Monogen diabetes (MODY): diagnostikk og behandling

Sammendrag

Maturity-onset diabetes of the young, MODY, er en heterogen gruppe monogene diabetesformer som hovedsakelig skyldes nedsatt glukosesensing eller insulinsekresjon. Diagnosen bør vurderes ved diabetes eller vedvarende hyperglykemi i ung alder når det kliniske bildet ikke passer med type 1- eller type 2-diabetes, særlig ved negative øycelleautoantistoffer, bevart C-peptid, lav eller normal insulinresistens og diabetes i flere generasjoner. Fravær av familieanamnese eller forekomst av fedme utelukker likevel ikke MODY. Diagnosen fastslås ved molekylærgenetisk analyse og skal ikke baseres utelukkende på kliniske kriterier.

Den genetiske diagnosen styrer håndteringen. GCK-MODY gir vanligvis livslang, mild og stabil fastehyperglykemi uten behov for glukosesenkende behandling, unntatt ved enkelte svangerskap. HNF1A-MODY og HNF4A-MODY gir progressiv svikt i insulinsekresjonen og behandles i første rekke med sulfonylurea i lav dose, med nøye oppmerksomhet på hypoglykemi. HNF1B-MODY er et multisystemsyndrom med særlig nyre- og urogenitale misdannelser, og krever ofte insulin. Svangerskap skal håndteres tverrfaglig fordi fosterets genotype kan påvirke vekst og neonatal risiko, særlig ved GCK- og HNF4A-MODY. Førstegradsslektninger av en person med en sikker patogen variant bør tilbys målrettet genetisk testing og genetisk veiledning.

Bakgrunn og epidemiologi

MODY er den vanligste formen for monogen diabetes. Begrepet betegnet opprinnelig autosomalt dominant, tidlig debuterende diabetes som ikke krevde insulin ved diagnose. Denne klassiske definisjonen er for snever. MODY kan debutere etter 25 års alder, forekomme hos personer med overvekt og av og til kreve insulin allerede ved diagnosetidspunktet. En mer anvendelig definisjon er ikke-autoimmun diabetes eller vedvarende hyperglykemi som skyldes en patogen variant med stor effekt i ett enkelt gen [1].

MODY anslås å utgjøre omkring 1,1 til 6,5 prosent av diabetes hos barn og ungdom, avhengig av populasjon og seleksjonsmetode. Mellom 50 og 90 prosent av tilfellene antas å være feilklassifisert som type 1- eller type 2-diabetes [2]. I en systematisk britisk screening av barn og ungdom med C-peptid, autoantistoffer og deretter genetisk analyse hadde 2,5 prosent monogen diabetes. Omtrent halvparten av de forventede tilfellene var tidligere uoppdaget [3]. Bedre opplæring, kliniske sannsynlighetsmodeller og bredere genetiske paneler har i Storbritannia ført til en tredobling av antallet genetisk bekreftede tilfeller i løpet av ti år [4].

De vanligste årsakene er patogene varianter i:

• GCK, tidligere kalt MODY2
• HNF1A, tidligere kalt MODY3
• HNF4A, tidligere kalt MODY1
• HNF1B, tidligere kalt MODY5

GCK, HNF1A og HNF4A står til sammen for størstedelen av genetisk bekreftet MODY i europeiske populasjoner, men fordelingen varierer betydelig mellom land og etniske grupper [2]. Også varianter i blant annet ABCC8, KCNJ11, INS, PDX1, NEUROD1 og CEL kan gi MODY-lignende diabetes. Evidensen for enkelte historisk foreslåtte MODY-gener, for eksempel BLK, KLF11 og PAX4, er utilstrekkelig eller omstridt. Et funn i et slikt gen må derfor tolkes særlig varsomt [5].

De vanligste formene nedarves autosomalt dominant. Hvert barn av en bærer har da 50 prosent sannsynlighet for å arve varianten. Nedsatt penetrans, varierende debutalder og uoppdaget mild hyperglykemi kan gjøre stamtreet vanskelig å tolke. HNF1B-varianter og større delesjoner oppstår dessuten ofte de novo, slik at negativ familieanamnese er vanlig.

Oversikten omfatter MODY og MODY-lignende monogen diabetes som debuterer etter neonatalperioden. Diabetes diagnostisert før 6 måneders alder skal alltid føre til separat utredning for neonatal diabetes [6].

Patofysiologi

Den genetiske mekanismen avgjør både fenotype og behandling.

GCK-MODY

Glukokinase fungerer som glukosesensor i betacellene i pankreas og deltar i reguleringen av leverens glukoseomsetning. En heterozygot inaktiverende GCK-variant hever terskelen for glukosestimulert insulinfrigjøring. Kroppen regulerer derfor glukose rundt et noe høyere nivå enn normalt. Resultatet er mild fastehyperglykemi fra fødselen, men bevart kapasitet for insulinsekresjon og liten progresjon over tid [7].

Fordi reguleringen forsvarer det høyere glukosenivået, gir verken perorale glukosesenkende legemidler eller moderate insulindoser noen meningsfull varig senkning av HbA1c. Dette skiller GCK-MODY fra progressive former for diabetes.

HNF1A- og HNF4A-MODY

HNF1A og HNF4A koder for transkripsjonsfaktorer som regulerer utvikling og funksjon i betaceller, lever og andre organer. Patogene varianter fører til gradvis forverret glukosestimulert insulinsekresjon. Fasteglukose kan være normal eller bare lett forhøyet tidlig i forløpet, mens den postprandiale glukosestigningen er uttalt.

Den cellulære defekten ligger oppstrøms for betacellens ATP-sensitive kaliumkanal. Sulfonylurea kan derfor omgå deler av defekten ved å lukke kanalen og stimulere insulinfrigjøring. Dette forklarer den uttalte legemiddelfølsomheten ved særlig HNF1A-MODY [8].

HNF1A regulerer også uttrykket av SGLT2 i nyretubuli. Nedsatt HNF1A-funksjon senker nyreterskelen for glukose, noe som kan gi glukosuri ved blodglukose under 10 mmol/L og av og til før manifest diabetes.

HNF1B-MODY

HNF1B uttrykkes under embryonalutviklingen i nyrer, pankreas, lever og genitalia. Patogene varianter eller delesjon av kromosomregion 17q12 kan gi nyrecyster, nyredysplasi, urogenitale misdannelser, pankreashypoplasi og nedsatt eksokrin pankreasfunksjon. Diabetes skyldes kombinert insulinmangel og varierende insulinresistens. Responsen på sulfonylurea er derfor betydelig dårligere enn ved HNF1A- og HNF4A-MODY [9].

Klinisk bilde

Når MODY bør mistenkes

Ingen enkeltstående klinisk egenskap har tilstrekkelig sensitivitet og spesifisitet. Mistanken skal baseres på en samlet vurdering.

Funn som taler for MODY er:

• diabetes eller vedvarende hyperglykemi før 30 til 35 års alder
• diabetes i minst to påfølgende generasjoner, særlig med lignende fenotype og ung debut
• negative øycelleautoantistoffer
• målbart C-peptid flere år etter diabetesdebut
• lavt insulinbehov og fravær av ketoacidose unntatt ved åpenbart behandlingsavbrudd
• fravær av uttalt fedme, acanthosis nigricans eller annen tydelig insulinresistens
• uventet god respons på lav dose sulfonylurea
• stabil, asymptomatisk fastehyperglykemi som bare endres marginalt over flere år
• syndromtegn, for eksempel nyrecyster, genital misdannelse, pankreashypoplasi eller eksokrin pankreasinsuffisiens
• neonatal makrosomi eller neonatal hypoglykemi hos pasienten eller slektninger.

MODY kan forekomme samtidig med fedme og ervervet insulinresistens. Fedme senker derfor sannsynligheten for MODY, men utelukker ikke diagnosen. Heller ikke et positivt autoantistoff utelukker helt en samtidig monogen diagnose, selv om en slik kombinasjon er sjelden [5].

Fenotype ved vanlige genetiske former

Ved GCK-MODY er fasteglukose vanligvis 5,5 til 8,0 mmol/L og HbA1c oftest 38 til 60 mmol/mol. Glukosestigningen etter oral glukosebelastning er ofte mindre enn 4,6 mmol/L, men en oral glukosetoleransetest kan ikke bekrefte eller utelukke diagnosen [10,11].

Ved HNF1A-MODY utvikler omkring 63 prosent diabetes før 25 års alder, 79 prosent før 35 års alder og 96 prosent før 55 års alder. Penetransen påvirkes av varianttype, familiebakgrunn og metabolske faktorer [1]. Osmotiske symptomer kan forekomme, men ketoacidose er uvanlig så lenge noe insulinsekresjon er bevart.

Ved HNF4A-MODY kan bærere av varianten ha vært makrosome ved fødselen. Omkring halvparten av barn som bærer varianten, er makrosome, og om lag 15 prosent har neonatal hyperinsulinemisk hypoglykemi [12].

Ved HNF1B-MODY kommer nyremanifestasjonene ofte før diabetes. Familieanamnese mangler ikke sjelden. Diabetes uten nyre- eller andre organmanifestasjoner er mulig, men mindre typisk.

Utredning og diagnostikk

Innledende klinisk kartlegging

Dokumenter:

1. Alder, KMI og symptomer ved diabetesdebut.
2. Forekomst av ketoacidose og initialt insulinbehov.
3. Nåværende og tidligere behandling samt respons på sulfonylurea.
4. Svangerskapsdiabetes, neonatal hypoglykemi og fødselsvekter i familien.
5. Diabetes og behandlingsform hos første-, andre- og tredjegradsslektninger.
6. Nyresykdom, genitale misdannelser, hørselstap, leverpåvirkning, pankreassykdom og nevrologiske symptomer.
7. Etnisk bakgrunn og forekomst av konsangvinitet.

Tegn gjerne et stamtre over minst tre generasjoner. Et autosomalt dominant mønster styrker mistanken, men fravær av et slikt mønster utelukker ikke MODY.

Laboratorieundersøkelser

Øycelleautoantistoffer

Ved nyoppdaget diabetes bør minst GAD-, IA-2- og ZnT8-antistoffer analyseres når diabetesklassifiseringen er usikker. Insulinautoantistoffer er først og fremst informative før eksogent insulin er gitt. Positivitet for flere antistoffer taler sterkt for type 1-diabetes.

I en svensk pediatrisk kohort ble MODY effektivt identifisert blant barn som manglet autoantistoffer og hadde HbA1c under 58 mmol/mol ved diagnose. Negative autoantistoffer var den sterkeste diskriminerende faktoren, men seleksjonskriteriene kan fungere dårligere i populasjoner der type 2-diabetes hos unge er vanligere [2].

C-peptid

C-peptid skal vurderes sammen med samtidig glukosenivå og tid siden diabetesdebut. Målbart C-peptid den første tiden etter debut av type 1-diabetes er ikke diagnostisk, fordi partiell remisjon er vanlig. Vedvarende C-peptid etter mer enn 3 til 5 års diabetes taler derimot mot uttalt type 1-diabetes.

En stimulert urin-C-peptid/kreatinin-ratio på minst 0,2 nmol/mmol etter mer enn 5 års diabetes skilte i en studie HNF1A- og HNF4A-MODY fra type 1-diabetes med 97 prosent sensitivitet og 96 prosent spesifisitet. Metoden skiller derimot dårlig mellom MODY og type 2-diabetes og påvirkes av nyrefunksjonen [13]. Plasmabasert C-peptid brukes oftere i rutinemessig klinisk praksis i Sverige.

Øvrige målrettede prøver

• Kreatinin, eGFR, urin-albumin/kreatinin, magnesium, urat og leverprøver ved mistenkt HNF1B-MODY.
• Fekal elastase ved steatoré, lav vekt eller mistenkt eksokrin pankreasinsuffisiens.
• Lipidprofil og blodtrykk som del av vanlig risikovurdering.
• hs-CRP kan være svært lav ved HNF1A-MODY, men overlappingen med andre diabetesformer er for stor til at prøven er diagnostisk.
• Glukosuri ved relativt moderat blodglukose kan støtte HNF1A-MODY, men har ikke tilstrekkelig spesifisitet.

Klinisk sannsynlighetsmodell

MODY-kalkulatoren fra Exeter bygger blant annet på alder ved diagnose, KMI, HbA1c, kjønn, behandling og anamnese hos foreldrene. I den opprinnelige studien var C-statistikken 0,95 mot type 1-diabetes og 0,98 mot type 2-diabetes. Modellen var mer sensitiv enn de klassiske kriteriene debut før 25 års alder og diabetes hos en av foreldrene [14].

Kalkulatoren er først og fremst validert for GCK-, HNF1A- og HNF4A-MODY hos personer av europeisk opprinnelse diagnostisert før 35 års alder. En lav beregnet verdi skal ikke hindre genetisk analyse ved tydelige syndromfunn, for eksempel nyrecyster og diabetes.

Indikasjoner for genetisk analyse

Genetisk analyse bør særlig vurderes ved:

• diabetes før 30 års alder, negative autoantistoffer, bevart C-peptid og ingen uttalt fedme
• vedvarende mild fastehyperglykemi hos barn eller unge voksne, uavhengig av familieanamnese
• mistenkt GCK-MODY under svangerskap, særlig ved fasteglukose minst 5,5 mmol/L og KMI under 25 kg/m²
• diabetes sammen med nyrecyster, nyredysplasi, genital misdannelse eller pankreashypoplasi
• diabetes med tydelig autosomalt dominant mønster
• insulinbehandlet diabetes der insulinbehovet er uventet lavt og C-peptid er bevart flere år etter debut
• diabetes diagnostisert før 6 måneders alder, også hos en pasient som nå er voksen [15].

flowchart TD
A["Diabetes eller vedvarende hyperglykemi<br>med atypisk fenotype"] --> B["Kartlegg debutalder, KMI,<br>stamtre og syndromfunn"]
B --> C["Analyser øycelleautoantistoffer<br>og C-peptid med samtidig glukose"]
C -->|"Positive autoantistoffer og lavt C-peptid"| D["Type 1-diabetes mest sannsynlig<br>revurder ved vedvarende avvik"]
C -->|"Negative autoantistoffer og bevart C-peptid"| E["Vurder MODY-sannsynlighet<br>og spesifikke fenotypiske holdepunkter"]
E -->|"Stabil mild fastehyperglykemi"| F["Mistenk GCK-MODY"]
E -->|"Progressiv diabetes og familieanamnese"| G["Mistenk HNF1A- eller HNF4A-MODY"]
E -->|"Nyre, genitalia eller pankreas affisert"| H["Mistenk HNF1B-MODY"]
E -->|"Annet atypisk eller syndromisk bilde"| I["Bredt panel for monogen diabetes"]
F --> J["Molekylærgenetisk analyse"]
G --> J
H --> J
I --> J
J -->|"Patogen eller sannsynlig patogen variant"| K["Genspesifikk behandling,<br>oppfølging og familietesting"]
J -->|"VUS eller negativ analyse"| L["Revurder fenotypen og funnet<br>med klinisk genetiker"]

Valg av genetisk metode

Et målrettet panel med massiv parallell sekvensering (NGS) er førstevalg når flere gener er mulige. Panelet bør omfatte etablerte gener for monogen diabetes og kunne påvise relevante kopitallsendringer. HNF1B-relatert sykdom skyldes ofte delesjoner, noe som krever pålitelig analyse av kopitall. Ved mistenkt maternelt arvelig diabetes og døvhet kreves separat analyse av mitokondrielt DNA, vanligvis med tanke på varianten m.3243A>G [15].

Dersom fenotypen svært tydelig taler for GCK-MODY, kan målrettet analyse være rimelig. Ved negativt panel og sterk vedvarende mistanke kan eksom- eller genomsekvensering vurderes innen klinisk genetikk eller ved et spesialisert senter. Bredere sekvensering øker samtidig risikoen for sekundærfunn og varianter av usikker betydning [16].

Tolkning av genetisk funn

Bare en patogen eller sannsynlig patogen variant som passer med fenotype og arvegang, bekrefter diagnosen. En variant av usikker betydning, VUS, er ikke et positivt diagnostisk resultat og skal ikke alene danne grunnlag for seponering av insulin, endret svangerskapsoppfølging eller presymptomatisk testing av slektninger.

Tolkningen bør veie sammen:

• variantens frekvens i referansepopulasjoner
• tidligere rapporter og funksjonelle studier
• varianttype og genets kjente sykdomsmekanisme
• segregering med diabetes i familien
• samsvar mellom gen og klinisk fenotype
• laboratoriets klassifisering etter etablerte kriterier.

Reklassifisering over tid forekommer. Pasienten bør informeres om muligheten for fremtidig revurdering.

Differensialdiagnoser

Maternelt arvelig diabetes og døvhet, Wolframs syndrom, lipodystrofier og neonatal diabetes er monogene diabetesformer, men klassifiseres ikke som klassisk MODY. Diabetes sammen med synsnerveatrofi, døvhet, diabetes insipidus eller nevrologisk sykdom bør derfor føre til bredere syndromutredning.

Behandling

Generelle prinsipper

Behandlingen skal styres av genetisk diagnose, aktuell grad av hyperglykemi, gjenværende insulinsekresjon, komorbiditet og svangerskap. Ved symptomgivende uttalt hyperglykemi eller mistenkt insulinmangel skal insulin startes umiddelbart. Genetisk utredning må aldri forsinke behandling av ketoacidose eller katabol diabetes.

Vanlig rådgivning om kosthold, fysisk aktivitet, røykeslutt og kardiovaskulær forebygging gjelder når det er relevant. Også personer med MODY kan utvikle fedme, hypertensjon og dyslipidemi uavhengig av den monogene defekten.

GCK-MODY

Glukosesenkende legemidler skal som regel ikke gis utenom svangerskap. I en stor serie var det ingen forskjell i HbA1c mellom behandlede og ubehandlede pasienter, og seponering av insulin eller perorale legemidler endret ikke HbA1c, men reduserte behandlingsbyrden [7].

Pasienten bør informeres om at:

• den milde hyperglykemien er livslang
• vanlige glukosemål for type 1- eller type 2-diabetes ikke er relevante
• HbA1c som stiger tydelig over forventet individuelt nivå, kan tale for samtidig type 1- eller type 2-diabetes
• genetisk diagnose er særlig viktig før svangerskap.

Klinisk betydningsfull mikro- eller makrovaskulær sykdom er uvanlig. I en kohort med medianalder 48,6 år og median HbA1c 52 mmol/mol hadde 1 prosent en klinisk betydningsfull mikrovaskulær komplikasjon, sammenlignbart med kontroller. Lett bakgrunnsretinopati forekom imidlertid oftere [10,17].

HNF1A-MODY

Ved lett hyperglykemi kan kostbehandling være tilstrekkelig innledningsvis. Ved behandlingskrevende diabetes er sulfonylurea førstevalg. HNF1A-MODY er betydelig mer følsom for sulfonylurea enn type 2-diabetes. I en randomisert overkrysningsstudie ga gliklazid 5,2 ganger større senkning av fasteglukose enn metformin og 3,9 ganger større effekt enn samme behandling hos matchede personer med type 2-diabetes [18].

Start med lav dose, vanligvis en fjerdedel av vanlig startdose ved type 2-diabetes. Et praktisk alternativ er gliklazid 20 til 40 mg daglig, med langsom titrering etter glukose og hypoglykemier [6]. Dosen skal ofte være lavere enn ved type 2-diabetes. Måltidsrelatert behandling eller depotformulering kan vurderes avhengig av glukosemønsteret.

Ved overgang fra insulin til sulfonylurea:

1. Bekreft en patogen HNF1A-variant.
2. Vurder C-peptid, HbA1c, diabetesvarighet og tidligere ketoacidose.
3. Gjennomfør overgangen med hyppige glukosemålinger, helst i samråd med en diabetolog med erfaring med MODY.
4. Reduser insulin trinnvis når sulfonylurea innføres.
5. Informer om at insulin kan måtte gjeninnsettes ved utilstrekkelig effekt.

Kort diabetesvarighet, lavere HbA1c og normal eller lav kroppsvekt øker sannsynligheten for vellykket overgang. Etter langvarig diabetes, særlig mer enn omkring 11 år, kan progressiv betacellesvikt gjøre at sulfonylurea bare fungerer som tillegg til insulin [19].

GLP-1-reseptoragonist kan vurderes ved hypoglykemiproblemer, fedme eller utilstrekkelig kontroll, men evidensen er begrenset. I en randomisert overkrysningsstudie med 16 pasienter senket både liraglutid og glimepirid faste- og postprandial glukose. Glimepirid ga større glukosesenkning, men 18 hypoglykemiepisoder sammenlignet med én under liraglutidbehandling [20]. DPP-4-hemmere og meglitinider er også undersøkt i små materialer.

SGLT2-hemmere bør brukes med stor forsiktighet. HNF1A-MODY er forbundet med lav renal glukoseterskel, og ketoacidose er rapportert ved SGLT2-hemming [1].

HNF4A-MODY

Sulfonylurea i lav dose er førstevalg når kostbehandling ikke er tilstrekkelig. Følsomheten kan være noe mindre uttalt enn ved HNF1A-MODY, men hypoglykemirisikoen krever samme forsiktige dosering. Insulin er nødvendig ved uttalt insulinmangel, behandlingssvikt eller svangerskap.

Neonatal anamnese er klinisk viktig. En bærer kan først ha hatt føtal hyperinsulinisme med makrosomi eller neonatal hypoglykemi og senere utvikle progressiv diabetes.

HNF1B-MODY

Insulin er ofte den mest hensiktsmessige behandlingen. I en kohort med 201 voksne hadde 159 diabetes, og 79 prosent av dem som ble fulgt opp, fikk insulinbehandling. En del responderte initialt på sulfonylurea eller repaglinid, men langvarig respons var mindre forutsigbar enn ved HNF1A-MODY [9].

Håndteringen skal også omfatte:

• oppfølging av eGFR, albuminuri og blodtrykk
• kontroll av magnesium, kalium og urat
• bildediagnostikk av nyrene når dette ikke allerede er gjort
• vurdering av genitale misdannelser ved relevant fenotype
• leverprøver
• fekal elastase ved mistenkt eksokrin pankreasinsuffisiens
• nevroutviklingsmessig vurdering ved større 17q12-delesjon og klinisk mistanke.

Metformin kan være uegnet ved avansert nyresvikt. Legemiddelvalget skal tilpasses nyrefunksjon og grad av insulinmangel.

Legemiddeldoser

Dosene nedenfor gjelder voksne utenom svangerskap. Svenske preparatomtaler og svenske refusjonsvilkår skal følges. Sulfonylurea er ikke generelt godkjent for MODY som egen indikasjon, og bruk hos barn kan være utenfor godkjent indikasjon.

Svangerskap

Alle kvinner med MODY bør tilbys prekonsepsjonell veiledning og følges opp i fellesskap av diabetolog, obstetriker og klinisk genetiker. Sulfonylurea passerer placenta og er forbundet med økt risiko for føtal overvekst og neonatal hypoglykemi sammenlignet med insulin i studier av svangerskapsdiabetes [12].

GCK-MODY

Håndteringen avhenger av fosterets genotype:

• Hvis både mor og foster bærer GCK-varianten, har de samme glukoseterskel. Fosterveksten blir vanligvis normal, og insulin skal normalt ikke gis.
• Hvis mor bærer varianten, men fosteret ikke gjør det, stimulerer mors hyperglykemi den føtale insulinproduksjonen. Fosteret blir i gjennomsnitt omkring 600 g tyngre, og risikoen for makrosomi øker.
• Hvis bare far og foster bærer varianten, kan fosteret bli omkring 500 g lettere på grunn av lavere insulinsekresjon ved mors normale glukosenivå [12].

Ikke-invasiv føtal genotyping med cellefritt føtalt DNA har i en studie hatt 100 prosent sensitivitet og 96 prosent spesifisitet, men tilgjengeligheten er begrenset [12]. Invasiv prøvetaking skal ikke utføres utelukkende for å fastslå GCK-status.

Når føtal genotype er ukjent, anbefales serielle ultralydundersøkelser fra svangerskapsuke 26. Abdominalomkrets over 75. persentil har tradisjonelt blitt tolket som tegn på at fosteret ikke bærer varianten, og som indikasjon for insulin. Den diagnostiske treffsikkerheten til ultralyd er imidlertid begrenset, med rapportert sensitivitet 53 prosent og spesifisitet 61 prosent [12]. Insulinbehandling må derfor individualiseres. Høye doser kan være nødvendig, og mor har økt hypoglykemirisiko [21].

HNF1A-MODY

Insulin er det mest konservative behandlingsvalget under svangerskap. Overgang kan gjøres før konsepsjon. Dersom glukosekontrollen er svært god med sulfonylurea, kan spesialistteam i enkelte tilfeller fortsette med sulfonylurea tidlig i svangerskapet. Glibenklamid er da førstevalg fordi det er det best undersøkte sulfonylureapreparatet i svangerskap, og en pasient som behandles med et annet sulfonylureapreparat, for eksempel gliklazid, bytter til glibenklamid i ekvivalent dose. Overgangen til insulin skal være fullført før uke 26. Kunnskapsgrunnlaget er begrenset [10,22].

Fostervekst følges som ved pregestasjonell diabetes. Føtal HNF1A-variant påvirker vanligvis ikke fødselsvekten, selv om sjeldne tilfeller av neonatal hyperinsulinisme forekommer.

HNF4A-MODY

HNF4A-MODY medfører særlig høy risiko for føtal makrosomi og neonatal hypoglykemi. I en sammenstilling var barn som bar varianten, i median 790 g tyngre, 56 prosent var makrosome og omkring 15 prosent hadde neonatal hypoglykemi [12]. Risikoen foreligger også når varianten er arvet fra far.

Mor behandles vanligvis med insulin. Fostervekst bør vurderes annenhver uke fra uke 28. Tidspunkt og forløsningsmåte individualiseres etter vekst og obstetriske forhold. Den nyfødte skal overvåkes for hypoglykemi i minst 48 timer [22].

Oppfølging og prognose

Metabolsk oppfølging

HNF1A- og HNF4A-MODY kan gi det samme spekteret av retinopati, nefropati og nevropati som annen langvarig diabetes. Risikoen styres hovedsakelig av glukoseeksponering. Følg derfor vanlige kontrollprogrammer for diabetes med HbA1c, blodtrykk, lipidprofil, albuminuri, øyebunnsundersøkelse og fotundersøkelse [23].

Behandlingsmål bør individualiseres. Et rimelig HbA1c-mål er ofte det samme som ved annen diabetes, men risikoen for sulfonylureautløst hypoglykemi må tas med i vurderingen. Kontinuerlig glukosemåling kan være verdifullt ved hypoglykemier, svangerskap eller usikker behandlingseffekt.

Ved GCK-MODY kreves ikke like intensiv oppfølging med tanke på mikroangiopati som ved progressiv diabetes. Regelmessig kontroll er likevel rimelig for å oppdage uventet glukosestigning, ervervet type 2-diabetes eller annen kardiovaskulær risiko. En sikker genetisk diagnose bør være tydelig dokumentert for å unngå at behandling gjeninnsettes ved en feil.

Genspesifikk oppfølging

HNF1B-relatert sykdom har ofte en alvorligere prognose på grunn av nyresykdommen. I den store voksenkohorten hadde 44 prosent kronisk nyresykdom stadium 3 til 4 og 21 prosent terminal nyresvikt. Retinopati eller nevropati forekom hos 46 av 114 vurderte pasienter [9].

Familieutredning og genetisk veiledning

Når en patogen variant er identifisert, skal voksne førstegradsslektninger tilbys målrettet testing etter informert samtykke. Barn kan testes når resultatet gir medisinsk nytte i barndommen, noe som ofte gjelder GCK-, HNF1A-, HNF4A- og HNF1B-relatert sykdom. Testingen kan:

• avslutte unødvendig behandling ved GCK-MODY
• muliggjøre tidlig glukoseoppfølging ved progressive former
• påvise nyre- eller andre organmanifestasjoner ved HNF1B
• forbedre prekonsepsjonell veiledning
• avklare risikoen for neonatal hypoglykemi eller avvikende fostervekst.

Presymptomatiske bærere av HNF1A- eller HNF4A-variant bør følges med gjentatte målinger av fasteglukose og HbA1c. Normal HbA1c utelukker ikke tidlig postprandial dysglykemi. Intervallet fastsettes individuelt ut fra alder, debutalder i familien og tidligere resultater.

Når diagnosen bør revurderes

Diabetesklassifiseringen bør vurderes på nytt når:

• en person med antatt type 1-diabetes har vedvarende betydelig C-peptid etter flere år
• insulinbehovet er uventet lavt
• en person med antatt type 2-diabetes ble diagnostisert i ung alder og mangler insulinresistens
• flere generasjoner har diabetes, men ulike diagnostiske merkelapper
• en person med GCK-MODY får raskt stigende HbA1c eller symptomer
• nyrecyster eller andre utviklingsavvik oppdages etter diabetesdiagnosen
• behandlingsresponsen avviker tydelig fra det forventede.

En korrekt genetisk diagnose kan redusere behandlingsbyrden, forbedre glukosekontrollen og gi relevant prognostisk informasjon. Samtidig er evidensen for sjeldne MODY-former ofte begrenset til små kohorter og kasusserier. Endringer med store kliniske konsekvenser bør derfor gjøres i samråd med et senter med erfaring innen monogen diabetes [6].

Kilder

1. Bhattacharya S, Fernandez CJ, Kamrul-Hasan ABM et al. Monogenic diabetes: An evidence-based clinical approach. World J Diabetes 2025. PMID: 40487603
2. Tosur M, Philipson LH. Precision diabetes: Lessons learned from maturity-onset diabetes of the young (MODY). J Diabetes Investig 2022. PMID: 35638342
3. Shepherd M, Shields B, Hammersley S et al. Systematic Population Screening, Using Biomarkers and Genetic Testing, Identifies 2.5% of the U.K. Pediatric Diabetes Population With Monogenic Diabetes. Diabetes Care 2016. PMID: 27271189
4. Pang L, Colclough KC, Shepherd MH et al. Improvements in Awareness and Testing Have Led to a Threefold Increase Over 10 Years in the Identification of Monogenic Diabetes in the U.K. Diabetes Care 2022. PMID: 35061023
5. Hasballa I, Maggi D. MODY Only Monogenic? A Narrative Review of the Novel Rare and Low-Penetrant Variants. Int J Mol Sci 2024. PMID: 39201476
6. Greeley SAW, Polak M, Njølstad PR et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes 2022. PMID: 36537518
7. Delvecchio M, Pastore C, Giordano P. Treatment Options for MODY Patients: A Systematic Review of Literature. Diabetes Ther 2020. PMID: 32583173
8. Hattersley AT, Patel KA. Precision diabetes: learning from monogenic diabetes. Diabetologia 2017. PMID: 28314945
9. Dubois-Laforgue D, Cornu E, Saint-Martin C et al. Diabetes, Associated Clinical Spectrum, Long-term Prognosis, and Genotype/Phenotype Correlations in 201 Adult Patients With Hepatocyte Nuclear Factor 1B Molecular Defects. Diabetes Care 2017. PMID: 28420700
10. Dickens LT, Naylor RN. Clinical Management of Women with Monogenic Diabetes During Pregnancy. Curr Diab Rep 2018. PMID: 29450745
11. Ellard S, Bellanné-Chantelot C, Hattersley AT et al. Best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of maturity-onset diabetes of the young. Diabetologia 2008. PMID: 18297260
12. Crowley MT, Paponette B, Bacon S et al. Management of pregnancy in women with monogenic diabetes due to mutations in GCK, HNF1A and HNF4A genes. Front Genet 2024. PMID: 38933924
13. Besser RE, Shepherd MH, McDonald TJ et al. Urinary C-peptide creatinine ratio is a practical outpatient tool for identifying hepatocyte nuclear factor 1-alpha/hepatocyte nuclear factor 4-alpha maturity-onset diabetes of the young from long-duration type 1 diabetes. Diabetes Care 2011. PMID: 21270186
14. Shields BM, McDonald TJ, Ellard S et al. The development and validation of a clinical prediction model to determine the probability of MODY in patients with young-onset diabetes. Diabetologia 2012. PMID: 22218698
15. Tobias DK, Merino J, Ahmad A et al. Second international consensus report on gaps and opportunities for the clinical translation of precision diabetes medicine. Nat Med 2023. PMID: 37794253
16. Chung WK, Erion K, Florez JC et al. Precision medicine in diabetes: a Consensus Report from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2020. PMID: 32556613
17. Steele AM, Shields BM, Wensley KJ et al. Prevalence of vascular complications among patients with glucokinase mutations and prolonged, mild hyperglycemia. JAMA 2014. PMID: 24430320
18. Pearson ER, Starkey BJ, Powell RJ et al. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet 2003. PMID: 14575972
19. Marucci A, Rutigliano I, Fini G et al. Role of Actionable Genes in Pursuing a True Approach of Precision Medicine in Monogenic Diabetes. Genes 2022. PMID: 35052457
20. Østoft SH, Bagger JI, Hansen T et al. Glucose-lowering effects and low risk of hypoglycemia in patients with maturity-onset diabetes of the young when treated with a GLP-1 receptor agonist: a double-blind, randomized, crossover trial. Diabetes Care 2014. PMID: 24929431
21. Timsit J, Ciangura C, Dubois-Laforgue D et al. Pregnancy in Women With Monogenic Diabetes due to Pathogenic Variants of the Glucokinase Gene: Lessons and Challenges. Front Endocrinol 2021. PMID: 35069449
22. Jeeyavudeen MS, Murray SR, Strachan MWJ. Management of monogenic diabetes in pregnancy: A narrative review. World J Diabetes 2024. PMID: 38313847
23. Bonnefond A, Unnikrishnan R, Doria A et al. Monogenic diabetes. Nat Rev Dis Primers 2023. PMID: 36894549