekten. Overvekt og vektøkning har stor klinisk betydning, fordi tilkommet insulinresistens reduserer sannsynligheten for vellykket monoterapi med sulfonylurea. Pasienter med overvekt bør derfor tilbys strukturert vektbehandling.

Farmakologisk behandling skal ikke utsettes bare fordi pasienten er symptomfri. Ved stigende HbA1c, gjentatt postprandial hyperglykemi eller glukoserelaterte symptomer bør legemiddelbehandling startes.

Sulfonylurea

Sulfonylurea er førstelinjebehandling ved både HNF1A-MODY og HNF4A-MODY. Den sterkeste direkte evidensen gjelder HNF1A-MODY og gliklazid. Pasientene kan reagere kraftig selv på doser som er lave sammenlignet med dem som brukes ved type 2-diabetes [3,10].

Behandlingen bør startes med omtrent en fjerdedel av vanlig startdose ved type 2-diabetes eller med den laveste dosen som den tilgjengelige formuleringen tillater. Formulering med umiddelbar eller modifisert frisetting kan velges ut fra måltidsmønster og hypoglykemiprofil. Dosen skal titreres i små trinn, med glukosedata fra flere dager mellom hver doseendring. Dosen skal ikke økes på grunnlag av enkeltstående høye verdier.

Gliklazid 20 til 40 mg daglig har i internasjonale retningslinjer og langtidsobservasjoner vært brukt som lav dose ved HNF1A-MODY [12,16]. Tilgjengelige tablettstyrker og formuleringer varierer. Gliklazid med umiddelbar og modifisert frisetting er ikke doseekvivalente. Deling av tabletter skal bare gjøres dersom produktinformasjonen tillater det.

Hypoglykemi er den viktigste bivirkningen. Den kan oppstå flere timer etter dosen og forsterkes av fysisk aktivitet, alkohol, utelatt måltid og vekttap. En kasuistikkserie beskrev symptomgivende glukose på 2,0 mmol/L fire timer etter bare 2,5 mg glibenklamid [17]. Pasient og pårørende skal få opplæring i symptomer, behandling og forebygging av hypoglykemi.

I en HNF1A-MODY-kohort var 80 prosent av sulfonylureabehandlede pasienter fortsatt insulinuavhengige etter 84 måneder. Median HbA1c bedret seg fra 49 til 41 mmol/mol [16]. Resultatet viser god holdbarhet hos utvalgte pasienter, men skal ikke tolkes som at sykdomsprogresjon uteblir.

Ved HNF4A-MODY er behandlingsresponsen mer variabel. I en kohort fra 2025 fikk 51,6 prosent signifikant HbA1c-reduksjon med sulfonylurea som monoterapi, og kontrollen vedvarte etter en median oppfølging på seks år. Nesten halvparten trengte tilleggsbehandling. Høyere BMI, lengre diabetesvarighet og lavere stimulert C-peptid var assosiert med behov for ytterligere legemidler eller insulin [4]. For HNF4A-varianten p.R114W ble det rapportert sulfonylurearespons hos 48 prosent, sammenlignet med 73 prosent ved andre HNF4A-varianter [11].

Legemiddeldoser

Dosene i tabellen bygger på doser som er brukt eller anbefalt i MODY-litteraturen. De erstatter ikke kontroll mot gjeldende svensk preparatomtale, særlig ikke for barn, nyresvikt, leversykdom eller graviditet.

Bytte fra insulin til sulfonylurea

Mange pasienter har vært behandlet som type 1-diabetes i flere år før den genetiske diagnosen stilles. Et bytte til sulfonylurea kan da redusere behandlingsbyrden og bedre glukosekontrollen. Et slikt bytte skal planlegges av diabetolog og skal ikke gjennomføres dersom diagnosen er usikker eller pasienten har utilstrekkelig endogen insulinsekresjon.

Faktorer som taler for et vellykket bytte er:

• sikker patogen HNF1A- eller HNF4A-variant
• målbart C-peptid
• lav eller moderat aktuell insulindose
• kortere diabetesvarighet
• HbA1c nær målet
• normal eller lav BMI
• ingen tidligere ketoacidose utenom diagnosetidspunktet
• mulighet for hyppige glukosemålinger og rask kontakt med diabetesteam.

Insulin skal initialt reduseres trinnvis samtidig som en svært lav sulfonylureadose innføres. Kontinuerlig glukosemåling er verdifullt. Basalinsulin kan beholdes til det er tydelig at sulfonylurea gir tilstrekkelig effekt. Måltidsinsulin kan ofte reduseres først, fordi sulfonylurea særlig bedrer den postprandiale insulinsekresjonen.

Et behandlingsbytte bør helst gjennomføres når pasienten er metabolsk stabil, ikke ved infeksjon, graviditet eller annen pågående katabol tilstand. Kontroller glukose flere ganger daglig og ketoner ved vedvarende glukosestigning. Dersom glukosen stiger raskt, ketoner tilkommer eller pasienten blir allmennpåvirket, skal insulin gjeninnsettes umiddelbart.

Ved mer enn cirka ti års diabetes, høy HbA1c eller overvekt kan sulfonylurea prøves som tillegg til insulin snarere enn som direkte erstatning. Et mislykket seponeringsforsøk utelukker ikke at sulfonylurea kan redusere insulinbehovet.

Meglitinider

Repaglinid og andre meglitinider stimulerer insulinsekresjon via den ATP-sensitive kaliumkanalen, men har kortere virketid enn tradisjonelle sulfonylureapreparater. De kan vurderes ved uttalte postprandiale glukosestigninger eller når sulfonylurea gir sene hypoglykemier. Evidensen består hovedsakelig av små studier og kasuistikkserier. Doser skal derfor følge preparatomtalen og individualiseres. Preparatene er ikke førstevalg, og bruk hos barn kan være utenfor godkjent indikasjon [10].

DPP-4-hemmere

DPP-4-hemmere forsterker den glukoseavhengige inkretineffekten og har lav egenrisiko for hypoglykemi. De kan brukes når sulfonylureadosen begrenses av hypoglykemier, eller som tillegg ved utilstrekkelig kontroll.

I GLIMLINA-studien fikk 19 voksne med HNF1A-MODY glimepirid sammen med linagliptin 5 mg eller placebo i 16 uker hver. Linagliptin bedret ikke det primære endepunktet (gjennomsnittlig amplitude av glukosesvingningene, MAGE), men senket HbA1c med 5 mmol/mol, reduserte variasjonskoeffisienten med 3,6 prosentpoeng og gjorde det mulig å redusere glimepiriddosen med 0,7 mg daglig. Hypoglykemifrekvensen økte ikke [18].

Det finnes betydelig mindre evidens for HNF4A-MODY. Behandlingen kan likevel overveies etter individuell vurdering, framfor alt når sulfonylurea gir hypoglykemier.

GLP-1-reseptoragonister

GLP-1-reseptoragonister stimulerer insulinfrisetting glukoseavhengig, hemmer glukagon, forsinker ventrikkeltømmingen og kan gi vekttap. De er et rimelig alternativ ved HNF1A-MODY med overvekt, sulfonylureautløste hypoglykemier eller utilstrekkelig glykemisk kontroll.

I en randomisert overkrysningsstudie med 16 voksne senket både liraglutid og glimepirid fastende glukose og postprandial glukoseekskursjon. Glimepirid hadde numerisk større glukosesenkende effekt, men ga 18 hypoglykemiepisoder mot én under liraglutidbehandling [5]. Studien varte bare seks uker og gir ikke grunnlag for konklusjoner om komplikasjoner eller betacellebevarende effekt.

Erfaringen ved HNF4A-MODY består hovedsakelig av små kohorter og kasuistikker. GLP-1-reseptoragonist kan vurderes etter de samme kliniske prinsippene som ved annen diabetes, men skal beskrives for pasienten som en behandling med begrenset MODY-spesifikk evidens.

Metformin

Metformin påvirker ikke den primære sekresjonsdefekten og er mindre effektivt enn gliklazid ved HNF1A-MODY [3]. Det er derfor ikke førstevalg hos en normalvektig, insulinfølsom pasient med genetisk bekreftet HNF1A-MODY eller HNF4A-MODY.

Metformin kan derimot være et relevant tillegg ved samtidig overvekt, insulinresistens, polycystisk ovariesyndrom eller stort insulinbehov. Grenseverdier for nyrefunksjon, gastrointestinal toleranse og risiko for vitamin B12-mangel håndteres etter vanlige prinsipper.

SGLT2-hemmere

HNF1A-MODY gir lav renal glukoseterskel. I en enkeltdosestudie ga dapagliflozin 10 mg større økning i urinens glukose/kreatinin-ratio ved HNF1A-MODY enn ved type 2-diabetes [6]. Dette viser farmakologisk effekt, men ikke klinisk nytte eller sikkerhet.

Teoretiske og kliniske betenkeligheter omfatter:

• kraftig glukosuri og dehydrering
• genitale infeksjoner
• normoglykemisk ketoacidose ved tiltagende insulinmangel
• vanskelig tolkbar glukosuri
• utilstrekkelig langtidskunnskap.

SGLT2-hemmere bør derfor ikke brukes rutinemessig ved HNF1A-MODY. Dersom det foreligger en sterk hjerte- eller nyreindikasjon, skal beslutningen individualiseres av diabetolog, med tydelige sykedagsregler og informasjon om ketoner. Evidensen ved HNF4A-MODY er også utilstrekkelig, selv om en nyere kohort tyder på at legemiddelgruppen brukes som tillegg hos enkelte pasienter [4].

Insulin

Insulin er indisert ved:

• ketoacidose eller uttalt metabolsk dekompensasjon
• symptomgivende hyperglykemi og katabolisme
• utilstrekkelig effekt av sulfonylurea og kombinasjonsbehandling
• lavt eller fallende C-peptid
• kontraindikasjoner mot eller intoleranse for perorale legemidler
• graviditet
• akutt sykdom, større kirurgi eller glukokortikoidbehandling når midlertidig insulin er nødvendig.

Regimet tilpasses glukoseprofilen. Måltidsinsulin kan bli nødvendig tidlig, fordi den postprandiale forstyrrelsen ofte dominerer. Ved fortsatt sulfonylureabehandling må insulindosene startes forsiktig på grunn av hypoglykemirisikoen. Sulfonylurea kan beholdes for å redusere insulinbehovet dersom kombinasjonen tolereres, men bør seponeres dersom den ikke gir påviselig nytte.

Hypoglykemi og behandlingssikkerhet

HNF1A-MODY og HNF4A-MODY kjennetegnes ofte av normal eller høy insulinfølsomhet. Sulfonylurea stimulerer insulinfrisetting også når glukosen er lav, noe som gjør hypoglykemi til den sentrale behandlingsrisikoen. En systematisk oversikt viser at hypoglykemier kan oppstå ved betydelig lavere sulfonylureadoser enn ved type 2-diabetes [19].

Alle pasienter som bruker insulinsekretagog eller insulin, skal få:

• skriftlig plan for behandling av hypoglykemi
• råd om dosetilpasning ved fysisk aktivitet og utelatt måltid
• informasjon om virkningene av alkohol
• glukosemåler og ved behov kontinuerlig glukosemåling
• forskrivning av glukagon når alvorlig hypoglykemi anses mulig
• gjennomgang av regler som er relevante for førerkort.

Gjentatt glukose under 3,9 mmol/L, nattlige hypoglykemier eller nedsatt føling skal føre til dosereduksjon. Ved vedvarende problemer bør bytte til korttidsvirkende sekretagog, DPP-4-hemmer eller GLP-1-reseptoragonist vurderes, i stedet for å akseptere gjentatte hypoglykemier.

Graviditet, fødsel og neonatal håndtering

Prekonsepsjon

Kvinner med HNF1A-MODY eller HNF4A-MODY bør tilbys prekonsepsjonell veiledning hos diabetolog, obstetriker og ved behov klinisk genetiker. Målene er god glykemisk kontroll før konsepsjon, gjennomgang av legemidler, folsyretilskudd etter praksis ved pregestasjonell diabetes og oppdatert øyebunnsundersøkelse. Risikoen for at barnet arver varianten er 50 prosent.

Insulin er førstelinjebehandling under graviditet. Sulfonylurea passerer placenta og kan stimulere føtal insulinsekresjon. Data fra svangerskapsdiabetes viser høyere risiko for makrosomi og neonatal hypoglykemi med sulfonylurea enn med insulin, selv om MODY-spesifikke sammenligninger mangler [7].

Dersom en kvinne blir gravid under velfungerende sulfonylureabehandling, skal preparatet ikke seponeres uten en plan for samtidig å opprettholde god glykemisk kontroll. Internasjonal ekspertpraksis har i enkelte tilfeller tillatt glibenklamid i første trimester og overgang til insulin før tredje trimester, men dette er ikke en generell svensk standard. Planlagt overgang til insulin før graviditet er oftest det tydeligste alternativet.

HNF1A-MODY under graviditet

Føtal HNF1A-genotype har i større familiematerialer ikke vært forbundet med økt fødselsvekt. Svangerskapet skal likevel håndteres som pregestasjonell diabetes, fordi maternell hyperglykemi kan gi føtal overvekst uavhengig av genotypen [7,8].

Fosterveksten bør følges fra rundt uke 28. Tidspunkt og forløsningsmetode bestemmes av glykemisk kontroll, fostervekst og øvrige obstetriske faktorer. Det nyfødte barnet skal kontrolleres for hypoglykemi. HNF1A-relatert kongenital hyperinsulinisme er sjelden, men er beskrevet.

HNF4A-MODY under graviditet

HNF4A-MODY krever særlig oppmerksomhet, fordi en variant hos fosteret kan gi hyperinsulinisme, akselerert vekst og neonatal hypoglykemi uavhengig av morens glukose. Risikoen foreligger derfor også når bare faren har HNF4A-MODY.

I en familiestudie var 56 prosent av HNF4A-bærerne makrosome, og median fødselsvekt var 790 g høyere enn hos familiemedlemmer uten varianten. Også ved paternell arv var 46 prosent makrosome [8]. En nyere oversikt over graviditet angir makrosomi hos cirka 54 prosent og neonatal hypoglykemi hos cirka 15 prosent av genotypepositive barn [7].

Ved HNF4A-MODY hos en av foreldrene anbefales:

• tverrfaglig spesialisert svangerskapsomsorg
• ultralydvurdering av fostervekst fra uke 28
• i mange ekspertprotokoller vekstvurdering annenhver uke
• individuell planlegging av fødselen ved akselerert vekst
• beredskap for skulderdystoci og andre makrosomirelaterte komplikasjoner
• neonatal glukoseovervåking i minst 48 timer
• videre utredning ved vedvarende eller tilbakevendende hypoglykemi.

Neonatal hypoglykemi kan være langvarig og i enkelte tilfeller kreve behandling med diazoksid. Barnelege skal informeres om familiens genetiske diagnose før fødselen [7,8].

Postpartum og amming

Insulinbehovet faller raskt etter fødselen. Kvinnen kan ofte gå tilbake til sin tidligere behandling, men valg av preparat under amming må følge gjeldende produktinformasjon og neonatal risikovurdering. Glibenklamid har i små studier ikke kunnet påvises i morsmelk ved doser på 5 til 10 mg daglig, mens dataene for gliklazid er utilstrekkelige [7]. Insulin er et trygt alternativ under amming.

Oppfølging og prognose

Glykemisk oppfølging

HbA1c bør vanligvis kontrolleres hver tredje til sjette måned. Hyppigere kontroll er nødvendig etter behandlingsbytte, ved graviditet, ved raskt progredierende hyperglykemi eller når insulin seponeres. Kontinuerlig glukosemåling kan være særlig verdifullt ved sulfonylureabehandling, nattlige hypoglykemier og kombinasjon med insulin.

Forverret kontroll betyr ikke automatisk at den monogene sykdommen har progrediert. Vurder også:

• etterlevelse og faktisk dosering
• vektøkning og insulinresistens
• fysisk inaktivitet
• legemidler som øker glukose
• infeksjon eller annen endokrin sykdom
• svekket nyre- eller leverfunksjon
• samtidig type 1-diabetes eller type 2-diabetes, som også kan forekomme hos en MODY-bærer.

C-peptid kan gjentas når behandlingsresponsen avtar. Fallende stimulert C-peptid støtter tiltagende betacellesvikt og behov for insulin.

Komplikasjonsscreening

HNF1A-MODY og HNF4A-MODY kan gi retinopati, nyresykdom, nevropati og kardiovaskulær sykdom. Screening skal derfor følge de samme grunnprinsippene som ved annen diabetes:

• regelmessig øyebunnsfotografering
• årlig urin-albumin/kreatinin-ratio og estimert GFR
• blodtrykk ved hver diabeteskontroll
• fotundersøkelse og nevropativurdering minst årlig
• lipidprofil og samlet kardiovaskulær risikovurdering
• behandling av hypertensjon og dyslipidemi etter gjeldende diabetesretningslinjer.

I en velbehandlet HNF1A-MODY-kohort var retinopati mindre vanlig enn hos matchede pasienter med type 1-diabetes, 13,6 mot 50 prosent, men dette bør ses som støtte for nytten av god kontroll, ikke som grunn til å redusere screeningen [16].

For HNF4A-MODY rapporterte en langtidskohort retinopati hos 24,4 prosent, nefropati hos 12,9 prosent og koronarsykdom hos 22,6 prosent. Kohorten var liten og selektert, men illustrerer at komplikasjonsbyrden kan være betydelig [4].

Familieutredning og genetisk veiledning

Når en patogen variant er identifisert, bør førstegradsslektninger tilbys målrettet genetisk testing etter genetisk veiledning. Bærere uten diabetes bør følges med HbA1c eller fastende glukose minst årlig, og tidligere ved symptomer eller planlegging av graviditet. Ved HNF4A-MODY bør det spørres etter egen fødselsvekt og neonatal hypoglykemi, men fravær av disse funnene utelukker ikke bærerskap.

Barn som har arvet en HNF4A-variant, kan etter en neonatal periode med hyperinsulinisme senere utvikle diabetes. Årlig glykemisk kontroll fra cirka ti års alder er foreslått, med tidligere prøvetaking ved symptomer eller kjent hyperglykemi [8].

Prognosen er god ved tidlig diagnose og velkontrollert glukosenivå. Den genetiske diagnosen gir ofte mulighet for enklere behandling og færre injeksjoner, men fjerner ikke behovet for livslang oppfølging.

Kilder

1. Broome DT et al. Approach to the Patient with MODY-Monogenic Diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2021. PMID: 33034350
2. Tosur M, Philipson LH. Precision diabetes: Lessons learned from maturity-onset diabetes of the young (MODY). J Diabetes Investig 2022. PMID: 35638342
3. Pearson ER et al. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet 2003. PMID: 14575972
4. Crowley MT et al. Sulphonylurea efficacy and end-organ outcomes in the management of HNF4A-MODY. Diabet Med 2025. PMID: 40954556
5. Østoft SH et al. Glucose-lowering effects and low risk of hypoglycemia in patients with maturity-onset diabetes of the young when treated with a GLP-1 receptor agonist: a double-blind, randomized, crossover trial. Diabetes Care 2014. PMID: 24929431
6. Hohendorff J et al. A single dose of dapagliflozin, an SGLT-2 inhibitor, induces higher glycosuria in GCK- and HNF1A-MODY than in type 2 diabetes mellitus. Endocrine 2017. PMID: 28593615
7. Crowley MT et al. Management of pregnancy in women with monogenic diabetes due to mutations in GCK, HNF1A and HNF4A genes. Front Genet 2024. PMID: 38933924
8. Pearson ER et al. Macrosomia and hyperinsulinaemic hypoglycaemia in patients with heterozygous mutations in the HNF4A gene. PLoS Med 2007. PMID: 17407387
9. Urakami T. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): current perspectives on diagnosis and treatment. Diabetes Metab Syndr Obes 2019. PMID: 31360071
10. Delvecchio M et al. Treatment Options for MODY Patients: A Systematic Review of Literature. Diabetes Ther 2020. PMID: 32583173
11. Laver TW et al. The Common p.R114W HNF4A Mutation Causes a Distinct Clinical Subtype of Monogenic Diabetes. Diabetes 2016. PMID: 27486234
12. Bhattacharya S et al. Monogenic diabetes: An evidence-based clinical approach. World J Diabetes 2025. PMID: 40487603
13. Carlsson A et al. Absence of Islet Autoantibodies and Modestly Raised Glucose Values at Diabetes Diagnosis Should Lead to Testing for MODY: Lessons From a 5-Year Pediatric Swedish National Cohort Study. Diabetes Care 2020. PMID: 31704690
14. Thanabalasingham G et al. A large multi-centre European study validates high-sensitivity C-reactive protein as a clinical biomarker for the diagnosis of diabetes subtypes. Diabetologia 2011. PMID: 21814873
15. Shields BM et al. The development and validation of a clinical prediction model to determine the probability of MODY in patients with young-onset diabetes. Diabetologia 2012. PMID: 22218698
16. Bacon S et al. Successful maintenance on sulphonylurea therapy and low diabetes complication rates in a HNF1A-MODY cohort. Diabet Med 2016. PMID: 26479152
17. Pearson ER et al. Sensitivity to sulphonylureas in patients with hepatocyte nuclear factor-1alpha gene mutations: evidence for pharmacogenetics in diabetes. Diabet Med 2000. PMID: 10972586
18. Christensen AS et al. Efficacy and Safety of Glimepiride With or Without Linagliptin Treatment in Patients With HNF1A Diabetes: A Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled, Crossover Trial. Diabetes Care 2020. PMID: 32661107
19. Urbanova J et al. Hypoglycemia and antihyperglycemic treatment in adult MODY patients: A systematic review of literature. Diabetes Res Clin Pract 2019. PMID: 31682881