Anemi: jernmangel, vitaminmangel, inflammasjon og hemolyse

Sammendrag

Anemi innebærer at hemoglobinkonsentrasjonen ligger under laboratoriets referansegrense for pasientens alder, kjønn og fysiologiske situasjon. Anemi er ikke en endelig diagnose, men et funn som krever etiologisk vurdering. Utredningen styres først og fremst av anamnese, full blodtelling med erytrocyttindekser, retikulocytter, blodutstryk, jernstatus, inflammasjonsmarkører, nyrefunksjon samt målrettede analyser for vitaminmangel og hemolyse.

De vanligste mekanismene er:

• jernmangel på grunn av blodtap, økt behov, utilstrekkelig inntak eller malabsorpsjon
• vitamin B12- eller folatmangel med forstyrret DNA-syntese
• inflammasjon med hepcidinmediert jernretensjon og hemmet erytropoese
• nyresvikt med relativ erytropoietinmangel og funksjonell jernmangel
• hemolyse med forkortet erytrocyttoverlevelse
• benmargssykdom, legemidler eller annen nedsatt erytrocyttproduksjon

Jernmangel skal både behandles og forklares. Hos menn og postmenopausale kvinner med nyoppdaget jernmangelanemi må gastrointestinalt blodtap, inkludert malignitet, vanligvis utelukkes. Cøliaki forekommer hos omtrent 3 til 5 prosent av pasienter som utredes for jernmangelanemi [1].

Ferritin er den mest nyttige enkeltprøven for jernmangel. Ferritin under 15 µg/L taler sterkt for tømte jernlagre, mens en verdi under 30 µg/L vanligvis innebærer lave jernlagre. Normalt eller forhøyet ferritin utelukker ikke jernmangel ved inflammasjon. Transferrinmetning under 20 prosent støtter jernbegrenset erytropoese [1,2].

Vitamin B12-mangel kan gi nevrologisk sykdom uten samtidig anemi eller makrocytose. Ved sterk klinisk mistanke, særlig ved nevrologiske symptomer, skal behandlingen ikke forsinkes av grenseverdier eller venting på supplerende prøvesvar.

Hemolyse mistenkes ved retikulocytose, forhøyet laktatdehydrogenase, indirekte hyperbilirubinemi og lavt haptoglobin. Direkte antiglobulintest brukes for å identifisere immunmediert hemolyse. Alvorlig eller raskt progredierende anemi, pågående blødning, uttalt hemolyse, pancytopeni, schistocytter eller nevrologiske og kardiopulmonale symptomer gir grunn til akutt vurdering.

Bakgrunn og epidemiologi

Anemi er vanlig over hele verden, og jernmangel er den vanligste behandlbare årsaken. Jernmangel kan foreligge før hemoglobinet faller og kan da gi tretthet, nedsatt fysisk yteevne og urolige bein til tross for normal blodtelling. Barn, menstruerende personer, gravide, eldre og pasienter med kronisk inflammatorisk sykdom, nyresykdom eller gastrointestinal sykdom er spesielle risikogrupper [3].

Anemi hos eldre er ofte multifaktoriell. Vanlige komponenter er jernmangel, inflammasjon, kronisk nyresykdom, vitaminmangel og klonal eller annen benmargssykdom. Selv mild anemi er hos eldre assosiert med dårligere fysisk funksjon, kognisjon og livskvalitet. Anemi skal derfor ikke avfeies som en normal del av aldringen [4].

Normal erytropoese

Erytrocytter dannes i benmargen under stimulering av erytropoietin, som hovedsakelig produseres i nyrene som respons på vevshypoksi. Normal erytropoese krever blant annet:

• fungerende benmarg
• tilstrekkelig erytropoietinstimulering
• tilgjengelig jern for hemoglobinsyntese
• vitamin B12 og folat for DNA-syntese
• tilstrekkelig overlevelse av sirkulerende erytrocytter

Retikulocyttallet gjenspeiler benmargens aktuelle erytrocyttproduksjon. Et adekvat forhøyet retikulocyttall ved anemi taler for blodtap eller hemolyse. En lav eller utilstrekkelig forhøyet verdi taler for produksjonssvikt, for eksempel ved jernmangel, inflammasjon, nyresvikt, vitaminmangel eller benmargssykdom.

Jernomsetning og hepcidin

Kroppens jern resirkuleres hovedsakelig fra aldrende erytrocytter. Bare en mindre mengde absorberes daglig fra tarmen. Jern eksporteres fra enterocytter og makrofager gjennom ferroportin. Hepcidin, som dannes i leveren, binder seg til ferroportin og fører til at transportøren internaliseres og brytes ned.

Ved inflammasjon stimulerer blant annet interleukin-6 hepcidinproduksjonen. Resultatet blir:

• redusert opptak av jern fra tarmen
• tilbakeholdelse av jern i makrofager
• lav jernkonsentrasjon og lav transferrinmetning i plasma
• utilstrekkelig tilgjengelig jern for erytropoese til tross for bevarte eller økte lagre

Inflammatoriske cytokiner hemmer dessuten erytroide progenitorceller, reduserer benmargens følsomhet for erytropoietin og forkorter erytrocyttenes overlevelse. Inflammasjonsanemi er derfor vanligvis normocytær, men kan bli lett mikrocytær [5].

Vitamin B12 og folat

Vitamin B12 absorberes i terminale ileum etter binding til intrinsic factor, som produseres av parietalceller i ventrikkelen. Mangel kan oppstå ved autoimmun gastritt, gastrektomi, bariatrisk kirurgi, ileumsykdom eller ileumreseksjon, langvarig utilstrekkelig inntak og enkelte legemidler. Lystgass kan inaktivere vitamin B12 og gi alvorlige nevrologiske symptomer til tross for normal serumkonsentrasjon.

Vitamin B12 og folat er nødvendige for normal DNA-syntese. Mangel gir ineffektiv erytropoese, makrocytose og megaloblastiske forandringer. Makrocytose kan imidlertid mangle dersom samtidig jernmangel eller talassemi foreligger. Andre årsaker til makrocytose er alkohol, leversykdom, hypotyreose, retikulocytose, legemidler og myelodysplastisk syndrom [6].

Hemolyse

Hemolyse kan være intravaskulær eller ekstravaskulær. Ved intravaskulær hemolyse ødelegges erytrocytter i sirkulasjonen, noe som kan gi hemoglobinemi, hemoglobinuri, kraftig redusert haptoglobin og uttalt stigning i laktatdehydrogenase. Ekstravaskulær hemolyse skjer først og fremst i milt og lever og gir ofte ikterus og splenomegali.

Hemolytiske anemier kan være:

• immunmedierte, for eksempel varm autoimmun hemolytisk anemi
• komplementmedierte, for eksempel kuldeagglutininsykdom
• mekaniske, for eksempel ved mikroangiopati eller mekanisk hjerteklaff
• medfødte, for eksempel hereditær sfærocytose, enzymdefekt eller hemoglobinopati
• infeksiøse eller toksiske
• sekundære til legemidler
• forårsaket av paroksysmal nattlig hemoglobinuri

Klinisk bilde

Symptomene bestemmes ikke bare av hemoglobinnivået. Hvor raskt hemoglobinet faller, alder, komorbiditet og evnen til kardiopulmonal kompensasjon er minst like viktige.

Generelle symptomer ved anemi

Vanlige symptomer er:

• tretthet og nedsatt utholdenhet
• anstrengelsesdyspné
• hjertebank
• svimmelhet eller presynkope
• hodepine
• konsentrasjonsvansker
• økt kuldefølsomhet
• nedsatt fysisk yteevne

Ved alvorlig eller raskt utviklet anemi kan pasienten få hviledyspné, takykardi, hypotensjon, angina, hjertesvikt, synkope eller bevissthetspåvirkning. Pasienter med langsomt utviklet anemi kan ha overraskende lite symptomer selv ved lavt hemoglobin.

Tegn som taler for jernmangel

Mer spesifikke manifestasjoner er:

• pagofagi, et tvangsmessig sug etter is
• annen pica
• urolige bein
• glossitt
• munnvikssprekker
• skjøre eller skjeformede negler
• håravfall
• dysfagi ved sjelden slimhinnepåvirkning

Anamnesen skal kartlegge menstruasjonsblødning, gastrointestinale symptomer, blod i avføringen, melena, hematuri, neseblødning, blodgivning, kosthold, graviditet, kirurgi og bruk av for eksempel ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID).

Tegn ved vitamin B12-mangel

Vitamin B12-mangel kan gi:

• parestesier og nedsatt vibrasjonssans
• sensorisk ataksi og gangvansker
• muskelsvakhet
• kognitiv påvirkning
• depresjon, irritabilitet eller psykose
• glossitt
• autonome symptomer

Nevrologiske symptomer kan forekomme uten anemi eller makrocytose. Forsinket behandling øker risikoen for varig nerveskade [7,8].

Folatmangel gir vanligvis hematologiske og slimhinnerelaterte symptomer, men ikke den typiske nevrologiske sykdommen som ses ved vitamin B12-mangel.

Tegn ved inflammasjon og nyresykdom

Inflammasjonsanemien utvikles vanligvis gradvis. Symptombildet domineres ofte av grunnsykdommen, for eksempel infeksjon, revmatisk sykdom, inflammatorisk tarmsykdom, kreft eller hjertesvikt. Kronisk nyresykdom gir ofte normocytær anemi med utilstrekkelig retikulocyttrespons.

Tegn ved hemolyse

Hemolyse kan gi:

• ikterus
• mørk urin
• splenomegali
• ryggsmerter eller magesmerter
• feber og allmennpåvirkning
• raskt fallende hemoglobin
• trombose

Kuldeagglutininsykdom kan i tillegg gi akrocyanose, Raynaud-lignende plager og forverring ved kulde. Varm autoimmun hemolytisk anemi kan debutere akutt og livstruende. Autoimmun hemolyse kan være primær eller sekundær til autoimmun sykdom, infeksjon, lymfoproliferativ sykdom, immunsvikt, transplantasjon eller legemidler [9,10].

Differensialdiagnoser

Erytrocyttenes middelvolum (MCV) gir en nyttig første inndeling, men blandingsformer er vanlige. Et normalt MCV utelukker verken jernmangel, vitaminmangel eller hemolyse.

Jernmangel eller talassemi

Talassemibærerskap gir ofte uttalt mikrocytose i forhold til graden av anemi, relativt høyt erytrocyttall og normale jernlagre. Matematiske diskriminasjonsindekser kan brukes som støtte, men er ikke tilstrekkelig sikre for definitiv diagnose. Ved mikrocytose og normal jernstatus bør hemoglobinelektroforese vurderes [11].

Vitaminmangel eller annen makrocytose

Makroovalocytter og hypersegmenterte nøytrofile taler for megaloblastisk anemi. Runde makrocytter og targetceller ses oftere ved leversykdom. Dysplastiske nøytrofile, avvikende trombocytter, samtidig leukopeni eller trombocytopeni og manglende respons på vitaminbehandling gir mistanke om myelodysplastisk syndrom [6].

Inflammasjon eller absolutt jernmangel

Inflammasjon og jernmangel forekommer ofte samtidig. Typisk inflammasjonsanemi kjennetegnes av lav serumjernkonsentrasjon, lav transferrinmetning og normalt eller høyt ferritin. Ferritin mellom 30 og 100 µg/L ved samtidig inflammasjon kan være forenlig med kombinert absolutt og funksjonell jernmangel. Løselig transferrinreseptor og forholdet mellom løselig transferrinreseptor og logaritmen av ferritin kan være til hjelp der analysene er tilgjengelige [12].

Hemolyse eller blodtap

Både hemolyse og akutt blodtap kan gi retikulocytose. Indirekte hyperbilirubinemi, forhøyet laktatdehydrogenase og lavt haptoglobin taler for hemolyse. Blødning skal likevel vurderes, særlig dersom hemolysemarkørene er vanskelige å tolke på grunn av leverpåvirkning, inflammasjon eller samtidig vevsskade.

Benmargssykdom

Mistenk benmargssykdom ved:

• anemi sammen med leukopeni eller trombocytopeni
• umodne eller dysplastiske celler i blodutstryk
• svært lave retikulocytter
• makrocytose uten påvist vitaminmangel
• konstitusjonelle symptomer, lymfadenopati eller splenomegali
• vedvarende uforklart anemi
• manglende respons på adekvat behandling

Hematologisk vurdering og benmargsundersøkelse kan da være nødvendig.

Utredning

Vurder først om tilstanden er akutt

Akutt håndtering kreves ved:

• sirkulatorisk ustabilitet eller pågående større blødning
• brystsmerter, synkope, hviledyspné eller hjertesvikt
• raskt fallende hemoglobin
• alvorlig hemolyse med allmennpåvirkning
• schistocytter sammen med trombocytopeni eller organpåvirkning
• pancytopeni eller mistenkt akutt leukemi
• uttalte nevrologiske symptomer ved mistenkt vitamin B12-mangel

En enkelt hemoglobinverdi skal alltid tolkes sammen med symptomer, vitale parametere, forløp og komorbiditet.

Anamnese

Spør særlig etter:

• debut og tidsforløp
• menstruasjonsmengde og mellomblødninger
• melena, hematokesi, hematemese og hematuri
• kosthold, alkohol og pica
• graviditet og amming
• blodgivning
• gastrointestinal kirurgi eller bariatrisk kirurgi
• diaré, vekttap og annen mistanke om malabsorpsjon
• nyresykdom, autoimmun sykdom, infeksjon, kreft og hjertesvikt
• arvelighet for anemi, gallestein, splenektomi eller hemoglobinopati
• legemidler og kosttilskudd
• bruk av lystgass
• feber, nattesvette og vekttap
• tidligere blodtellinger og tidligere behandlingsrespons

Legemidler kan bidra gjennom blødning, hemolyse, benmargshemming, folatantagonisme eller redusert opptak av jern og vitamin B12.

Klinisk undersøkelse

Vurder:

• blekhet, ikterus og petekkier
• puls, blodtrykk, oksygenmetning og tegn på hjertesvikt
• munnhule, tunge, munnviker og negler
• nevrologisk status med reflekser, sensibilitet, vibrasjonssans og gange
• abdominalundersøkelse inkludert lever og milt
• lymfeknuter
• tegn på blødning
• hudforandringer ved autoimmun eller kronisk inflammatorisk sykdom

Basale laboratorieprøver

En egnet innledende prøvetaking omfatter vanligvis:

• full blodtelling med MCV, MCH og RDW
• retikulocytter
• ferritin
• transferrin eller total jernbindingskapasitet og transferrinmetning
• CRP, iblant SR
• kreatinin og estimert glomerulær filtrasjonshastighet
• leverprøver
• vitamin B12 og folat
• TSH ved makrocytose eller klinisk mistanke
• blodutstryk når årsaken ikke er åpenbar

Serumjern varierer gjennom døgnet og påvirkes av kosthold og inflammasjon. Det skal ikke brukes alene for å diagnostisere jernmangel.

Retikulocyttrespons

Retikulocyttallet må tolkes i forhold til anemiens grad. En liten prosentvis økning kan være utilstrekkelig ved alvorlig anemi.

• Høye retikulocytter taler for hemolyse, blødning eller restitusjon etter behandling.
• Lave eller utilstrekkelig forhøyde retikulocytter taler for nedsatt produksjon.
• Retikulocytopeni ved hemolyse er et varseltegn og kan skyldes benmargspåvirkning, infeksjon, samtidig mangel eller antistoffer mot erytroide forstadier.

Utredning av jernmangel

Ferritin er førstevalgsprøve. Ved ferritin under 30 µg/L er jernmangel sannsynlig, og spesifisiteten er høy. I en systematisk diagnostisk oversikt ga grensen 30 µg/L en samlet sensitivitet på 79 prosent og spesifisitet på 98 prosent hos voksne som oppsøkte helsetjenesten, men tilliten til dokumentasjonen var lav og resultatene varierte mellom populasjoner [2].

Ved inflammasjon skal også transferrinmetning, CRP og klinisk kontekst tas med i vurderingen. Ferritin kan være falskt normalt eller høyt. Følgende støtter jernbegrenset erytropoese:

• transferrinmetning under 20 prosent
• lavt retikulocytthemoglobin
• høy andel hypokrome erytrocytter
• forhøyet løselig transferrinreseptor
• tydelig hemoglobinøkning etter jernbehandling

En hemoglobinøkning på minst 10 g/L innen cirka to uker etter oppstart av jernbehandling taler sterkt for absolutt jernmangel, forutsatt at behandlingen er tatt og at blødningen ikke har fortsatt i stort omfang [1].

Finn årsaken til jernmangel

Vanlige årsaker er:

• rikelig menstruasjon
• gastrointestinalt blodtap
• graviditet
• hyppige blodgivninger
• lavt jerninntak
• cøliaki
• inflammatorisk tarmsykdom
• atrofisk gastritt
• gastrektomi eller bariatrisk kirurgi
• annen tynntarmssykdom
• legemiddelrelatert blødning
• urinveisblødning

Hos menn og postmenopausale kvinner med nyoppdaget jernmangelanemi anbefales vanligvis både gastroskopi og koloskopi, med mindre det finnes en tilstrekkelig alternativ forklaring. CT-kolografi kan være et alternativ når koloskopi er uegnet. Dersom undersøkelsene er normale, men anemien kommer tilbake eller ikke responderer på behandling, kan tynntarmen måtte undersøkes, primært med kapselendoskopi [1].

Cøliakiserologi bør inngå ved uforklart jernmangelanemi. Urinprøve bør tas for å identifisere hematuri. Menstruasjon er en vanlig forklaring hos yngre kvinner, men alvorlig, tilbakevendende eller uforholdsmessig jernmangel krever bredere utredning.

Utredning av vitamin B12-mangel

Vitamin B12 i serum eller aktivt vitamin B12 (holotranskobalamin) brukes som første prøve. Det finnes ingen perfekt enkeltmarkør. Laboratorienes metoder og referanseintervaller varierer, og lokale beslutningsgrenser skal derfor brukes [8].

Ved grenseverdi og vedvarende klinisk mistanke kan metylmalonsyre og homocystein brukes:

• metylmalonsyre er forhøyet ved vitamin B12-mangel, men kan også stige ved nyresvikt
• homocystein stiger ved både vitamin B12- og folatmangel og påvirkes også av nyrefunksjon og andre vitaminmangler
• ved mistenkt lystgassutløst funksjonell vitamin B12-mangel er homocystein særlig nyttig, fordi vitamin B12 i serum kan være normalt [8]

Ved påvist mangel skal årsaken vurderes. Vurder:

• kostrelatert mangel
• autoimmun gastritt og pernisiøs anemi
• gastrointestinal kirurgi
• ileumsykdom eller ileumreseksjon
• metformin eller langvarig syresekresjonshemming
• bakteriell overvekst
• lystgass

Ved mistenkt autoimmun gastritt kan antistoffer mot intrinsic factor og parietalceller analyseres. Negative antistoffer utelukker ikke diagnosen. Pernisiøs anemi er en sen manifestasjon av autoimmun gastritt og er assosiert med økt risiko for ventrikkelneoplasi. Ny diagnose kan derfor gi grunn til gastroskopi med målrettede biopsier [13].

Utredning av folatmangel

Folatmangel skal vurderes ved makrocytose, underernæring, høyt alkoholforbruk, malabsorpsjon, graviditet og behandling med folatantagonister. Utred samtidig vitamin B12, fordi folatbehandling kan bedre blodbildet uten å behandle den nevrologiske skaden ved samtidig vitamin B12-mangel.

Utredning av hemolyse

Rekvirer:

• retikulocytter
• laktatdehydrogenase
• bilirubin med fraksjonering
• haptoglobin
• blodutstryk
• direkte antiglobulintest
• kreatinin og urinprøve

Blodutstryk kan vise sfærocytter, schistocytter, sigdceller, bittceller, Heinz-legemer eller parasitter. Schistocytter sammen med trombocytopeni og organpåvirkning krever akutt vurdering med tanke på trombotisk mikroangiopati.

Direkte antiglobulintest er sentral ved mistenkt autoimmun hemolytisk anemi. En positiv test viser at immunglobulin eller komplement er bundet til erytrocyttene, men må tolkes sammen med holdepunkter for faktisk hemolyse. Testen kan være positiv uten hemolyse og negativ i en mindre andel tilfeller av autoimmun hemolyse [9,10].

Ved mistanke om paroksysmal nattlig hemoglobinuri utføres flowcytometri av granulocytter og monocytter for å identifisere mangel på glykosylfosfatidylinositolforankrede proteiner. Sykdommen skal vurderes ved uforklart intravaskulær hemolyse, trombose på uvanlig lokalisasjon eller benmargssvikt [14,15].

Diagnostiske kriterier

Anemi

Anemi defineres primært som hemoglobin under laboratoriets nedre referansegrense. Ofte brukte grenser hos voksne er:

Lokale og graviditetstilpassede referanseintervaller skal brukes. Plasmavolumet påvirker hemoglobinkonsentrasjonen. Dehydrering kan maskere anemi, og væsketilførsel kan gi et tilsynelatende fall.

Jernmangel og jernmangelanemi

Absolutt jernmangel er svært sannsynlig ved:

• ferritin under 15 µg/L, som taler for tømte lagre
• ferritin under 30 µg/L, som vanligvis taler for lave lagre

Ved anemi og inflammasjon kan jernmangel foreligge ved betydelig høyere ferritin. Ferritin under 45 µg/L er foreslått som en praktisk diagnostisk grense i gastrointestinal utredning, mens ferritin opptil 100 µg/L kan være forenlig med jernmangel ved aktiv inflammasjon. Transferrinmetning under 20 prosent støtter jernrestriksjon [1,12].

Jernmangelanemi innebærer både anemi og holdepunkter for absolutt jernmangel eller en tydelig hematologisk respons på jernbehandling.

Inflammasjonsanemi

Diagnosen er klinisk og bygger på:

• kjent inflammatorisk, infeksiøs eller malign grunnsykdom
• anemi med utilstrekkelig retikulocyttrespons
• lav serumjernkonsentrasjon og lav transferrinmetning
• normalt eller forhøyet ferritin
• fravær av annen dominerende årsak

Samtidig absolutt jernmangel er vanlig og skal aktivt vurderes. Inflammasjonsanemi er en eksklusjonsdiagnose, ikke en forklaring som uten holdepunkter får avslutte utredningen [5].

Vitamin B12-mangel

Diagnosen baseres på en kombinasjon av klinikk og laboratoriefunn:

• lavt vitamin B12 i serum eller lavt aktivt vitamin B12
• ved usikker grenseverdi, forhøyet metylmalonsyre eller homocystein
• forenlig klinikk, for eksempel nevropati eller megaloblastisk anemi
• hematologisk eller biokjemisk behandlingsrespons

Makrocytose er ikke nødvendig for diagnosen.

Hemolytisk anemi

Hemolytisk anemi foreligger når anemi kombineres med tegn på økt erytrocyttnedbrytning, vanligvis:

• retikulocytose
• forhøyet indirekte bilirubin
• forhøyet laktatdehydrogenase
• redusert haptoglobin

Autoimmun hemolytisk anemi krever i tillegg holdepunkter for immunmediert destruksjon, vanligvis positiv direkte antiglobulintest, etter at alternative årsaker er vurdert.

Behandling

Behandle grunnårsaken samtidig som mangelen eller anemien korrigeres. Behandling må ikke erstatte nødvendig utredning.

Jernmangelanemi

Peroralt jern

Førstevalgsbehandling ved ukomplisert jernmangelanemi er vanligvis én tablett jernsulfat, jernfumarat eller jernglukonat én gang daglig. Opptaket reduseres av mat, kalsium, te, kaffe og enkelte legemidler, men ved gastrointestinale bivirkninger kan inntak sammen med mat være et rimelig kompromiss.

Vanlige bivirkninger er:

• kvalme
• magesmerter
• forstoppelse
• diaré
• mørk avføring

Ved intoleranse kan dosen reduseres eller gis annenhver dag. En systematisk oversikt fant ingen betydningsfull forskjell i hemoglobinøkning mellom daglig dosering og dosering annenhver dag, mens kvalme, metallsmak og endrede avføringsvaner var mindre vanlig ved behandling annenhver dag [16].

Hos menstruerende kvinner reduserer daglig jern risikoen for anemi og jernmangel og bedrer hemoglobin og fysisk yteevne, men gastrointestinale bivirkninger er vanligere enn med placebo eller ingen behandling [17].

Kontroller behandlingsrespons innen to til fire uker. En tydelig hemoglobinøkning forventes dersom diagnosen er riktig, legemiddelet tas og blødningen ikke overstiger nydannelsen. Fortsett vanligvis omtrent tre måneder etter normalisert hemoglobin for å fylle lagrene [1].

Manglende respons kan skyldes:

• manglende etterlevelse
• fortsatt blødning
• feil diagnose
• malabsorpsjon
• inflammasjon og høyt hepcidin
• samtidig vitaminmangel
• benmargssykdom

Intravenøst jern

Intravenøst jern vurderes ved:

• intoleranse for peroralt jern
• utilstrekkelig respons til tross for korrekt behandling
• malabsorpsjon
• aktiv inflammatorisk tarmsykdom
• avansert kronisk nyresykdom
• stort jernunderskudd der rask korrigering er nødvendig
• fortsatt blodtap
• behov for rask optimalisering før visse operasjoner

Ved inflammatorisk tarmsykdom gir intravenøst jern sannsynligvis noe flere behandlingsresponser enn peroralt jern. I en Cochrane-oversikt var relativ risiko for behandlingsrespons 1,17 og antallet som måtte behandles intravenøst for å oppnå én ytterligere respons (NNT) 11, men tilliten til dokumentasjonen var lav [18].

Moderne intravenøse jernpreparater gir sjelden alvorlig overfølsomhet, men skal gis der reaksjoner kan behandles. Ekstravasasjon kan gi langvarig misfarging av huden.

Jernkarboksymaltose er særlig assosiert med hypofosfatemi. I en metaanalyse var insidensen 47 prosent etter jernkarboksymaltose sammenlignet med 4 prosent etter jernderisomaltose. Risikoen var høyere ved uttalt jernmangel og normal nyrefunksjon, og hypofosfatemien vedvarte hos enkelte pasienter i flere måneder [19]. Kontroller fosfat ved gjentatte eller høye doser, risikofaktorer eller symptomer som nyoppstått svakhet, skjelettsmerter eller vedvarende tretthet.

Vitamin B12-mangel

Behandle umiddelbart ved nevrologiske symptomer, megaloblastisk anemi eller sterk klinisk mistanke om raskt progredierende mangel. Prøver for etiologisk diagnostikk tas om mulig før behandling, men behandlingen skal ikke forsinkes i alvorlige tilfeller [8].

Parenteral behandling foretrekkes initialt ved:

• nevrologiske symptomer
• alvorlig anemi
• mistenkt uttalt malabsorpsjon
• manglende etterlevelse av tablettbehandling
• behov for rask og sikker substitusjonsrespons

Peroralt vitamin B12 i høy dose kan brukes hos mange pasienter, også når opptaket via intrinsic factor er nedsatt, fordi en mindre andel absorberes passivt. I tre mindre randomiserte studier ga 1 000 µg peroralt daglig tilsvarende normalisering av vitamin B12 i serum som intramuskulær behandling. Dokumentasjonen for kliniske symptomer og langtidseffekt var imidlertid svak [20].

Ved irreversibel årsak, for eksempel autoimmun gastritt med pernisiøs anemi, gastrektomi eller omfattende reseksjon av terminale ileum, kreves vanligvis livslang substitusjon.

Følg klinikk, blodtelling og ved behov metabolske markører. Nevrologiske symptomer bedres ofte langsommere enn blodbildet og kan bli varige dersom behandlingen er startet sent.

Folatmangel

Gi folsyresubstitusjon etter at samtidig vitamin B12-mangel er utelukket eller behandling er startet. Korriger samtidig kostmangel, alkoholoverforbruk, malabsorpsjon eller legemiddelårsak. Isolert folatbehandling kan normalisere anemien ved kombinert mangel, men la vitamin B12-relatert nevrologisk skade forbli ubehandlet.

Inflammasjonsanemi

Den viktigste behandlingen er kontroll av grunnsykdommen. Utred og behandle samtidig absolutt jernmangel. Peroralt jern virker dårligere når hepcidin er høyt, og intravenøst jern kan derfor være aktuelt i enkelte situasjoner.

Erytropoesestimulerende legemidler brukes først og fremst hos utvalgte pasienter med kronisk nyresykdom, cytostatikarelatert anemi og visse benmargssykdommer. Behandlingen krever spesialistvurdering, fordi for høyt hemoglobinnivå og høy dose kan øke risikoen for trombose og kardiovaskulære hendelser.

Ved kronisk nyresykdom skal jernstatus og andre behandlbare årsaker vurderes før eller samtidig med erytropoesestimulerende behandling. Aktuelle retningslinjer omfatter også hemmere av hypoksiinduserbar faktor-prolylhydroksylase (HIF-PH-hemmere), men preparatvalg, indikasjoner og tilgjengelighet varierer og hører til spesialisert nefrologisk behandling [21,22].

Ved kreftsykdom kan erytropoesestimulerende behandling vurderes ved cytostatikarelatert anemi når behandlingen ikke har kurativ hensikt og hemoglobinet har falt under 100 g/L. Målet er laveste hemoglobinnivå som reduserer transfusjonsbehovet. Behandlingen anbefales ikke rutinemessig ved anemi uten pågående myelosuppressiv cytostatikabehandling, med unntak av visse myelodysplastiske syndromer [23].

Autoimmun hemolytisk anemi

Varm autoimmun hemolytisk anemi

Glukokortikoider er førstevalgsbehandling ved klinisk betydningsfull varm autoimmun hemolytisk anemi. Prednisolon omkring 1 mg/kg daglig brukes ofte initialt, etterfulgt av langsom nedtrapping etter behandlingsrespons. Mer enn 80 prosent responderer initialt, men residiv er vanlig [10].

Rituksimab er etablert andrelinjebehandling og kan vurderes tidlig ved alvorlig sykdom eller høy risiko for steroidtoksisitet. En Cochrane-oversikt av to randomiserte studier fant at tillegg av rituksimab til glukokortikoid kan mer enn doble sannsynligheten for komplett hematologisk respons etter tolv måneder, men tilliten til dokumentasjonen var lav [24].

Splenektomi eller annen immunsuppressiv behandling kan bli aktuell ved refraktær sykdom. Utred sekundære årsaker og vurder tromboserisiko. Ved alvorlig hemolyse kreves nært samarbeid mellom hematolog og transfusjonsmedisin.

Kuldeagglutininsykdom

Unngå kulde og hold pasient og infusjonsvæsker varme. Glukokortikoider har lav effekt og skal ikke brukes som rutinebehandling. Ved symptomgivende anemi, uttalt tretthet eller betydelige sirkulatoriske symptomer brukes B-cellerettet behandling, for eksempel rituksimab alene eller i kombinasjon med bendamustin hos egnede pasienter. Komplementhemmeren sutimlimab kan raskt redusere hemolyse og transfusjonsbehov, men krever kontinuerlig behandling og spesialistoppfølging [10,25].

Transfusjon

Erytrocyttransfusjon behandler anemiens umiddelbare fysiologiske konsekvenser, men ikke årsaken. Beslutningen skal baseres på symptomer, sirkulasjon, pågående blødning, hvor raskt hemoglobinet faller og komorbiditet.

Hos hemodynamisk stabile pasienter uten spesielle risikofaktorer brukes ofte en restriktiv strategi, vanligvis med transfusjon først ved hemoglobin omkring 70 til 80 g/L. I en Cochrane-oversikt av 61 randomiserte studier med 27 639 voksne reduserte en restriktiv strategi andelen som fikk transfusjon med 42 prosent (RR 0,58; 95 % KI 0,52–0,65) uten forskjell i 30-dagers mortalitet (RR 1,01; 95 % KI 0,90–1,14; 44 studier) sammenlignet med en liberal strategi. Unntakene var gastrointestinal blødning, der den restriktive strategien ga lavere 30-dagers mortalitet, og kritisk syke med hjerneskade, der den liberale strategien ga bedre nevrologisk utfall etter 6–12 måneder [26].

Dokumentasjonen er mindre sikker ved akutt hjerteinfarkt, kronisk benmargssvikt og visse hematologiske maligniteter. Ved symptomgivende anemi eller kardial iskemi kan transfusjon være nødvendig ved høyere hemoglobin. Gi om mulig én enhet om gangen og gjør ny klinisk vurdering.

Ved autoimmun hemolyse kan forlikelighetsprøvingen være komplisert. Livreddende transfusjon skal likevel ikke forsinkes bare fordi full serologisk forlikelighet er vanskelig å oppnå.

Oppfølging

Etter jernbehandling

Kontroller blodtelling etter to til fire uker. Vurder:

• hemoglobinøkning
• symptomer
• etterlevelse
• bivirkninger
• pågående blødning

Når hemoglobinet er normalisert, fortsetter peroralt jern vanligvis i omkring tre måneder. Ferritin og transferrinmetning kan deretter brukes for å vurdere lagrene, men ferritin skal ikke kontrolleres for tidlig etter intravenøst jern, fordi verdien da kan være forbigående forhøyet.

Etter avsluttet behandling kan blodtelling kontrolleres periodisk, for eksempel hver sjette måned initialt, særlig ved risiko for residiv [1]. Tilbakevendende jernmangel krever ny vurdering av blødning, malabsorpsjon og underliggende sykdom.

Etter vitamin B12- eller folatbehandling

Retikulocyttøkning og bedring av blodtellingen forventes i løpet av de første behandlingsukene. Manglende respons skal føre til kontroll av:

• korrekt diagnose
• etterlevelse
• samtidig jernmangel
• fortsatt inflammasjon
• benmargssykdom

Nevrologiske symptomer følges klinisk. Vitamin B12 i serum kan bli høyt under behandling og er da ikke et pålitelig mål på vevseffekt. Ved permanent årsak fortsetter behandlingen livslangt.

Pasienter med autoimmun gastritt trenger vurdering av både vitamin B12 og jernstatus. De kan også ha samtidig autoimmun tyreoideasykdom. Endoskopisk oppfølging individualiseres etter histologiske funn og kreftrisiko [13].

Ved inflammasjonsanemi og nyresykdom

Følg hemoglobin parallelt med grunnsykdommens aktivitet, nyrefunksjon og jernstatus. Et stigende ferritin trenger ikke bety gjenopprettede jernlagre dersom inflammasjonen samtidig tiltar. Ved erytropoesestimulerende behandling kreves regelmessig kontroll av hemoglobin, blodtrykk, jernstatus og tromboserisiko.

Etter hemolyse

Følg:

• hemoglobin
• retikulocytter
• bilirubin
• laktatdehydrogenase
• haptoglobin
• legemiddelbivirkninger
• trombose og infeksjonstegn

Ved autoimmun hemolyse skal residiv mistenkes ved nyoppstått tretthet, ikterus eller mørk urin. En sekundær årsak kan først bli tydelig under oppfølgingen.

Når hematolog bør kontaktes

Henvis til eller diskuter med hematolog ved:

• uforklart eller progredierende anemi
• mistenkt hemolyse
• pancytopeni eller annen kombinert cytopeni
• patologisk blodutstryk
• mistenkt myelodysplastisk syndrom eller annen benmargssykdom
• svært lave retikulocytter
• transfusjonsbehov
• mistenkt paroksysmal nattlig hemoglobinuri
• manglende respons på godt gjennomført behandling
• tilbakevendende eller alvorlig autoimmun hemolyse

Kilder

1. Snook J et al. British Society of Gastroenterology guidelines for the management of iron deficiency anaemia in adults. Gut 2021. PMID: 34497146
2. Garcia-Casal MN et al. Serum or plasma ferritin concentration as an index of iron deficiency and overload. Cochrane Database Syst Rev 2021. PMID: 34028001
3. Kolarš B et al. Iron Deficiency and Iron Deficiency Anemia: A Comprehensive Overview of Established and Emerging Concepts. Pharmaceuticals 2025. PMID: 40872496
4. Stauder R et al. Anemia at older age: etiologies, clinical implications, and management. Blood 2018. PMID: 29141943
5. Weiss G et al. Anemia of inflammation. Blood 2019. PMID: 30401705
6. Nagao T, Hirokawa M. Diagnosis and treatment of macrocytic anemias in adults. J Gen Fam Med 2017. PMID: 29264027
7. Green R. Vitamin B12 deficiency from the perspective of a practicing hematologist. Blood 2017. PMID: 28360040
8. Harrington DJ et al. The application and interpretation of laboratory biomarkers for the evaluation of vitamin B12 status. Ann Clin Biochem 2025. PMID: 39367523
9. Hill A, Hill QA. Autoimmune hemolytic anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2018. PMID: 30504336
10. Barcellini W, Fattizzo B. Autoimmune Hemolytic Anemias: Challenges in Diagnosis and Therapy. Transfus Med Hemother 2024. PMID: 39371250
11. Hoffmann JJ et al. Discriminant indices for distinguishing thalassemia and iron deficiency in patients with microcytic anemia: a meta-analysis. Clin Chem Lab Med 2015. PMID: 26536581
12. Mücke V et al. Diagnosis and treatment of anemia in patients with inflammatory bowel disease. Ann Gastroenterol 2017. PMID: 28042234
13. Shah SC et al. AGA Clinical Practice Update on the Diagnosis and Management of Atrophic Gastritis: Expert Review. Gastroenterology 2021. PMID: 34454714
14. Babushok DV. When does a PNH clone have clinical significance? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2021. PMID: 34889408
15. Borowitz MJ et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom 2010. PMID: 20533382
16. Kamath S et al. Daily versus alternate day oral iron therapy in iron deficiency anemia: a systematic review. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2024. PMID: 37979057
17. Low MS et al. Daily iron supplementation for improving anaemia, iron status and health in menstruating women. Cochrane Database Syst Rev 2016. PMID: 27087396
18. Gordon M et al. Interventions for treating iron deficiency anaemia in inflammatory bowel disease. Cochrane Database Syst Rev 2021. PMID: 33471939
19. Schaefer B et al. Hypophosphataemia after treatment of iron deficiency with intravenous ferric carboxymaltose or iron isomaltoside, a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol 2021. PMID: 33188534
20. Wang H et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev 2018. PMID: 29543316
21. Babitt JL et al. Executive Summary of the KDIGO 2026 Clinical Practice Guideline for the Management of Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2026. PMID: 41485807
22. Ku E et al. Novel anemia therapies in chronic kidney disease: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes Controversies Conference. Kidney Int 2023. PMID: 37236424
23. Bohlius J et al. Management of Cancer-Associated Anemia With Erythropoiesis-Stimulating Agents: ASCO/ASH Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2019. PMID: 30969847
24. Liu AP, Cheuk DK. Disease-modifying treatments for primary autoimmune haemolytic anaemia. Cochrane Database Syst Rev 2021. PMID: 33786812
25. Gabbard AP, Booth GS. Cold Agglutinin Disease. Clin Hematol Int 2020. PMID: 34595449
26. Carson JL et al. Transfusion thresholds and other strategies for guiding red blood cell transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2025. PMID: 41114449