Type 2-diabetes: andrelinjebehandling med legemidler

Sammendrag

Andrelinjebehandling med legemidler ved type 2-diabetes skal ikke velges ut fra HbA1c alene. Før intensivering bør diagnose, etterlevelse, levevaner, nyrefunksjon og individuelt behandlingsmål revurderes. Hos pasienter med aterosklerotisk hjerte- og karsykdom, hjertesvikt eller kronisk nyresykdom skal legemidler med dokumentert organbeskyttende effekt prioriteres, uavhengig av aktuell HbA1c og ofte uavhengig av metforminbehandling [1].

SGLT2-hemmere er førstevalg som tillegg ved hjertesvikt og vanligvis ved kronisk nyresykdom. De reduserer risikoen for sykehusinnleggelse for hjertesvikt og for progresjon av nyresykdom. GLP-1-reseptoragonist er særlig egnet ved etablert aterosklerotisk hjerte- og karsykdom, uttalt overvekt eller behov for kraftig glukosesenkning. Tirzepatid gir i gjennomsnitt større reduksjon i vekt og HbA1c enn semaglutid 1 mg, men gastrointestinale bivirkninger er vanlige, og langtidsdata for enkelte kliniske endepunkter er mindre omfattende enn for etablerte GLP-1-reseptoragonister [2].

DPP-4-hemmere er vektnøytrale, har lav hypoglykemirisiko og kan være nyttige hos skrøpelige pasienter, men har moderat glukosesenkende effekt og mangler overbevisende organbeskyttelse. Sulfonylurea er billige og effektive, men medfører hypoglykemi og vektøkning. Pioglitazon kan vurderes ved uttalt insulinresistens, men skal unngås ved hjertesvikt og ødemtendens. Basalinsulin er indisert ved uttalt eller symptomgivende hyperglykemi, katabolisme eller når annen behandling ikke strekker til.

Behandlingseffekten bør evalueres etter om lag 3 måneder, tidligere etter oppstart med insulin eller ved bivirkninger. Ved utilstrekkelig effekt skal behandlingen intensiveres uten langvarig terapeutisk treghet. Samtidig bør legemidler som ikke gir relevant glukosesenkning, organbeskyttelse eller annen klinisk nytte, seponeres.

Klinisk utgangspunkt

Hva menes med andrelinjebehandling?

Med andrelinjebehandling menes legemiddelbehandling som legges til når metformin og levevanebehandling ikke gir tilstrekkelig effekt, eller når metformin ikke tolereres. Begrepet er imidlertid mindre lineært enn tidligere. Ved hjertesvikt, kronisk nyresykdom eller etablert aterosklerotisk hjerte- og karsykdom kan SGLT2-hemmer eller GLP-1-reseptoragonist være indisert allerede fra behandlingsstart og uavhengig av HbA1c [1].

Artikkelen er avgrenset til voksne med type 2-diabetes i poliklinisk oppfølging. Behandling under graviditet, akutt hyperglykemisk krise, perioperativ behandling i sykehus og behandling av type 1-diabetes omfattes ikke.

Når skal behandlingen intensiveres?

Intensiver når HbA1c ligger over det individuelle målet til tross for rimelig tid med stabil behandling. For de fleste voksne brukes et mål på rundt 52 mmol/mol, men lavere mål kan være rimelige ved kort diabetesvarighet og lav hypoglykemirisiko. Høyere mål er ofte hensiktsmessige ved høy alder, uttalt komorbiditet, kort forventet levetid eller tidligere alvorlige hypoglykemier [1].

HbA1c bør vanligvis kontrolleres om lag 3 måneder etter oppstart eller doseendring. Vent ikke rutinemessig lenger dersom pasienten ligger klart over målet. Dersom HbA1c er minst 15 til 20 mmol/mol over målverdien, er sannsynligheten lav for at et legemiddel med moderat effekt er tilstrekkelig som eneste tillegg. Vurder da direkte kombinasjonsbehandling eller insulin, avhengig av klinisk bilde.

Før intensivering bør følgende vurderes:

• om diagnosen type 2-diabetes fortsatt er sannsynlig
• etterlevelse, dosering og tilgang til legemidler
• gastrointestinal toleranse og faktisk metformindose
• kosthold, fysisk aktivitet, alkohol og vektutvikling
• glukosehevende legemidler, særlig glukokortikoider
• nyrefunksjon og albuminuri
• hjertesvikt og aterosklerotisk hjerte- og karsykdom
• hypoglykemier og hypoglykemirisiko
• behov for vektreduksjon
• villighet til injeksjonsbehandling, kostnad og pasientens prioriteringer.

Ved uventet rask forverring, vekttap, ketose, lav eller normal BMI og svak effekt av perorale legemidler bør insulinmangel, LADA, pankreassykdom eller annen diabetesform vurderes.

Behandlingsmål som styrer legemiddelvalget

Legemiddelvalget bør starte med spørsmålet om hvilket klinisk problem det er viktigst å påvirke. En nettverksmetaanalyse med 816 randomiserte studier og 471 038 deltakere viste at SGLT2-hemmere og GLP-1-reseptoragonister reduserer totalmortalitet og flere kardiovaskulære og renale endepunkter, mens eldre legemiddelklasser hovedsakelig har dokumentasjon for glukosesenkning [2]. Den absolutte nytten er størst hos pasienter med høy basisrisiko.

SGLT2-hemmere og GLP-1-reseptoragonister har delvis komplementære profiler. I en nettverksmetaanalyse reduserte begge klassene total og kardiovaskulær mortalitet. SGLT2-hemmere reduserte sykehusinnleggelse for hjertesvikt mer enn GLP-1-reseptoragonister, mens GLP-1-reseptoragonister reduserte ikke-fatalt hjerneslag tydeligere [3].

flowchart TD
A["HbA1c over individuelt mål<br>eller ny organindikasjon"] --> B["Verifiser diagnose, etterlevelse,<br>nyrefunksjon og komorbiditet"]
B --> C["Hjertesvikt eller<br>kronisk nyresykdom"]
C -->|"Ja"| D["Velg SGLT2-hemmer<br>hvis ikke kontraindisert"]
C -->|"Nei"| E["Aterosklerotisk<br>hjerte- og karsykdom"]
E -->|"Ja"| F["Velg GLP-1-reseptoragonist<br>eller SGLT2-hemmer"]
E -->|"Nei"| G["Vektreduksjon eller stor<br>HbA1c-senkning prioriteres"]
G -->|"Ja"| H["Velg tirzepatid eller<br>GLP-1-reseptoragonist"]
G -->|"Nei"| I["Velg ut fra hypoglykemirisiko,<br>kostnad og preferanse"]
I --> J["DPP-4-hemmer, sulfonylurea,<br>pioglitazon eller basalinsulin"]
D --> K["Evaluer effekt og toleranse<br>innen om lag 3 måneder"]
F --> K
H --> K
J --> K
K --> L["Utilstrekkelig effekt"]
L -->|"Ja"| M["Kombiner virkningsmekanismer<br>eller start insulinbehandling"]
L -->|"Nei"| N["Fortsett og følg<br>HbA1c og sikkerhet"]

Legemiddelgrupper

SGLT2-hemmere

SGLT2-hemmere øker utskillelsen av glukose og natrium i urinen. HbA1c reduseres vanligvis med rundt 5 til 10 mmol/mol, med mindre glukosesenkende effekt ved nedsatt nyrefunksjon. Den kardiovaskulære og renale nytten vedvarer derimot ved betydelig lavere eGFR enn det som kreves for en tydelig HbA1c-effekt.

En metaanalyse av 13 store placebokontrollerte studier viste 37 prosent relativ risikoreduksjon for progresjon av nyresykdom, 23 prosent reduksjon av akutt nyreskade og 23 prosent reduksjon av kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelse for hjertesvikt. Effektene var tilsvarende hos personer med og uten diabetes og over hele det studerte intervallet av nyrefunksjon [4]. En Cochrane-oversikt over pasienter med både diabetes og kronisk nyresykdom viste redusert totalmortalitet, kardiovaskulær mortalitet, nyresvikt og sykehusinnleggelse for hjertesvikt [5].

Når SGLT2-hemmere bør prioriteres

• hjertesvikt, uavhengig av om glukosesenkning er nødvendig
• kronisk nyresykdom med albuminuri
• kronisk nyresykdom med dokumentert progresjonsrisiko
• etablert hjerte- og karsykdom, særlig dersom hjertesvikt eller nyresykdom foreligger samtidig
• ønske om tablettbehandling med lav hypoglykemirisiko
• behov for moderat reduksjon av vekt og blodtrykk.

Preparatspesifikke indikasjoner og grenser for oppstart ved nedsatt eGFR varierer. Internasjonale nyredata støtter organbeskyttende behandling ned til eGFR rundt 20 ml/min/1,73 m² hos egnede pasienter [4]. Svensk preparatomtale og regional anbefaling skal kontrolleres, ettersom godkjent indikasjon, refusjon og dosering kan endres.

Bivirkninger og risikohåndtering

Genital soppinfeksjon er den vanligste spesifikke bivirkningen. SGLT2-hemmere økte forekomsten av genitale infeksjoner omtrent tredobbelt i randomiserte studier [2]. Urinveisinfeksjoner som gruppe ser ikke ut til å øke i tilsvarende grad.

Osmotisk diurese kan gi polyuri, blodtrykksfall og dehydrering. Vurder volumstatus og vurder justering av slyngediuretika hos pasienter med lavt blodtrykk eller ortostatisme. Et mindre initialt fall i eGFR er forventet og er ikke i seg selv grunn til å avbryte behandlingen dersom pasienten er klinisk stabil.

Diabetisk ketoacidose er sjelden, men kan opptre med bare moderat forhøyet glukose. Risikofaktorer er faste, akutt sykdom, kirurgi, kraftig karbohydratrestriksjon, høyt alkoholforbruk, dehydrering og uttalt insulinmangel. En stor metaanalyse av observasjonsstudier fant økt risiko for ketoacidose og genital infeksjon, men ingen generell økning av urinveisinfeksjon, fraktur eller amputasjon [6].

Gjør midlertidig opphold ved:

• akutt alvorlig sykdom
• oppkast, diaré eller tydelig dehydrering
• lengre faste
• større kirurgi
• mistenkt ketoacidose.

Pasienten skal søke akutt hjelp og ketoner skal kontrolleres ved kvalme, magesmerter, oppkast, rask respirasjon eller uforklart allmennpåvirkning, også når glukose ikke er kraftig forhøyet. SGLT2-hemmere skal ikke brukes ved type 1-diabetes.

GLP-1-reseptoragonister

GLP-1-reseptoragonister stimulerer glukoseavhengig insulinsekresjon, reduserer glukagonsekresjon, forsinker ventrikkeltømming og øker metthetsfølelsen. De senker HbA1c effektivt, har lav egen hypoglykemirisiko og gir vanligvis vektreduksjon.

En metaanalyse av sju kardiovaskulære endepunktstudier med 56 004 deltakere viste 12 prosent reduksjon av alvorlige kardiovaskulære hendelser og totalmortalitet. Hjerneslag ble redusert med 16 prosent. Et bredt nyreendepunkt ble redusert med 17 prosent, hovedsakelig gjennom redusert albuminuri [7]. Preparatene kan ikke betraktes som helt utskiftbare med hensyn til dokumentert kardiovaskulær effekt. Velg et preparat med endepunktdata når organbeskyttelse er hovedindikasjonen.

Når GLP-1-reseptoragonist bør prioriteres

• etablert aterosklerotisk hjerte- og karsykdom
• fedme eller klinisk betydningsfull overvekt
• behov for stor HbA1c-senkning uten hypoglykemi
• kronisk nyresykdom med utilstrekkelig glukosekontroll til tross for SGLT2-hemmer
• når insulin ellers måtte startes, men katabolisme eller uttalt insulinmangel ikke foreligger.

I GRADE-studien var liraglutid og insulin glargin mer effektive enn glimepirid og sitagliptin til å holde HbA1c under 52 mmol/mol på lang sikt. Liraglutid ga mer vekttap, mens glimepirid ga flest alvorlige hypoglykemier [8]. Kardiovaskulære analyser fra samme studie antydet færre brede kardiovaskulære endepunkter med liraglutid enn med de tre sammenligningsbehandlingene samlet, men studien var ikke primært dimensjonert for disse endepunktene [9]. Blant deltakere som hovedsakelig ikke hadde nyresykdom ved studiestart, ble det ikke sett noen forskjell i nyreendepunkter mellom liraglutid, sitagliptin, glimepirid og insulin glargin over fem år [10].

Bivirkninger og forsiktighetsregler

Kvalme, tidlig metthet, diaré, obstipasjon og oppkast er vanlige, særlig under dosetitrering. Start lavt og titrer langsommere ved plager. Pasienten bør spise mindre porsjoner og avslutte måltidet når metthetsfølelsen inntrer.

Unngå eller bruk med stor forsiktighet ved alvorlig gastroparese eller annen uttalt gastrointestinal motilitetsforstyrrelse. Gallesteinssykdom kan forekomme, særlig ved raskt vekttap. Vedvarende sterke magesmerter krever vurdering med tanke på pankreatitt, selv om randomiserte data ikke har vist noen sikker generell økning av pankreatitt [7].

Rask og stor HbA1c-senkning kan forbigående forverre diabetisk retinopati hos pasienter med høyt utgangsnivå og avansert retinopati. Sørg for øyebunnskontroll og vurder langsommere intensivering i denne gruppen.

Kombiner ikke GLP-1-reseptoragonist eller tirzepatid med DPP-4-hemmer. Kombinasjonen gir liten tilleggseffekt, men høyere kostnad og tablettbyrde.

Tirzepatid

Tirzepatid er en dobbel GIP- og GLP-1-reseptoragonist. Preparatet har stor effekt på HbA1c og kroppsvekt. I SURPASS-2, som inkluderte 1 879 metforminbehandlede pasienter, ble HbA1c redusert med 2,01 til 2,30 prosentpoeng med tirzepatid 5 til 15 mg, sammenlignet med 1,86 prosentpoeng med semaglutid 1 mg. Vektreduksjonen var 1,9 til 5,5 kg større med tirzepatid, avhengig av dose [11].

Gastrointestinale bivirkninger er doseavhengige og ligner dem ved GLP-1-reseptoragonister. Tirzepatid bør først og fremst vurderes når kraftig vekt- og glukosesenkning er prioritert. En nettverksmetaanalyse fant at tirzepatid ga den største gjennomsnittlige vektreduksjonen blant de analyserte diabeteslegemidlene [2]. Ved etablert hjerte- og karsykdom bør den samlede dokumentasjonen for kliniske endepunkter veies mot den sterke metabolske effekten.

DPP-4-hemmere

DPP-4-hemmere forsterker kroppens endogene inkretineffekt. De senker HbA1c moderat, er vektnøytrale og gir liten risiko for hypoglykemi i fravær av insulin eller sulfonylurea. De er enkle å bruke og kan være egnet hos eldre, skrøpelige pasienter eller når injeksjonsbehandling ikke aksepteres.

Sitagliptin krever dosetilpasning etter nyrefunksjon. Linagliptin kan brukes uten renal dosejustering. Den kardiovaskulære effekten er i hovedsak nøytral. En metaanalyse av randomiserte studier viste ingen reduksjon av kardiovaskulære hendelser eller totalmortalitet [12]. Saksagliptin bør unngås ved hjertesvikt eller høy risiko for hjertesvikt på grunn av et tidligere signal om økt sykehusinnleggelse for hjertesvikt.

DPP-4-hemmere er mindre effektive enn GLP-1-reseptoragonister og tirzepatid. I GRADE hadde sitagliptin dårligst glykemisk holdbarhet av de fire sammenlignede tilleggsbehandlingene [8].

Sulfonylurea

Sulfonylurea stimulerer insulinsekresjonen uavhengig av aktuelt glukosenivå. De gir relativt rask og tydelig HbA1c-senkning, men medfører hypoglykemi og vektøkning. Risikoen øker ved høy alder, uregelmessig matinntak, nyresvikt, høyt alkoholforbruk og samtidig insulinbehandling.

Glimepirid eller gliklazid bør foretrekkes framfor glibenklamid, som har høy og langvarig hypoglykemirisiko. Sulfonylurea kan være rimelige når kostnaden er avgjørende, når rask tablettbasert glukosesenkning er nødvendig, eller når andre preparater ikke tolereres. Pasienten skal få tydelige instruksjoner om hypoglykemisymptomer, bilkjøring, måltider og dosereduksjon ved lave glukoseverdier.

I en nettverksmetaanalyse økte sulfonylurea risikoen for alvorlig hypoglykemi mer enn femdobbelt sammenlignet med standardbehandling [2]. Eldre analyser har også reist spørsmål om forskjeller i mortalitet mellom enkelte sulfonylureapreparater, men kunnskapsgrunnlaget er usikkert og påvirkes av indirekte sammenligninger [13].

Seponer eller reduser sulfonylurea ved gjentatte hypoglykemier, når insulinbehandlingen intensiveres, eller når en potent inkretinbasert behandling gir HbA1c nær målet.

Pioglitazon

Pioglitazon bedrer insulinfølsomheten og kan være effektivt ved uttalt insulinresistens. Effekten utvikles langsomt over flere uker. Legemidlet gir ikke hypoglykemi som monoterapi, men gir ofte vektøkning og væskeretensjon.

Pioglitazon skal ikke brukes ved hjertesvikt og bør unngås ved betydelig ødemtendens. Tiazolidindioner økte sykehusinnleggelse for hjertesvikt med om lag 54 prosent i en nettverksmetaanalyse [2]. Andre begrensninger er økt frakturrisiko, særlig hos kvinner, og forsiktighet ved tidligere blærekreft eller uforklart makroskopisk hematuri. Lavdosebehandling kan gi mindre vektøkning og ødem, men dokumentasjonen er svakere enn for standarddoser [14].

Pioglitazon kan være et alternativ ved metabolsk leversteatose med uttalt insulinresistens, men leverstatus, vekt, ødem og hjertesviktsymptomer må følges.

Basalinsulin

Insulin er den mest forutsigbare behandlingen ved uttalt insulinmangel og har ingen maksimal glukosesenkende effekt. Start insulin uten forsinkelse ved:

• symptomgivende hyperglykemi med polyuri, polydipsi eller synsforstyrrelser
• ufrivillig vekttap eller annen katabolisme
• ketonemi eller ketonuri
• svært høy HbA1c eller plasmaglukose
• mistenkt insulinmangel
• utilstrekkelig effekt av kombinasjonsbehandling.

Basalinsulin kan vanligvis startes med 10 E daglig eller 0,1 til 0,2 E/kg og titreres etter fastende glukose. Et praktisk regime er økning med 2 E hver tredje dag til individuelt mål for fastende glukose er nådd, med dosereduksjon på 10 til 20 prosent ved uforklart hypoglykemi. Retningslinjer har over tid beveget seg mot enklere oppstart, strukturert selvtitrering og tidligere kombinasjon med legemidler som begrenser vektøkning [15].

Fortsett vanligvis med metformin. SGLT2-hemmer eller GLP-1-reseptoragonist kan ofte beholdes for organbeskyttelse og vektkontroll. Sulfonylurea bør vanligvis seponeres når måltidsinsulin legges til, og ofte allerede når basalinsulinet titreres opp.

Dersom fastende glukose er nær målet, men HbA1c forblir forhøyet, skal basalinsulinet ikke fortsatt økes uten at postprandial hyperglykemi utredes. Vurder da GLP-1-reseptoragonist, tirzepatid eller måltidsinsulin. Kombinasjonen basalinsulin og GLP-1-reseptoragonist kan gis som separate preparater eller som fast kombinasjon og gir ofte bedre vekt- og hypoglykemiprofil enn intensivert insulinbehandling [16].

Dosering

Dosene nedenfor gjelder vanlige voksendoser. Nyrefunksjon, alder, toleranse, samtidig behandling og gjeldende svensk preparatomtale må tas i betraktning. Refusjon og godkjente indikasjoner kan avvike fra internasjonale retningslinjer.

Kombinasjonsbehandling

To legemidler i tillegg til metformin

Kombiner legemidler med ulike virkningsmekanismer når ett preparat ikke er tilstrekkelig. De mest nyttige kombinasjonene er:

• SGLT2-hemmer pluss GLP-1-reseptoragonist eller tirzepatid
• SGLT2-hemmer pluss DPP-4-hemmer når injeksjon ikke aksepteres
• GLP-1-reseptoragonist pluss basalinsulin
• SGLT2-hemmer pluss basalinsulin
• metformin pluss sulfonylurea eller pioglitazon når kostnad eller spesielle kliniske forhold er styrende.

Kombinasjonen SGLT2-hemmer og GLP-1-reseptoragonist gir additiv glukose- og vektreduksjon. Endepunktstudier tyder på at den kardiovaskulære effekten av GLP-1-reseptoragonister vedvarer hos pasienter som allerede bruker SGLT2-hemmere, men direkte randomiserte data for kombinasjonens langsiktige overlegenhet sammenlignet med monoterapi er fortsatt begrensede [18].

Unngå kombinasjonen GLP-1-reseptoragonist eller tirzepatid pluss DPP-4-hemmer. Unngå også rutinemessig kombinasjon av sulfonylurea og måltidsinsulin.

Når tre eller flere legemidler er nødvendig

Flere legemidler kan være berettiget dersom hvert preparat har et tydelig formål, for eksempel:

• metformin for glukosesenkning
• SGLT2-hemmer for hjerte- og nyrebeskyttelse
• GLP-1-reseptoragonist for kardiovaskulær risiko, vekt og HbA1c
• basalinsulin for vedvarende fastende hyperglykemi.

Polyfarmasi uten tydelig behandlingsmål bør unngås. Dersom HbA1c fortsatt ligger over målet til tross for tre preparater i effektive doser, skal etterlevelse, injeksjonsteknikk, diabetesdiagnose og insulinmangel revurderes før ytterligere legemidler legges til.

Spesielle pasientgrupper

Kronisk nyresykdom

Mål eGFR og albumin/kreatinin-ratio i urin minst årlig, oftere ved etablert nyresykdom. SGLT2-hemmere bør prioriteres ved relevant progresjonsrisiko. Organbeskyttelsen vedvarer selv når den glukosesenkende effekten avtar [4,5].

Metformin og flere DPP-4-hemmere krever dosetilpasning eller seponering ved nedsatt nyrefunksjon. Linagliptin krever ikke renal dosejustering. GLP-1-reseptoragonister kan ofte brukes ved moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon, men dehydrering sekundært til oppkast eller diaré kan forverre nyrefunksjonen.

GRADE viste ingen forskjell i nyreendepunkter mellom liraglutid, sitagliptin, glimepirid og insulin glargin i en populasjon som hovedsakelig hadde normal nyrefunksjon og lav albuminuri ved studiestart [10]. Resultatet skal derfor ikke brukes til å motsi de nyrespesifikke SGLT2-studiene hos høyrisikopasienter.

Hjertesvikt

SGLT2-hemmere er det glukosesenkende legemiddelvalget som har sterkest støtte ved hjertesvikt. Oppstart bør vurderes uavhengig av HbA1c, forutsatt at kontraindikasjon ikke foreligger.

Pioglitazon skal unngås. Saksagliptin bør også unngås. GLP-1-reseptoragonist kan brukes ved samtidig aterosklerotisk risiko, fedme eller for glukosekontroll, men erstatter ikke SGLT2-hemmer som hjertesviktbehandling.

Eldre og skrøpelige pasienter

Prioriter symptomfrihet, lav hypoglykemirisiko og enkel behandling framfor et strengt HbA1c-mål. DPP-4-hemmere er ofte praktiske. SGLT2-hemmere kan gi betydelig hjerte- og nyrenytte også hos eldre, men volumstatus, ortostatisme, genitale infeksjoner og evne til å følge regler for midlertidig opphold må vurderes.

GLP-1-reseptoragonist og tirzepatid kan være uegnet ved ufrivillig vekttap, sarkopeni, underernæring eller uttalt gastrointestinal sårbarhet. Sulfonylurea og insulin krever mer forsiktig dosering og ofte høyere glukosemål.

Ved gjentatte hypoglykemier skal behandlingen forenkles, selv om HbA1c ligger over et tidligere mål. Hypoglykemi er en behandlingssvikt, ikke en akseptabel pris for en lav HbA1c.

Graviditet og graviditetsønske

SGLT2-hemmere, GLP-1-reseptoragonister, tirzepatid, DPP-4-hemmere og pioglitazon skal ikke brukes under graviditet. Ved graviditetsønske kreves planlagt overgang til behandling med dokumentert sikkerhet, vanligvis insulin, samt kontakt med spesialisert svangerskapsomsorg for kvinner med diabetes.

Oppfølging

Etter oppstart

Kontroller etter om lag 2 til 6 uker dersom legemidlet krever titrering eller har tydelige tidlige sikkerhetsrisikoer. HbA1c evalueres vanligvis etter om lag 3 måneder.

Vurder faktisk nytte

Fortsett ikke et kostbart eller bivirkningsbelastende legemiddel uten meningsfull effekt. Vurder:

• endring i HbA1c
• vekt og livvidde
• hypoglykemier
• nyrefunksjon og albuminuri
• hjertesviktsymptomer og sykehusinnleggelser
• bivirkninger
• behandlingsbyrde og etterlevelse
• om organindikasjonen består også når HbA1c-effekten er liten.

SGLT2-hemmere skal ikke seponeres bare på grunn av liten HbA1c-senkning dersom behandlingen gis for hjerte- eller nyrebeskyttelse. Tilsvarende kan GLP-1-reseptoragonist være berettiget til tross for oppnådd HbA1c-mål dersom kardiovaskulær risiko eller vektbehandling er en sentral indikasjon.

Når behandlingen skal revurderes

Dersom HbA1c ikke er redusert som forventet:

1. bekreft at legemidlet tas
2. kontroller dose og administrasjon
3. vurder kosthold, steroidbehandling og interkurrent sykdom
4. vurder insulinmangel eller feilaktig diabetesklassifisering
5. bytt til eller suppler med en mer potent virkningsmekanisme
6. start insulin ved symptomer, katabolisme eller uttalt hyperglykemi.

Type 2-diabetes er progressiv. I GRADE nådde eller passerte 71 prosent HbA1c 52 mmol/mol til tross for metformin og et andre legemiddel i løpet av fem års oppfølging [8]. Behov for ytterligere behandling er derfor forventet og skal ikke betraktes som at pasienten har mislyktes.

Kilder

1. Davies MJ et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2022. PMID: 36148880
2. Shi Q et al. Benefits and harms of drug treatment for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2023. PMID: 37024129
3. Palmer SC et al. Sodium-glucose cotransporter protein-2 inhibitors and glucagon-like peptide-1 receptor agonists for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2021. PMID: 33441402
4. Nuffield Department of Population Health Renal Studies Group et al. Impact of diabetes on the effects of sodium glucose co-transporter-2 inhibitors on kidney outcomes: collaborative meta-analysis of large placebo-controlled trials. Lancet 2022. PMID: 36351458
5. Natale P et al. Sodium-glucose co-transporter protein 2 inhibitors for people with chronic kidney disease and diabetes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2024. PMID: 38770818
6. Li CX et al. Safety of sodium-glucose transporter 2 inhibitors in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of cohort studies. Frontiers in Pharmacology 2023. PMID: 37905204
7. Kristensen SL et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes and Endocrinology 2019. PMID: 31422062
8. GRADE Study Research Group et al. Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes: Glycemic Outcomes. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 36129996
9. Green JB et al. Cardiovascular Outcomes in the Glycemia Reduction Approaches in Type 2 Diabetes: A Comparative Effectiveness Study. Circulation 2024. PMID: 38344820
10. Wexler DJ et al. Comparative Effects of Glucose-Lowering Medications on Kidney Outcomes in Type 2 Diabetes: The GRADE Randomized Clinical Trial. JAMA Internal Medicine 2023. PMID: 37213109
11. Frías JP et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine 2021. PMID: 34170647
12. Mannucci E et al. Cardiovascular events and all-cause mortality in patients with type 2 diabetes treated with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: An extensive meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 2021. PMID: 34364771
13. Simpson SH et al. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes and Endocrinology 2015. PMID: 25466239
14. Yanai H, Adachi H. The Low-Dose Pioglitazone Therapy. Journal of Clinical Medicine Research 2017. PMID: 28912917
15. Chadha M et al. Evolution of Guideline Recommendations on Insulin Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus Over the Last Two Decades: A Narrative Review. Current Diabetes Reviews 2023. PMID: 36650625
16. Jung HN et al. Free Versus Fixed-Ratio Combination of Basal Insulin and GLP-1 Receptor Agonists in Type 2 Diabetes Uncontrolled With GLP-1 Receptor Agonists: A Systematic Review and Indirect Treatment Comparison. Frontiers in Endocrinology 2022. PMID: 35669682
17. Alhindi Y, Avery A. The efficacy and safety of oral semaglutide for glycaemic management in adults with type 2 diabetes compared to subcutaneous semaglutide, placebo, and other GLP-1 receptor agonist comparators: A systematic review and network meta-analysis. Contemporary Clinical Trials Communications 2022. PMID: 35812819
18. Neves JS et al. GLP-1 Receptor Agonist Therapy With and Without SGLT2 Inhibitors in Patients With Type 2 Diabetes. Journal of the American College of Cardiology 2023. PMID: 37532422