EHEC-infeksjon: diagnostikk, HUS-risiko og håndtering

Sammendrag

EHEC er den klinisk sykdomsfremkallende undergruppen av Shiga toksin-produserende Escherichia coli (STEC). Infeksjonen smitter hovedsakelig via fekalt kontaminerte næringsmidler, vann eller direkte kontakt med dyr eller mennesker. Inkubasjonstiden er vanligvis 3 til 8 dager. Typisk sykdom starter med vandig diaré, uttalte magesmerter og iblant oppkast. Diaréen blir ofte blodig etter 1 til 5 dager, men fravær av blod eller feber utelukker ikke infeksjonen.

Ved mistenkt EHEC-infeksjon skal avføring tidlig analyseres for gener som koder for Shiga toksin, vanligvis stx1 og stx2, med nukleinsyreamplifisering. Dyrkning og isolering trengs parallelt for serotyping, smitteoppsporing og utbruddsoppklaring. En negativ sen avføringsprøve utelukker ikke STEC-assosiert hemolytisk uremisk syndrom (STEC-HUS). Ved mistanke om HUS skal full blodtelling, blodutstryk, retikulocytter, LD, haptoglobin, bilirubin, kreatinin, elektrolytter, albumin, urinstiks og urinproduksjon følges. STEC-HUS defineres klinisk ved mikroangiopatisk hemolytisk anemi, trombocytopeni og akutt nyreskade.

Omkring 5 til 15 prosent av pasienter med symptomgivende høyrisiko-STEC utvikler HUS, vanligvis 5 til 13 dager etter diarédebut. Risikoen er høyest hos barn under 5 år og eldre personer. Andre risikomarkører er stx2a, blodig diaré, oppkast, leukocytter minst 13 × 10^9/L, hemokonsentrasjon, fallende trombocytter, hyponatremi, stigende kreatinin og dehydrering. Normal hemoglobinkonsentrasjon, normalt trombocyttall og normalt kreatinin tidlig i forløpet utelukker ikke senere HUS.

Behandlingen av ukomplisert EHEC-infeksjon er støttende. Dehydrering skal korrigeres tidlig med isotone væsker, samtidig som urinproduksjon, vekt, blodtrykk og tegn på væskeoverbelastning overvåkes. Antibiotika skal normalt unngås ved bekreftet eller sterkt mistenkt STEC-infeksjon fordi behandlingen mangler påvist nytte og kan øke HUS-risikoen. Motilitetshemmende legemidler skal ikke gis. Ved HUS trengs tidlig kontakt med barnenefrolog eller nefrolog, nøye væskebalanse, blodtrykksbehandling, erytrocyttransfusjon ved klinisk betydningsfull anemi og nyreerstatningsbehandling ved vanlige indikasjoner. Eculizumab, plasmautskifting og andre målrettede behandlinger er ikke etablert rutinebehandling ved STEC-HUS.

Bakgrunn og epidemiologi

STEC er E. coli som bærer bakteriofagkodede gener for Shiga toksin. EHEC betegner de STEC-stammene som forårsaker sykdom hos mennesker, særlig hemoragisk kolitt og HUS. I klinisk praksis brukes EHEC og STEC iblant som synonymer, men STEC er det mikrobiologisk bredere begrepet.

Den globale sykdomsbyrden er anslått til omkring 2,8 millioner akutte STEC-infeksjoner, 3 890 HUS-tilfeller, 270 tilfeller av terminal nyresvikt og 230 dødsfall per år. Anslagene er usikre og sannsynligvis konservative fordi diagnostikk og overvåking varierer mellom land [1]. STEC-HUS er først og fremst en sykdom hos små barn, men alvorlig sykdom forekommer også hos eldre og immunsupprimerte personer. Insidensen er ofte høyest om sommeren og tidlig høst.

Drøvtyggere, fremfor alt storfe, men også sau og geit, er viktige asymptomatiske reservoarer. Smitte kan skje gjennom:

• utilstrekkelig varmebehandlet kjøtt, særlig kvernet kjøtt
• upasteurisert melk og produkter laget av slik melk
• rå grønnsaker, spirer, frukt eller andre næringsmidler som er kontaminert med gjødsel
• kontaminert drikkevann eller badevann
• direkte kontakt med storfe, sau eller geit
• kontakt med smittede personer, særlig i husholdninger og barnehagemiljø.

Infeksjonsdosen kan være svært lav, noe som forklarer risikoen for person-til-person-smitte og utbrudd. De fleste HUS-tilfeller er likevel sporadiske snarere enn utbruddsrelaterte [2].

O157:H7 er den klassiske serotypen, men non-O157-STEC har fått stadig større betydning. Viktige serogrupper omfatter blant annet O26, O45, O103, O111, O121 og O145. Utbruddet med O104:H4 i Tyskland i 2011 viste at også stammer uten klassiske O157-egenskaper kan gi omfattende og alvorlig HUS-sykdom [2]. Diagnostikk som utelukkende bygger på dyrkning for O157 er derfor utilstrekkelig.

Omtrent 5 til 10 prosent av personer med symptomgivende STEC-infeksjon utvikler HUS, men risikoen varierer betydelig mellom stammer og pasientgrupper. Ved O157-infeksjon er det rapportert en risiko på omkring 10 til 15 prosent, mens risikoen samlet sett er lavere for mange non-O157-stammer [2,3]. I en norsk nasjonal kohort var alder på høyst 5 år og forekomst av stx2a sterkt assosiert med HUS. Alle HUS-isolater bar stx2, eae og ehxA [4].

EHEC-infeksjon er meldepliktig etter smittevernlovgivningen. Gjeldende krav til melding, smitteoppsporing, smittevernregler og kontrollprøver skal følges i henhold til nasjonale og lokale smittevernrutiner. Slike nasjonale administrative krav kan være mer detaljerte enn de internasjonale kildene som ligger til grunn for denne artikkelen.

Patofysiologi

Tarminfeksjon og toksinproduksjon

Etter inntak koloniserer bakterien først og fremst kolon. Mange virulente stammer har genet eae, som koder for adhesinet intimin og muliggjør tett binding til tarmslimhinnen. Infeksjonen er vanligvis ikke invasiv, og bakteriemi er uvanlig. Den lokale skaden skyldes bakteriell adhesjon, inflammasjon og Shiga toksin.

Shiga toksin forekommer som Stx1 og Stx2 med flere subtyper. Stx2, særlig Stx2a, Stx2c og Stx2d, er tydeligere assosiert med hemoragisk kolitt og HUS enn Stx1 alene [2,4]. Toksingenene finnes i bakteriofager. Aktivering av bakteriens SOS-system, for eksempel av visse antibiotika, kan øke transkripsjonen av stx, bakterielyse og toksinfrisetting.

Fra kolitt til trombotisk mikroangiopati

Shiga toksin passerer tarmbarrieren og binder seg til globotriaosylceramid, Gb3, på sensitive celler. Reseptoren uttrykkes særlig i glomerulært mikrovaskulært endotel, men finnes også i nervesystemet, pankreas og andre organer. Etter endocytose transporteres toksinet til endoplasmatisk retikulum. Den aktive toksindelen hemmer ribosomal proteinsyntese og utløser cellestress, inflammasjon og celledød [3,5].

Endotelskaden fører til trombocyttaktivering og mikrotromber i små kar. Erytrocytter fragmenteres når de passerer skadde kar, noe som gir schistocytter og intravaskulær hemolyse. Trombocyttforbruket gir trombocytopeni, mens den glomerulære mikroangiopatien forårsaker hematuri, proteinuri, redusert filtrasjon og iblant anuri. Komplementaktivering forekommer ved STEC-HUS, men betydningen som behandlingsbart hovedfenomen er ikke avklart [5].

Hypovolemi og hemokonsentrasjon kan forsterke nyreiskemi og mikrovaskulær skade. Dette gir en biologisk rimelig forklaring på at dehydrering er assosiert med mer alvorlig nyreskade, og at tidlig volumkorrigering kan være nyrebeskyttende.

Klinisk bilde

Ukomplisert enteritt og hemoragisk kolitt

Inkubasjonstiden er vanligvis 3 til 8 dager, men kan variere fra omtrent 1 til 10 dager. Forløpet starter ofte med:

• vandig diaré
• uttalte, iblant kolikkaktige magesmerter
• kvalme eller oppkast
• moderat eller ingen feber.

Blod i avføringen tilkommer ofte etter 1 til 5 dager. Magesmertene kan være uforholdsmessig intense og etterligne appendisitt, invaginasjon, inflammatorisk tarmsykdom eller iskemisk kolitt. Fravær av synlig blod utelukker ikke STEC. I publiserte serier har 20 til 30 prosent av pasienter som senere utviklet HUS, manglet dokumentert blodig diaré [2].

De fleste infeksjoner går over spontant i løpet av omtrent en uke. Vedvarende eller tiltakende magesmerter, redusert urinproduksjon, blekhet, ødem, petekkier, sløvhet eller nevrologiske symptomer skal vekke mistanke om komplikasjon.

Utvikling av HUS

HUS oppstår vanligvis 5 til 13 dager etter diarédebut, iblant når diaréen allerede er i bedring. Den klassiske triaden er:

1. mikroangiopatisk hemolytisk anemi med negativ direkte antiglobulintest
2. trombocytopeni
3. akutt nyreskade.

Ikke alle tre komponentene trenger å være fullt utviklet ved første prøvetaking. Tidlige tegn kan være hemoglobinuri, stigende LD, fallende haptoglobin, lett trombocyttfall eller kreatininstigning innenfor det aldersjusterte referanseområdet.

Kliniske tegn omfatter:

• tiltakende blekhet og tretthet
• oliguri eller anuri
• mørk urin eller hematuri
• ødem og rask vektøkning
• hypertensjon
• petekkier, selv om betydelig spontanblødning er uvanlig
• irritabilitet, hodepine, konfusjon eller kramper.

Ekstrarenale manifestasjoner

Omkring 20 prosent får klinisk betydningsfull ekstrarenal organaffeksjon [3]. Nevrologiske komplikasjoner er prognostisk viktigst og kan omfatte encefalopati, kramper, fokale nevrologiske utfall, hjerneslag, hjerneødem og koma. Nevrologiske symptomer kan også forårsakes eller forverres av uremi, hyponatremi, hypertensjon og hypoglykemi.

Gastrointestinale komplikasjoner omfatter alvorlig hemoragisk kolitt, ileus, invaginasjon, tarmiskemi, nekrose, perforasjon og senere striktur. Pankreasaffeksjon kan gi forhøyede pankreasenzymer, pankreatitt, hyperglykemi og i sjeldne tilfeller varig insulinmangel. Hjerteaffeksjon med troponinstigning, myokardiskemi, hjertesvikt eller arytmi forekommer sjelden, men er alvorlig. Rabdomyolyse er også beskrevet [6].

Utredning og diagnostikk

Når skal EHEC mistenkes?

Prøvetaking for STEC skal vurderes ved:

• blodig diaré
• alvorlige magesmerter med diaré, særlig hvis feberen er lav eller mangler
• diaré etter eksponering for drøvtyggere, upasteuriserte produkter, mistenkt næringsmiddel eller kontaminert vann
• diaré hos kontakt av bekreftet tilfelle
• mistenkt næringsmiddel- eller barnehageutbrudd
• HUS eller annen trombotisk mikroangiopati, også uten blodig diaré.

Brede anbefalinger har gått inn for samtidig dyrkning for O157 og Shiga toksin-testing av alle avføringsprøver ved akutt samfunnservervet diaré [7]. I praksis styres den nøyaktige teststrategien av laboratoriets tarmpatogenpanel og den kliniske problemstillingen. Rekvisisjonen skal tydelig angi blodig diaré, mistanke om EHEC, mistanke om HUS og epidemiologiske eksponeringer.

Mikrobiologisk diagnostikk

Avføringsprøve skal tas så tidlig som mulig, helst før antibiotika. En egentlig avføringsprøve er bedre enn rektalpensel, men rektalpensel kan brukes hvis avføring ikke kan skaffes.

Den praktiske diagnostikken består av:

1. nukleinsyreamplifisering for stx1 og stx2
2. dyrkning og forsøk på isolering av STEC
3. serotyping og virulenskarakterisering ved referanselaboratorium
4. ved behov toksinpåvisning eller serologi.

PCR er raskere og mer sensitiv enn dyrkning alene eller toksinbasert immunanalyse. I en pediatrisk studie var bare 55 prosent av PCR-positive prøver toksinpositive med immunanalyse [8]. I en annen studie hadde multipleks-PCR høy sensitivitet og identifiserte både O157- og non-O157-STEC [9].

Et positivt stx-funn i avføring støtter STEC-infeksjon, men skal tolkes sammen med klinikk og dyrkningsresultat. Molekylære tarmpaneler kan også påvise Shigella eller enteroinvasiv E. coli, som kan gi lignende sykdom.

Utskillelsen av bakterier og toksin avtar ofte raskt i løpet av den andre sykdomsuken. En negativ avføringsprøve tatt når HUS allerede har utviklet seg, utelukker derfor ikke STEC-HUS. Gjentatt avføringsanalyse og serologi mot relevante O-antigener kan diskuteres med klinisk mikrobiolog og referanselaboratorium [3].

Laboratorieutredning ved HUS-risiko

Pasienter med bekreftet eller sterkt mistenkt STEC-infeksjon bør vurderes med:

• full blodtelling med differensialtelling
• kreatinin og urea
• natrium, kalium og bikarbonat
• LD
• urinstiks
• vurdering av hydreringsstatus, vekt, blodtrykk og urinproduksjon.

Ved tydelig mistanke om HUS suppleres med:

• blodutstryk med spørsmål om schistocytter
• retikulocytter
• haptoglobin
• bilirubin, inkludert indirekte fraksjon
• direkte antiglobulintest
• albumin, kalsium, fosfat og glukose
• koagulasjonsprøver for å vurdere alternativ eller samtidig koagulopati
• leverprøver
• lipase ved magesmerter, hyperglykemi eller mistenkt pankreatitt
• troponin, EKG og ekkokardiografi ved hjertesymptomer
• nevrologisk bildediagnostikk ved kramper, fokalnevrologi eller redusert bevissthet.

Diagnostiske kriterier for STEC-HUS

Trombocytopeni ved trombotisk mikroangiopati kan også defineres som en reduksjon på mer enn 25 prosent fra utgangsverdien, selv om nivået fortsatt er over 150 × 10^9/L [10].

Risikovurdering for HUS

Ingen enkeltmarkør kan sikkert forutsi HUS. Kombinasjonen av klinisk forløp og dynamiske laboratorieendringer er viktigere enn en enkelt normal prøve.

I en multisenterkohort med 927 STEC-infiserte barn hadde 4,4 prosent HUS allerede ved første vurdering. Av de øvrige utviklet 14,2 prosent senere HUS. Uavhengige risikomarkører var lavere alder, leukocytter minst 13 × 10^9/L, høyere hematokrit, høyere kreatinin, trombocytter under 250 × 10^9/L, lavere natrium og oppstart av intravenøs væske først dag 4 eller senere [11]. Hemokonsentrasjon og kombinasjonen av hemoglobin og kreatinin er også assosiert med komplisert HUS [12].

Høyrisikopasienter bør legges inn eller følges svært tett med gjentatt klinisk vurdering og laboratorieprøver. Nøyaktig intervall individualiseres etter sykdomsdag og risikoprofil. Ved pågående blodig diaré hos et lite barn med oppkast, leukocytose eller begynnende laboratorieendringer er daglig eller hyppigere prøvetaking ofte berettiget.

flowchart TD
A["Akutt diaré med blod,<br>sterke magesmerter eller eksponering"] --> B["Ta avføring for stx-PCR<br>og dyrkning tidlig"]
B --> C["Vurder hydrering, blodtrykk,<br>vekt og urinproduksjon"]
C --> D["Ta full blodtelling, kreatinin,<br>elektrolytter, LD og urinstiks"]
D -->|"Lav risiko og stabil"| E["Peroral væske, tydelige råd<br>og planlagt kontroll"]
D -->|"Risikomarkører eller forverring"| F["Sykehusvurdering og<br>gjentatt laboratoriekontroll"]
F --> G["Hemolyse, trombocyttfall<br>eller akutt nyreskade"]
G -->|"Ja"| H["Håndter som STEC-HUS<br>med nefrologkontakt"]
G -->|"Nei"| I["Fortsatt overvåking gjennom<br>perioden med HUS-risiko"]
H --> J["Organstøtte, væskebalanse,<br>transfusjon og dialyse ved behov"]

Differensialdiagnoser

Andre årsaker til blodig diaré

Andre trombotiske mikroangiopatier

Ved trombocytopeni og mikroangiopatisk hemolyse må etiologien avklares raskt. Diaré er ikke spesifikt for STEC-HUS og kan forekomme som utløsende faktor eller symptom også ved komplementmediert HUS.

• Trombotisk trombocytopenisk purpura: ADAMTS13-aktivitet under 10 prosent bekrefter diagnosen i riktig klinisk sammenheng. TTP gir ofte mer uttalt trombocytopeni og mindre uttalt nyresvikt enn HUS, men overlappingen er betydelig. Hos voksne med uavklart trombotisk mikroangiopati må plasmautskifting ikke utsettes i påvente av ADAMTS13-svar [10].
• Komplementmediert HUS: mistenk ved residiv, familieanamnese, uforholdsmessig alvorlig eller langvarig forløp, manglende støtte for STEC eller tilbakefall etter transplantasjon. C3 og C4 kan tas, men normale nivåer utelukker ikke diagnosen. Komplementgenetikk og antistoffer mot faktor H gir først og fremst etiologisk og prognostisk informasjon og skal ikke forsinke akutt behandling.
• Pneumokokkassosiert HUS: først og fremst hos barn med pneumoni, empyem eller meningitt.
• Sekundær trombotisk mikroangiopati: svangerskap og HELLP-syndrom, malign hypertensjon, systemisk lupus erythematosus, katastrofalt antifosfolipidsyndrom, kreft, transplantasjon og visse legemidler.
• Disseminert intravaskulær koagulasjon: mer uttalte avvik i koagulasjonsprøver, fibrinogen og D-dimer samt tydelig utløsende sepsis, traume eller annen systemsykdom.
• Autoimmun hemolyse: positiv direkte antiglobulintest og sfærocytter snarere enn typisk mikroangiopatisk bilde.

Blod til ADAMTS13, komplementutredning og andre spesialanalyser bør om mulig tas før plasma, plasmautskifting eller komplementhemming. Akutt behandling ved sterk mistanke om TTP eller komplementmediert HUS skal likevel ikke avvente alle analysesvar [10].

Behandling

Ukomplisert eller ennå ikke HUS-komplisert EHEC-infeksjon

Væske

Tidlig opprettholdt sirkulerende volum er den viktigste potensielt modifiserbare risikofaktoren. Pasienter som kan drikke og ikke har risikomarkører, gis peroral rehydrering. Intravenøs isoton krystalloid brukes ved klinisk dehydrering, utilstrekkelig inntak, gjentatte oppkast eller betydelig hemokonsentrasjon.

Væskebehandlingen skal individualiseres. I diaréfasen kan underskudd og pågående tap måtte erstattes, men når nyrefunksjonen forverres, øker risikoen raskt for ødem, hypertensjon og lungeødem. Følg derfor:

• puls, kapillær fyllingstid og blodtrykk
• vekt, helst minst daglig på sykehus
• væskeinntak og tap
• urinproduksjon
• natrium, kalium, kreatinin og syre-base-status
• lungestatus og perifere ødemer.

En liten prospektiv kohort viste at barn som fikk tidligere og mer natriumrik intravenøs væske før HUS, sjeldnere utviklet oligoanurisk nyresvikt [13]. Resultatet støtter tidlig korrigering av dehydrering, men beviser ikke at rutinemessig aggressiv overhydrering forebygger HUS. Væske skal derfor styres av klinisk underskudd og nøye overvåking.

Antibiotika

Antibiotika skal normalt ikke gis ved bekreftet eller sterkt mistenkt STEC-infeksjon. En metaanalyse av 17 studier og 1 896 pasienter fant ingen sikker assosiasjon når alle studiene ble inkludert, men i studier med lav risiko for bias og akseptabel HUS-definisjon var antibiotika assosiert med økt HUS-risiko, oddsratio 2,24, 95 prosent konfidensintervall 1,45 til 3,46 [14].

En Cochrane-oversikt fant utilstrekkelig evidens for at trimetoprim-sulfametoksazol eller andre undersøkte intervensjoner forebygger HUS [15]. Antibiotika kan være berettiget hvis en annen behandlingskrevende infeksjon samtidig er sannsynlig eller verifisert. Valget skal da diskuteres med infeksjonslege og klinisk mikrobiolog.

Legemidler som skal unngås

Motilitetshemmende legemidler, for eksempel loperamid, skal unngås fordi forlenget toksineksponering i tarmen kan øke komplikasjonsrisikoen. Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler bør unngås ved dehydrering eller nyreaffeksjon. Andre nefrotoksiske legemidler skal seponeres eller dosejusteres.

Opioider kan iblant være nødvendige ved svært sterke smerter, men skal brukes med forsiktighet fordi de kan redusere tarmmotiliteten og maskere tegn på tarmkomplikasjon. Abdominalstatus skal revurderes regelmessig.

Behandling av STEC-HUS

Pasienten bør behandles der barnenefrologisk eller nefrologisk kompetanse og nyreerstatningsbehandling er tilgjengelig. Intensivbehandling trengs ved nevrologiske symptomer, sirkulasjonssvikt, respirasjonssvikt, alvorlig hypertensjon, uttalte elektrolyttforstyrrelser eller multiorganaffeksjon.

Væske- og elektrolyttbalanse

Når HUS først er manifest, skal væsketilførselen styres av intravaskulært volum, urinproduksjon og ekstrarenale tap. Hypovolemi skal korrigeres, men rutinemessig fortsatt volumekspansjon ved oliguri er uhensiktsmessig. Ved oligoanuri begrenses tilførselen vanligvis ut fra målbare tap og nødvendige legemidler og ernæring.

Hyperkalemi, metabolsk acidose, hyponatremi og hyperfosfatemi behandles etter prinsippene for akutt nyreskade. Pseudohyperkalemi som følge av hemolyse i prøven må skilles fra reell hyperkalemi.

Blodtrykk

Hypertensjon er vanlig og kan bidra til nevrologisk skade. Blodtrykket skal måles gjentatte ganger med korrekt mansjett. Væskeoverbelastning behandles med væskerestriksjon og ved behov nyreerstatningsbehandling. Antihypertensiv behandling velges ut fra alvorlighetsgrad, organaffeksjon, nyrefunksjon og lokal intensivmedisinsk eller nefrologisk praksis.

Erytrocyttransfusjon

Hemolysen kan være rask, og omkring to tredjedeler av pasienter med HUS trenger erytrocyttransfusjon i enkelte serier. Transfusjon styres av hemoglobinnivå, fallhastighet, symptomer, hemodynamikk, cerebral eller kardial påvirkning og planlagte prosedyrer. En fast generell terskelverdi kan ikke angis for alle pasienter, men uttalt eller symptomgivende anemi skal korrigeres. Volumet må tas i betraktning ved oliguri, og transfusjonen gis under nøye overvåking [16].

Trombocyttransfusjon

Trombocytopeni uten blødning er i seg selv ikke indikasjon for transfusjon. Trombocytter reserveres normalt for klinisk betydningsfull blødning eller visse invasive prosedyrer etter individuell risikovurdering. I en voksenkohort fra O104:H4-utbruddet ble det ikke sett økning i trombotiske hendelser eller mortalitet etter trombocyttransfusjon, men materialet var observasjonelt [17]. Hos barn har dialysekatetre kunnet anlegges trygt uten profylaktisk trombocyttransfusjon til tross for trombocytopeni [18].

Nyreerstatningsbehandling

Omtrent 40 til 60 prosent av barn med STEC-HUS trenger nyreerstatningsbehandling. Indikasjonene er de samme som ved annen akutt nyreskade:

• behandlingsrefraktær hyperkalemi
• alvorlig metabolsk acidose
• lungeødem eller annen klinisk betydningsfull væskeoverbelastning
• uttalt uremi eller uremiske komplikasjoner
• oligoanuri med manglende evne til å opprettholde trygg væske-, elektrolytt- eller ernæringsbalanse.

Peritonealdialyse, intermitterende hemodialyse og kontinuerlig nyreerstatningsbehandling kan brukes. Modaliteten velges etter alder, sirkulatorisk stabilitet, nevrologisk påvirkning, abdominalstatus, lokal kompetanse og tilgjengelighet. I en multisenterstudie av 389 barn var akutt peritonealdialyse effektiv. Kateterdysfunksjon forekom hos 24 prosent, peritonitt hos 19 prosent og lekkasje hos 11,5 prosent. Bare 3,8 prosent måtte avslutte peritonealdialysen på grunn av komplikasjon, og ingen byttet modalitet på grunn av utilstrekkelig dialyseeffekt [19].

Nevrologisk og annen ekstrarenal affeksjon

Kramper behandles akutt etter etablerte retningslinjer. Samtidig hypoglykemi, elektrolyttforstyrrelse, uremi og hypertensiv encefalopati skal aktivt letes etter og korrigeres. Terskelen for intensivbehandling, EEG og nevroradiologi skal være lav ved bevissthetspåvirkning eller fokalnevrologi.

Tiltakende magesmerter, peritoneal irritasjon, ileus eller laktatstigning krever kirurgisk vurdering og bildediagnostikk. Glukose og pankreasfunksjon følges ved pankreasaffeksjon. Troponin, EKG og ekkokardiografi gjøres ved mistenkt hjerteaffeksjon.

Behandlinger uten etablert rutineindikasjon

Plasmautskifting og plasmainfusjon

Plasmautskifting har ingen påvist rutinemessig nytte ved bekreftet STEC-HUS. Den skal ikke brukes utelukkende på grunn av trombocytopeni, hemolyse, dialysebehov eller nevrologisk påvirkning. Derimot skal empirisk plasmautskifting vurderes raskt hos voksne med uavklart trombotisk mikroangiopati der TTP ikke kan utelukkes [10].

Eculizumab

Eculizumab hemmer komplementproteinet C5 og er etablert ved komplementmediert HUS, men ikke ved STEC-HUS. En systematisk oversikt som omfattet 386 eculizumabbehandlede pasienter, fant ingen sikker forbedring av mellomlange eller langsiktige utfall. Samtlige inkluderte studier var observasjonelle og hadde alvorlig risiko for indikasjonsbias fordi de sykeste pasientene oftest ble behandlet [20].

I en randomisert placebokontrollert studie med 100 barn forbedret eculizumab verken akutt behov for nyreerstatningsbehandling, hematologisk forløp eller ekstrarenale manifestasjoner. Nyrerelaterte følgetilstander etter ett år var mindre vanlige i eculizumabgruppen, 43,48 prosent sammenlignet med 64,44 prosent, men funnet var sekundært og må bekreftes [21]. Eculizumab bør derfor ikke brukes rutinemessig ved STEC-HUS. Behandling kan diskuteres i eksepsjonelle tilfeller ved spesialistsenter, særlig hvis komplementmediert HUS fortsatt er en rimelig alternativ eller samtidig diagnose.

Oppfølging og prognose

Etter ukomplisert infeksjon

Pasient og foresatte skal få tydelige instruksjoner om når de skal ta ny kontakt. Umiddelbar ny vurdering trengs ved:

• redusert eller manglende urinproduksjon
• tiltakende blekhet eller tretthet
• ødem eller rask vektøkning
• petekkier eller blødning
• sterke eller tiltakende magesmerter
• vedvarende oppkast
• hodepine, irritabilitet, sløvhet, konfusjon eller kramper.

Laboratorieoppfølgingen skal fortsette gjennom den kliniske risikoperioden hvis pasienten har blodig diaré, mikrobiologisk høyrisikofunn eller andre risikomarkører. En normal første prøve avslutter ikke oppfølgingen hvis pasienten fortsatt befinner seg tidlig i forløpet.

Retur til barnehage, arbeid med næringsmiddelhåndtering eller andre risikomiljøer styres av nasjonale smittevernregler. Kontrollprøver og smittevernregler skal forordnes i samråd med smittevernet og behandlende lege.

Etter STEC-HUS

Den akutte mortaliteten med moderne behandling er omtrent 2 til 5 prosent og er først og fremst knyttet til nevrologisk, kardial eller annen alvorlig ekstrarenal organaffeksjon [2,16]. De fleste får tilbake tilstrekkelig nyrefunksjon til å avslutte dialyse, men normalt kreatinin ved utskrivning betyr ikke at langtidsrisikoen er eliminert.

En systematisk oversikt av 49 studier og 3 476 barn fant død eller terminal nyresvikt hos til sammen 12 prosent og langvarig nyreaffeksjon, definert som redusert filtrasjon, hypertensjon eller proteinuri, hos omkring 25 prosent av de overlevende. Alvorlig akutt sykdom, nevrologisk påvirkning og dialysebehov var assosiert med dårligere prognose [22].

Nyere tiårsdata viser at sene avvik kan debutere etter tidligere normale kontroller. Av 138 fulgte barn hadde 34 prosent etter ti år redusert filtrasjon, proteinuri, hypertensjon eller nevrologiske symptomer. Hos 17 pasienter oppstod nyreavvik først etter en normal ettårskontroll [23]. Også voksne kan få vedvarende hypertensjon, proteinuri og lett redusert nyrefunksjon etter alvorlig STEC-HUS [24].

Oppfølgingen bør omfatte:

• blodtrykk
• serumkreatinin og estimert GFR
• urinstiks og kvantifisering av albuminuri eller proteinuri
• vekst hos barn
• nevrologisk og nevrokognitiv funksjon etter CNS-affeksjon
• glukose og pankreasfunksjon etter pankreatitt eller hyperglykemi.

Kontroll anbefales etter utskrivning og deretter minst årlig ved vedvarende avvik eller etter et alvorlig akutt forløp. Etter dialysekrevende HUS, nevrologisk påvirkning, alvorlig hypertensjon eller uttalt proteinuri er minst ti års oppfølging rimelig. Pasienter med vedvarende albuminuri, hypertensjon eller redusert GFR følges av nefrolog etter prinsippene for kronisk nyresykdom.

Residiv er uvanlig etter sikkert STEC-HUS. Tilbakevendende trombotisk mikroangiopati, familiær opphopning eller terminal nyresvikt etter et atypisk forløp skal føre til ny utredning for komplementmediert HUS eller annen underliggende trombotisk mikroangiopati.

Kilder

1. Majowicz SE et al. Global incidence of human Shiga toxin-producing Escherichia coli infections and deaths: a systematic review and knowledge synthesis. Foodborne Pathogens and Disease 2014. PMID: 24750096
2. Joseph A et al. Shiga Toxin-Associated Hemolytic Uremic Syndrome: A Narrative Review. Toxins 2020. PMID: 31973203
3. Karpman D et al. Haemolytic uraemic syndrome. Journal of Internal Medicine 2017. PMID: 27723152
4. Brandal LT et al. Shiga toxin-producing Escherichia coli infections in Norway, 1992-2012: characterization of isolates and identification of risk factors for haemolytic uremic syndrome. BMC Infectious Diseases 2015. PMID: 26259588
5. Liu Y et al. Diagnosis and Treatment for Shiga Toxin-Producing Escherichia coli Associated Hemolytic Uremic Syndrome. Toxins 2022. PMID: 36668830
6. Khalid M, Andreoli S. Extrarenal manifestations of the hemolytic uremic syndrome associated with Shiga toxin-producing Escherichia coli (STEC HUS). Pediatric Nephrology 2019. PMID: 30382336
7. Gould LH et al. Recommendations for diagnosis of shiga toxin-producing Escherichia coli infections by clinical laboratories. MMWR Recommendations and Reports 2009. PMID: 19834454
8. Qin X et al. Real-Time PCR Assay for Detection and Differentiation of Shiga Toxin-Producing Escherichia coli from Clinical Samples. Journal of Clinical Microbiology 2015. PMID: 25926491
9. Lefterova MI et al. A sensitive multiplex, real-time PCR assay for prospective detection of Shiga toxin-producing Escherichia coli from stool samples reveals similar incidences but variable severities of non-O157 and O157 infections in northern California. Journal of Clinical Microbiology 2013. PMID: 23843484
10. McFarlane PA et al. Making the Correct Diagnosis in Thrombotic Microangiopathy: A Narrative Review. Canadian Journal of Kidney Health and Disease 2021. PMID: 33996107
11. McKee RS et al. Predicting Hemolytic Uremic Syndrome and Renal Replacement Therapy in Shiga Toxin-producing Escherichia coli-infected Children. Clinical Infectious Diseases 2020. PMID: 31125419
12. Loos S et al. Hemoconcentration and predictors in Shiga toxin-producing E. coli-hemolytic uremic syndrome (STEC-HUS). Pediatric Nephrology 2021. PMID: 34046736
13. Ake JA et al. Relative nephroprotection during Escherichia coli O157:H7 infections: association with intravenous volume expansion. Pediatrics 2005. PMID: 15930195
14. Freedman SB et al. Shiga Toxin-Producing Escherichia coli Infection, Antibiotics, and Risk of Developing Hemolytic Uremic Syndrome: A Meta-analysis. Clinical Infectious Diseases 2016. PMID: 26917812
15. Imdad A et al. Interventions for preventing diarrhoea-associated haemolytic uraemic syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021. PMID: 34219224
16. Scheiring J et al. Treatment and outcome of Shiga-toxin-associated hemolytic uremic syndrome (HUS). Pediatric Nephrology 2008. PMID: 18704506
17. Beneke J et al. Clinical and Laboratory Consequences of Platelet Transfusion in Shiga Toxin-Mediated Hemolytic Uremic Syndrome. Transfusion Medicine Reviews 2017. PMID: 27468945
18. Weil BR et al. Bleeding risk for surgical dialysis procedures in children with hemolytic uremic syndrome. Pediatric Nephrology 2010. PMID: 20422224
19. Coccia PA et al. Acute peritoneal dialysis, complications and outcomes in 389 children with STEC-HUS: a multicenter experience. Pediatric Nephrology 2021. PMID: 33394193
20. de Zwart PL et al. Eculizumab in Shiga toxin-producing Escherichia coli hemolytic uremic syndrome: a systematic review. Pediatric Nephrology 2024. PMID: 38057431
21. Garnier A et al. Efficacy and Safety of Eculizumab in Pediatric Patients Affected by Shiga Toxin-Related Hemolytic and Uremic Syndrome: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Journal of the American Society of Nephrology 2023. PMID: 37303085
22. Garg AX et al. Long-term renal prognosis of diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. JAMA 2003. PMID: 12966129
23. Rosales A et al. Outcome 10 years after Shiga toxin-producing E. coli (STEC)-associated hemolytic uremic syndrome: importance of long-term follow-up. Pediatric Nephrology 2024. PMID: 38589699
24. Derad I et al. Hypertension and mild chronic kidney disease persist following severe haemolytic uraemic syndrome caused by Shiga toxin-producing Escherichia coli O104:H4 in adults. Nephrology Dialysis Transplantation 2016. PMID: 26180049