Diabetessubtyper etter ANDIS: klyngene og klinisk nytte

Sammendrag

ANDIS-klyngene er en datadrevet inndeling av diabetes med debut i voksen alder. Den ble utviklet i den skånske kohorten All New Diabetics in Scania (ANDIS) og publisert av Ahlqvist et al. i 2018 [1]. Seks variabler ved diagnose (GAD-antistoffer, alder, BMI, HbA1c samt HOMA2-estimater av betacellefunksjon og insulinresistens) delte 8 980 nydiagnostiserte personer i fem grupper: alvorlig autoimmun diabetes (SAID), alvorlig insulinmangeldiabetes (SIDD), alvorlig insulinresistent diabetes (SIRD), mild fedmerelatert diabetes (MOD) og mild aldersrelatert diabetes (MARD) [1]. MOD står altså for mild obesity-related diabetes og har ingenting med monogen diabetes (MODY) å gjøre.

Klyngene er replikert i minst 22 studier, og sammenhengene med utfall i minst 12, men evidensen for klinisk anvendelse vurderes som moderat i beste fall [2]. Den lengste svenske oppfølgingen (19 076 personer, opptil 14 år) viser at SIDD og SAID har høyest risiko for retinopati og nevropati, at SIRD har høyest risiko for nyresykdom (HR 3,41), steatotisk leversykdom (HR 3,29) og hjertesvikt (HR 1,55) sammenlignet med MARD, og at SIDD, SIRD og MOD har 44-52 prosent høyere total dødelighet [3].

Den kliniske nytten er betydelig mer omstridt enn den prognostiske. I to uavhengige analyser presterte modeller med enkle kontinuerlige variabler like godt som eller bedre enn klyngetilhørighet: alder ved diagnose forklarte glykemisk progresjon like godt som klyngene, og eGFR ved start forklarte nyreprogresjon bedre [4]. I det svenske nasjonale diabetesregisteret (114 231 personer) fantes det ikke noe naturlig antall klynger, og konkordansen for dødelighet var 0,66 for fire klynger mot 0,77-0,78 for modeller med variablene kontinuerlig [5]. ADA/EASDs konsensusrapport om behandling av type 2-diabetes 2026 beskriver behandlingsvalget ut fra komorbiditet (hjerte- og karsykdom, kronisk nyresykdom, hjertesvikt) og organbeskyttelse, og subtypestyrt behandling oppgis ikke som anbefaling i rapportens sammendrag [6].

Praktisk konklusjon: klyngene er et nyttig tankeverktøy for hvilke komplikasjoner som bør oppsøkes tidlig, særlig nyre, lever og hjerte ved insulinresistent fenotype og øyne og nerver ved insulinmangelfenotype. De er ikke et beslutningsgrunnlag for valg av legemiddel.

Bakgrunn: hvorfor en ny inndeling?

Den etiologiske inndelingen som WHO har anbefalt siden 1999 har fire hovedkategorier: type 1-diabetes, type 2-diabetes, spesifikke typer og svangerskapsdiabetes [7]. Type 2-diabetes er i praksis en eksklusjonsdiagnose: den stilles når andre rimelige forklaringer på kronisk hyperglykemi er vurdert og forkastet, og den rommer en betydelig heterogenitet i patogenese, forløp og komplikasjonsrisiko [2]. Samme HbA1c ved diagnose kan skjule en slank, ung, insulinfattig pasient og en eldre pasient med en lett forstyrrelse, og de to har helt ulike risikoer.

Tanken bak ANDIS-arbeidet var at en forfinet klassifikasjon kunne individualisere behandlingen og identifisere personer med økt komplikasjonsrisiko allerede ved diagnose [1]. Den etablerte presisjonsmedisinen innen diabetes finnes hittil først og fremst ved monogen diabetes, der distinkte genetiske årsaker fører til ulik optimal behandling. For øvrige former beskrev den første ADA/EASD-konsensusrapporten i 2020 presisjonsmedisin som noe å strebe mot snarere enn standard behandling [8], og den andre rapporten i 2023 gjør samme vurdering: presisjonsdiabetesmedisin er for øyeblikket i stor grad et ambisjonsnivå [2].

Klyngene erstatter verken diagnosekriteriene eller den etiologiske klassifiseringen. Selv ADAs tillegg i 2024, en ytterligere kategori som letter tidlig behandling ved hyperglykemi, tar utgangspunkt i hyperglykemi, øycelleantistoffer og atypisk klinisk bilde snarere enn i etiologi og prognose [7].

Den underliggende biologien er velkjent. Insulinresistens og betacellesvikt bidrar i varierende proporsjon til hvert enkelt individs hyperglykemi, og type 2-diabetes er derfor mer et spekter enn en enhet. ANDIS-klyngene forsøker å kartlegge dette spekteret med variabler som måles rutinemessig.

Slik ble klyngene utviklet

Kohort og variabler

ANDIS er et prosjekt ved Lunds universitets diabetessenter der voksne med nyoppdaget diabetes ved regionale helseenheter i Skåne inkluderes innen ett år fra diagnose [3]. Den første analysen bygde på 8 980 nydiagnostiserte. Klyngene ble definert med k-means og hierarkisk klyngeanalyse på seks variabler: GAD-antistoffer (GADA), alder ved diagnose, BMI, HbA1c og HOMA2-estimater av betacellefunksjon (HOMA2-B) og insulinresistens (HOMA2-IR) [1]. Resultatet ble replikert i tre uavhengige kohorter: Scania Diabetes Registry (n = 1 466), ANDIS i Uppsala (n = 844) og diabetesregisteret i Vasa i Finland (n = 3 485) [1].

GADA fungerer som en separat avgrensning, siden k-means ikke håndterer binære variabler. Alle GADA-positive ble plassert i en egen klynge uavhengig av øvrige egenskaper, og de fire GADA-negative klyngene ble utviklet på de øvrige variablene [4]. SAID omfatter derfor både klassisk type 1-diabetes og latent autoimmun diabetes hos voksne (LADA) [5]. For bakgrunn om autoantistoffer, se autoimmunitet ved type 1-diabetes og autoantistoffer i klinisk praksis.

De fem klyngene

Andelene varierer kraftig mellom materialene. Sammenstillingen domineres av sju studier fra Kina (fire) og Tyskland (tre), noe som ifølge forfatterne kan gi overrepresentasjon av disse regionene, og heterogeniteten er svært høy (I² 100 prosent for alder og BMI, 75-100 prosent for kjønnsfordelingen) [7]. Hvordan dette påvirker de enkelte klyngeandelene er ikke analysert. Poolen rommer dessuten 0,5 prosent personer i to senere tilkomne subtyper, SIDRD (alvorlig insulinmangel og insulinresistens) og SOIRD (alvorlig fedmerelatert og insulinresistent diabetes), slik at de fem klyngene i tabellen ikke summerer seg til 100 prosent. SIDD-andelen i tabellen er beregnet ut fra antallene (14 946 av 59 915); i abstraktet oppgis 25,94 prosent, noe som ikke stemmer med antallene [7]. Den tyske kohorten (German Diabetes Study) inkluderte nydiagnostisert type 1- og type 2-diabetes, noe som forklarer den store SAID-andelen, og SIDD-gruppen besto bare av 28 personer [9].

Prognose og komplikasjonsrisiko

Utfall i originalstudien

I originalanalysen ble klyngene fulgt prospektivt i journaldata for komplikasjoner og legemiddelforskrivning. SIRD (klynge 3) hadde signifikant høyere risiko for diabetisk nyresykdom enn MOD og MARD (klynge 4 og 5), til tross for at behandlingen var lik, og SIDD (klynge 2) hadde høyest risiko for retinopati. Klyngene skilte seg også i genetiske assosiasjoner, og mønsteret avvek fra det som er beskrevet ved tradisjonell type 2-diabetes [1]. Klyngeandeler og gjennomsnittsverdier per klynge i originalkohorten er ikke belagt i en lest kilde og oppgis derfor ikke; andeler fra senere materialer finnes i tabellen ovenfor.

Svensk langtidsoppfølging

Asplund et al. (2026) er den mest omfattende beskrivelsen av klyngenes utfall i Sverige. Man fulgte 19 076 voksne fra to deler av ANDIS (ANDIS1 inkludert 2008-2016, ANDIS2 2016-2022), med median oppfølging 9,6 år i ANDIS1 og 2,8 år i ANDIS2. MARD var sammenligningsgruppe [3].

Dødelighetsanalysen var i hovedsak drevet av kardiovaskulær død [3].

Tre tolkninger er klinisk viktige:

• Mikrovaskulær risiko følger glykemien ved diagnose. SAID og SIDD hadde høyest HbA1c ved diagnose og over tid, og høyest risiko for retinopati og nevropati [3].
• Nyrerisikoen er ikke bare et glykemispørsmål. Til tross for store forskjeller i HbA1c hadde både SIDD og SIRD omtrent tredoblet risiko for incident nyresykdom [3]. For diabetesnefropati betyr det at den insulinresistente fenotypen med moderat hyperglykemi ikke må undervurderes.
• SIRD er fenotypen som konvensjonelle glykemibaserte risikofaktorer overser. Ved diagnose hadde SIRD allerede størst andel med hypertensjon (69,8 prosent), dyslipidemi (44,4 prosent), nyresykdom (10,9 prosent) og kardiovaskulær sykdom (30,6 prosent). Forfatterne mener at gruppen ville ha nytte av identifisering og behandling allerede før diabetesdiagnosen [3].

Hvorfor SIRD skiller seg ut: metabolske målinger

German Diabetes Study er den eneste gjennomgåtte kohorten der klyngene er relatert til kliniske referansemetoder. Hos 1 105 nydiagnostiserte ble insulinfølsomhet målt med hyperinsulinemisk euglykemisk clamp, leverfett med magnetisk resonansspektroskopi og leverfibrose med ikke-invasive indekser. Insulinfølsomheten var lavest i SIRD (4,3 mg/kg per minutt) sammenlignet med SAID (8,4), MARD (7,5), MOD (6,6) og SIDD (5,5). Leverfettet var høyest i SIRD (median 19 prosent mot 1-7 prosent i øvrige klynger), og leverfibrose etter fem år forekom hos 26 prosent i SIRD mot 7-15 prosent i SAID, MARD og MOD. Bekreftet sensorimotorisk polynevropati var vanligst i SIDD (36 prosent), men gruppen var svært liten [9]. Funnene stemmer med den svenske oppfølgingen av steatotisk leversykdom og hjertesvikt i SIRD [3] og med sammenhengen mellom insulinresistens og metabolsk syndrom.

Hjerte- og karutfall ved langvarig sykdom

Kahkoska et al. fordelte deltakere i tre kardiovaskulære utfallsstudier med langvarig type 2-diabetes (DEVOTE n = 7 637, LEADER n = 9 340 og SUSTAIN-6 n = 3 297) til klyngene ut fra alder ved diagnose, HbA1c og BMI. Klyngene kunne gjenskapes i alle tre. Risikoen for alvorlige kardiovaskulære hendelser og kardiovaskulær død skilte seg mellom klyngene, og var høyest i gruppen med høy HbA1c og lav BMI (P < 0,05 i DEVOTE og LEADER). Risikoen for nefropati skilte seg i LEADER og SUSTAIN-6, og alvorlig hypoglykemi i DEVOTE [11]. At den insulinopene gruppen hadde høyest kardiovaskulær risiko, til tross for at insulinresistens er en kjent risikofaktor, forklarer forfatterne delvis med at HbA1c var cirka 11 prosent i den gruppen mot under 8,5 prosent i de øvrige [11]. Studien omfattet bare deltakere i utprøvinger med høy kardiovaskulær risiko.

Replikasjon i andre kohorter

Ahlqvists klynger er den mest replikerte subtypetilnærmingen ved diabetes, og gjentatte analyser i populasjoner med ulik opprinnelse har gitt liknende grupper [2]. Metoden danner som regel liknende klynger når den gjentas på nye data, fordi variablene er korrelert på en forutsigbar måte [4, 5].

To resultater viser hvor avhengige klyngene er av hvilke variabler som brukes. I Slieker et al. ga C-peptid og HDL-kolesterol i stedet for HOMA2 fem klynger der tre (SIDD, SIRD, MOD) tilsvarte originalen med sensitivitet 80,6-90,7 prosent, mens MARD ble delt i en mild gruppe og en mild gruppe med høyt HDL-kolesterol. Den siste hadde langsomst progresjon mot insulinbehov (HR 0,44, 95 % KI 0,33-0,59), mens SIDD hadde raskest (HR 3,40, 95 % KI 1,72-6,72) [10]. Ved kryssvalidering mellom kohorter var sensitiviteten for SIRD så lav som 36,1 prosent, fordi personer flyttet seg mellom SIRD og mild diabetes [10]. I India ga et annet variabelsett (inkludert midjeomkrets, triglyserider og C-peptid) fire klynger der insulinresistens og insulinmangel eksisterte side om side i en egen gruppe [14].

I en samlet sammenstilling av 19 studier hadde SIDD-gruppen lavest HOMA2-B, SIRD hadde høyest insulinresistens og mest forstyrrede lipider, og SIRD og MARD hadde lavest eGFR [7]. Sammenstillingen bygger i stor grad på retrospektive studier og er ikke noen prospektiv validering.

Genetikk og patofysiologi

Hvis klyngene gjenspeiler ulike sykdomsmekanismer, bør de ha ulik genetisk bakgrunn. Mansour Aly et al. sammenlignet ANDIS-subtypene med personer uten diabetes og replikerte i finske kohorter (DIREVA og Botnia). Subtypene skilte seg i familiehistorie for diabetes og i assosiasjoner med genetiske risikoskårer. SIRD var unikt assosiert med risikoskår for fastende insulin, men ikke med varianter i TCF7L2 eller risikoskår for insulinsekresjon, og en variant nær LRMDA (rs10824307) var unikt assosiert med MOD. Forfatterne konkluderer med at subtypene delvis har ulik genetisk bakgrunn, noe som tyder på etiologiske forskjeller [16]. Mer om risikogener og risikoprediksjon finnes i genetikk og arvelighet ved type 2-diabetes.

Dennis et al. gjør likevel en viktig avgrensning. Monogen diabetes har genetisk definerbare, atskilte former. Datadrevne klynger mangler den egenskapen: de bygger på korrelerte variabler, glir over i hverandre og kan ikke tilordnes den enkelte pasient med sikkerhet. Genetiske klynger har heller ikke hittil gitt atskilte, årsaksbaserte subtyper, men de gir spor til mekanismene [4].

To andre grupper har valgt kontinuerlige representasjoner. Nair et al. kartla fenotypisk heterogenitet hos 23 137 skotske pasienter med nyoppdaget diabetes og viste at risikoen for insulinbehov, kronisk nyresykdom, retinopati som krever henvisning og alvorlige kardiovaskulære hendelser skiller seg langs ulike fenotypiske retninger. Personer med risiko for retinopati skilte seg fenotypisk fra dem med kardiovaskulær risiko. Funnene ble replikert i UK Biobank og ADOPT [17]. Wesolowska-Andersen et al. (IMI DIRECT) brukte myk klynging med 32 variabler og fire arketyper som gir hvert individ en kvantitativ skår i stedet for en kategori. Arketypen med fedme, insulinresistens, dyslipidemi og nedsatt glukosesensitivitet i betacellene hadde raskest sykdomsprogresjon og størst behov for antidiabetisk behandling [18]. Begge tilnærmingene tar hensyn til at en person kan ha trekk fra flere prosesser samtidig.

Behandlingsrespons

Hva klyngene viste i randomiserte data

Dennis et al. kunne som første gruppe prøve klyngenes evne til å forutsi behandlingsrespons, siden ADOPT randomiserte nydiagnostiserte til metformin, sulfonylurea (glibenklamid) eller tiazolidindion (rosiglitazon). Cirka 4 000 personer hadde fullstendige data for klyngetilordning [4].

Kumulativ HbA1c-reduksjon over 3 år, uttrykt som areal under kurven i mmol/mol (jo mer negativt desto bedre), estimert med blandede modeller som inkluderte interaksjon med HbA1c ved start. Kilde: ADOPT [4].

Absolutte verdier bør sammenlignes mellom legemidler innen samme klynge og ikke mellom klynger, siden utgangsverdien skiller seg kraftig. Forfatterne fremhevet at SIRD hadde størst HbA1c-nytte av tiazolidindion og MARD av sulfonylurea, definert som mer enn 3 mmol/mol forskjell mot øvrige legemidler [4]. Funnet gjelder utelukkende glykemisk effekt av eldre legemidler, ikke komplikasjoner, vekt eller hypoglykemi, og det har ingen praktisk betydning for valg av legemiddel. Pioglitazon er kontraindisert ved hjertesvikt (også tidligere, NYHA I-IV) og kan gi væskeretensjon, vektøkning og frakturer hos kvinner, og SIRD har dessuten forhøyet risiko for hjertesvikt (HR 1,55 [3]). Sulfonylurea gir hypoglykemirisiko som veier tungt hos eldre.

Enkle variabler vant i direkte sammenligning

Den samme studien sammenlignet to strategier for å velge legemiddel: klynger, og en modell som kombinerte kjønn, BMI, alder ved diagnose og HbA1c kontinuerlig. Strategiene ble utviklet i ADOPT og testet i RECORD. I RECORD ble forskjellen i HbA1c over tre år mellom dem som var randomisert til riktig henholdsvis feil legemiddel ifølge strategien 1,8 mmol/mol for klyngene og 3,9 mmol/mol for den kliniske modellen. Forklart varians i legemiddelresponsen var 0,15-0,20 med klynger mot 0,32-0,35 med de kliniske variablene [4].

Direkte utprøving av enkel stratifisering: TriMaster

TriMaster er en randomisert, dobbeltblind treveis crossover-studie med 525 personer med type 2-diabetes, der hver deltaker fikk tre legemidler etter tur som tillegg til metformin med eller uten sulfonylurea. Studien prøvde to forhåndsdefinerte hypoteser basert på rutinemålinger [19].

Dosene er studiedoser og ingen doseringsanbefalinger. Forskjellen mellom legemidlene i hele gruppen var ikke signifikant (p = 0,2). Det primære effektmålet var forskjellen i oppnådd HbA1c mellom strata for hvert legemiddelpar, altså hvordan legemiddelforskjellen skilte seg mellom to pasientgrupper [19].

Tallene er med andre ord interaksjonseffekter: de angir hvor mye legemiddelforskjellen skilte seg mellom strata, og beskriver ikke HbA1c-forskjellen mellom to legemidler hos alle med BMI over 30 eller alle med eGFR 60-90. Bivirkninger ble rapportert av 85 prosent av deltakerne på minst ett av legemidlene [19]. Studien støtter at enkle målinger som BMI og eGFR kan peke ut hvilket legemiddel som senker glukose mest, men effekten er moderat og gjelder glukose, ikke organbeskyttelse. Pioglitazon er kontraindisert ved hjertesvikt (også tidligere) og gir væskeretensjon, vektøkning og frakturer hos kvinner, så funnet ved høy BMI begrunner ikke i seg selv pioglitazon.

Det siste er avgjørende for tolkningen. ADA/EASDs konsensusrapport 2026 går inn for tidligere bruk, potensielt fra diagnose, av SGLT2-hemmere eller GLP-1-baserte legemidler (for eksempel semaglutid, tirzepatid) for organbeskyttelse og bedre langtidsutfall, og tidlig kombinasjon ved samtidig hjerte- og karsykdom, kronisk nyresykdom og hjertesvikt [6]. Valg av legemiddel bestemmes altså av komorbiditet og organbeskyttelse, ikke av hvordan glukosesenkningen fordeler seg mellom klynger. Anbefalingen gjelder bekreftet type 2-diabetes. Ved autoimmun diabetes (SAID), uttalt insulinmangel, ketose eller lav C-peptid er SGLT2-hemmere uegnet uten insulin på grunn av risikoen for ketoacidose, inkludert euglykemisk ketoacidose, og ADA/EASD-rapporten gjelder ikke-gravide voksne med type 2-diabetes [6]. Se førstelinjes og andrelinjes legemiddelbehandling.

Klinisk anvendbarhet sammenlignet med klassisk inndeling

Dennis: klynger forklarer ikke mer enn enkle variabler

I ADOPT og RECORD ble klyngene sammenlignet med den enklest tenkelige forklaringsvariabelen for hvert utfall [4]:

Forskjellen i nyrerisiko mellom klyngene forsvant etter justering for eGFR ved start (SIRD sammenlignet med SIDD: HR 1,11, 95 % KI 0,53-2,35). At SIRD ser ut til å ha rask nyreprogresjon gjenspeiler delvis at gruppen allerede ved diagnose har lavere nyrefunksjon. Konklusjonen blir at enkeltmål, som nyrefunksjon ved start, sannsynligvis er mer anvendelige for å forutsi det enkelte utfallet enn en subgruppetilhørighet [4].

Lugner: ikke noe naturlig antall klynger

Lugner et al. brukte det nasjonale diabetesregisteret i Sverige og klynget 114 231 personer med nydiagnostisert type 2-diabetes på ni rutinevariabler (alder, HbA1c, BMI, systolisk og diastolisk blodtrykk, LDL, HDL, triglyserider og eGFR). Albuekurven (elbow) var jevn uten tydelig knekkpunkt og liknet den fra simulerte data med én enkelt klynge. Silhuettverdiene (silhouette) lå mellom 0,00 og 0,15 for alle antall klynger og Hopkins-statistikken var 0,15, noe som taler mot klyngetendens. Fire klynger med omtrent ANDIS-liknende trekk kunne likevel utvikles, men de var ikke bedre avgrenset enn andre antall [5].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json","title":"Konkordans for prediksjon av dødelighet og hjerte- og karhendelser, det nasjonale diabetesregisteret i Sverige",
 "data":{"values":[
  {"utfall":"Dødelighet","modell":"2 klynger","c":0.63,"etikett":"0,63"},
  {"utfall":"Dødelighet","modell":"4 klynger","c":0.66,"etikett":"0,66"},
  {"utfall":"Dødelighet","modell":"5 klynger","c":0.66,"etikett":"0,66"},
  {"utfall":"Dødelighet","modell":"7 klynger","c":0.66,"etikett":"0,66"},
  {"utfall":"Dødelighet","modell":"Cox, variabler","c":0.77,"etikett":"0,77"},
  {"utfall":"Dødelighet","modell":"Cox, splines","c":0.78,"etikett":"0,78"},
  {"utfall":"Hjerte- og karhendelser","modell":"2 klynger","c":0.64,"etikett":"0,64"},
  {"utfall":"Hjerte- og karhendelser","modell":"4 klynger","c":0.66,"etikett":"0,66"},
  {"utfall":"Hjerte- og karhendelser","modell":"5 klynger","c":0.68,"etikett":"0,68"},
  {"utfall":"Hjerte- og karhendelser","modell":"7 klynger","c":0.68,"etikett":"0,68"},
  {"utfall":"Hjerte- og karhendelser","modell":"Cox, variabler","c":0.77,"etikett":"0,77"},
  {"utfall":"Hjerte- og karhendelser","modell":"Cox, splines","c":0.78,"etikett":"0,78"}]},
 "facet":{"column":{"field":"utfall","type":"nominal","title":null}},
 "spec":{"width":220,"height":200,
  "layer":[
   {"mark":"bar","encoding":{
     "x":{"field":"modell","type":"nominal","sort":null,"title":null,"axis":{"labelAngle":-45}},
     "y":{"field":"c","type":"quantitative","scale":{"domain":[0,1]},"title":"Konkordans","axis":{"labels":false,"ticks":false}}}},
   {"mark":{"type":"text","dy":-6,"fontSize":11},"encoding":{
     "x":{"field":"modell","type":"nominal","sort":null},
     "y":{"field":"c","type":"quantitative"},
     "text":{"field":"etikett","type":"nominal"}}}]}}

Figur: Konkordans (C-indeks) for modeller med 2, 4, 5 og 7 klynger som kategorisk prediktor sammenlignet med Cox-modeller med de ni variablene kontinuerlig. Kilde: Lugner et al. 2021, tabell 2 [5].

Fire klynger ga altså konkordansen 0,66, mens de samme variablene som kontinuerlige mål ga 0,77-0,78, og forfatterne forklarer forskjellen med informasjonstapet når mål grupperes i kategorier. Reelle underliggende grupper kan finnes, men klyngetilnærmingen er ifølge dem ennå for upresis og ustabil til å innføres i klinisk hverdag [5].

Sammenligning av strategier

Begrensninger

• Ikke noe naturlig antall klynger. Fire eller fem klynger er en konvensjon, ikke en oppdagelse av ulike sykdommer [5]. Dennis et al. bemerker at datadrevne klynger ikke er etiologiske, overlapper og ikke kan defineres robust på individnivå [4].
• Grensetilfeller tvinges inn i en gruppe. I de tre kardiovaskulære utfallsstudiene lå kvoten mellom avstanden til den nærmeste og den nest nærmeste klyngen nær 1, så mange personer kunne nesten like gjerne ha havnet i en annen klynge [5, 11]. Av ADOPT-deltakerne havnet bare 58 prosent i samme klynge når de ble tilordnet etter ANDIS-klyngenes sentrum som når klyngene ble dannet de novo i ADOPT [4].
• Begrenset klassifiserbarhet. Bare omtrent en tredjedel av personer med diabetes kan i dag subklassifiseres pålitelig, og personer glir mellom subtyper etter hvert som sykdommen utvikler seg [2].
• Tidsavhengighet. Klyngetilhørigheten bygger på variabler som endrer seg med tid, behandling og vektutvikling [5]. Fenotypisk stabilitet over 36 måneder er undersøkt innen IMI DIRECT [18].
• Variabelavhengighet. Bytte av HOMA2 mot C-peptid og HDL delte MARD i to grupper og flyttet personer mellom SIRD og mild diabetes [10]. Indiske data ga andre klynger [14], og etnisitet påvirker fordelingen [15].
• Målbarhet. HOMA2 krever fastende glukose og fastende insulin eller C-peptid, noe som ikke tas rutinemessig, og C-peptid varierer mellom laboratorier [5, 10]. Nettstedets HOMA-IR-kalkulator bygger på Matthews' opprinnelige modell, ikke på HOMA2-dataprogrammet som klyngene bruker, og verdiene er derfor ikke utbyttbare. Behandling på målingstidspunktet kan også påvirke klyngingen [10].
• Opprinnelsespopulasjon. Evidensen kommer for det meste fra personer av europeisk opprinnelse [2], og ADOPT og RECORD besto av henholdsvis 88 og 99 prosent hvite [4].
• Uklar kausalitet og forstyrrende faktorer. Forskjeller i nyreutfall forklares delvis av nyrefunksjon ved start [4]. I observasjonell oppfølging er oppstart av behandling ikke protokollstyrt [4].
• Behandlingsdata gjelder eldre legemidler. ADOPT og RECORD prøvde metformin, sulfonylurea og tiazolidindion. DPP-4-hemmere, SGLT2-hemmere og GLP-1-reseptoragonister manglet [4].
• Ingen utprøving av klyngestyrt behandling. Det finnes ingen gjennomgåtte randomiserte studier som sammenligner klyngestyrt med standard behandling. Konsensusrapporten etterlyser utprøvinger som eksplisitt tester presisjonshypoteser [2].

Praktisk anvendelse

Siden klyngetilhørighet ikke styrer valg av legemiddel, og HOMA2 sjelden er tilgjengelig, er den mest fornuftige måten å bruke ANDIS-kunnskapen på som en strukturert fenotypevurdering ved diagnose. Følgende flytskjema er en tolkning av litteraturen og ikke en retningslinje.

flowchart TD
A["Voksen med<br>nyoppstått diabetes"] --> A2["Ketose, ketoacidose eller<br>uttalt symptomatisk<br>hyperglykemi?"]
A2 -->|Ja| A3["Start insulin og<br>håndter akutt, uten å<br>vente på antistoffsvar"]
A3 --> C
A2 -->|Nei| B["Atypisk bilde? ung alder,<br>vekttap eller<br>raskt insulinbehov"]
B -->|Ja| C["Mål GAD-antistoffer<br>og C-peptid<br>ved negativt svar<br>vurder IA-2 og ZnT8"]
C -->|GADA positiv| D["Autoimmun diabetes<br>tilsvarende SAID"]
D --> D2["Insulinbehandling<br>se autoimmunitet ved<br>type 1-diabetes"]
C -->|GADA negativ| C2["Vurder annen årsak:<br>ketoseutsatt type 2,<br>sekundær diabetes,<br>MODY, pankreassykdom,<br>lav C-peptid"]
C2 --> G
B -->|Nei| E["Mistenkt monogen form?<br>tidlig debut,<br>sterk familiehistorie"]
E -->|Ja| F["Genetisk utredning<br>se MODY"]
E -->|Nei| G["Kartlegg fenotype:<br>alder, BMI, HbA1c,<br>eGFR, UACR, blodtrykk,<br>lipider, leververdier"]
G --> H["Høy HbA1c og<br>lav eller normal BMI?"]
H -->|Ja| I["Insulinmangelfenotype<br>SIDD-lik<br>tidlig vurdering av<br>insulinbehov,<br>øyne og nerver"]
H -->|Nei| J["Fedme, hypertensjon,<br>dyslipidemi eller<br>leverfett?"]
J -->|Ja| K["Insulinresistensfenotype<br>SIRD-lik<br>kartlegg nyre,<br>lever og hjerte"]
J -->|Nei| L["Mild fenotype<br>MOD- eller MARD-lik<br>individualisert mål"]
I --> M["Behandle etter retningslinje<br>og komorbiditet<br>klyngetilhørighet styrer<br>ikke legemiddelvalget"]
K --> M
L --> M
F --> M

Figur: Fenotypevurdering ved nyoppstått diabetes hos voksne med ANDIS-logikk som sjekkliste. Ketose eller ketoacidose krever insulin og akutt håndtering uavhengig av antistoffsvar. ANDIS-klyngingen brukte bare GADA, men flere autoantistoffer kan være nødvendige ved negativt svar. Grensene mellom fenotypene er ikke validerte terskelverdier.

Tre praktiske poeng:

1. GADA er variabelen som avgrenser gruppen der behandlingen faktisk endres. Autoimmun diabetes krever insulinbehandling, og oppdelingen bygger på en enkel biomarkørprøve. C-peptid er mer usikkert som rutineprøve fordi nivåene varierer mellom laboratorier [5]. Se P-glukose og HbA1c for grunnleggende informasjon.
2. Insulinresistent fenotype begrunner bredere screening. At SIRD har moderat HbA1c men høy organrisiko betyr at kontroll av nyre, lever og hjerte ikke skal styres av glykemien [3]. Et uventet raskt fall i eGFR hos noen som tilsvarer SIRD-bildet bør utredes, se diabetesnefropati.
3. Klyngekunnskapen endrer ikke organbeskyttende behandling. Tidlig behandling med SGLT2-hemmere eller GLP-1-baserte legemidler anbefales ut fra komorbiditet ved bekreftet type 2-diabetes [6]. Ved insulinmangelfenotype, ketose eller autoimmun diabetes er SGLT2-hemmere uegnet uten insulin (risiko for ketoacidose), se empagliflozin. Legemidler som forårsaker hyperglykemi eller diabetes og sekundære former skal være utelukket, se legemidler som forårsaker hyperglykemi og diabetes og sekundær diabetes.

Insulinresistens hos noen med autoimmun diabetes er beskrevet i dobbel diabetes, og sent forløp med insulinmangel i burnt-out type 2-diabetes. Etnisitet, alder og tidlig programmering påvirker hvilken fenotype som dominerer, se etnisitet, alder og tidlig programmering. Risikoen for type 2-diabetes før diagnose er beskrevet i prediabetes og med FINDRISC.

Hva konsensus og retningslinjer sier

• ADA/EASD 2020. Presisjonsmedisin har fått fotfeste ved monogen diabetes, mens anvendelsen ved øvrige typer er en ambisjon snarere enn standard behandling [8].
• ADA/EASD 2023 (andre konsensusrapport). Klyngene er den mest replikerte tilnærmingen til subtyping, men grunnlaget for klinisk bruk er begrenset: replikasjonen omfatter 22 studier, utfallssammenhengene 12, kvaliteten vurderes som moderat i beste fall, og metoder med maskinlæring kan kreve sanntidsberegning som ikke finnes overalt [2].
• ADA/EASD 2026 (behandling av type 2-diabetes). Fokus er utvidet fra hyperglykemi til helhetlig behandling med livsstil, psykologisk støtte og vektbehandling. SGLT2-hemmere eller GLP-1-baserte legemidler anbefales tidlig for organbeskyttelse ved type 2-diabetes, og kombinasjon vurderes ved hjerte- og karsykdom, nyresykdom og hjertesvikt [6]. Subtypestyrt behandling nevnes ikke i abstraktet; hvorvidt rapportens fulltekst tar det opp er ikke belagt.
• Svenske forhold. Klyngene er et forskningsverktøy utviklet i Skåne og prøvd i det svenske nasjonale registeret [1, 3, 5]. C-peptidanalyser varierer betydelig mellom laboratorier [5]. Hvordan nasjonale retningslinjer og behandlingsprogrammer forholder seg til klyngene har ikke kunnet verifiseres i en lest kilde. Kontroller gjeldende nasjonale retningslinjer og regionale behandlingsprogrammer.

Kunnskapshull og fremtid

Flere spørsmål gjenstår. Det første er om klyngestyrt behandling forbedrer utfall. Den eneste direkte utprøvingen av stratifisert behandling ved type 2-diabetes (TriMaster) brukte enkle variabler og glukose som mål, ikke klynger eller organutfall [19]. Det andre er hvordan man innlemmer organbeskyttende legemidler (SGLT2-hemmere, GLP-1-baserte legemidler og tirzepatid) i stratifiseringsmodeller, siden ADOPT og RECORD mangler dem [4]. Det tredje er om kontinuerlige representasjoner, som Nair et al. og Wesolowska-Andersen et al. foreslår, bør erstatte kategorier [17, 18]. Det fjerde gjelder utvidelse av grunnlaget utover europeiske populasjoner, der India og sørasiater i USA allerede har vist andre mønstre [14, 15]. Det femte er risikoen for at en kategorisk etikett gir falsk trygghet for enkeltpasienter, en risiko Dennis et al. og Lugner et al. begge peker på [4, 5].

Asplunds langtidsdata peker på et mulig fremtidig bruksområde: å identifisere SIRD-liknende personer tidlig, helst før diabetesdiagnosen, for å forebygge organskade [3]. Det krever validerte, rimelige markører for insulinresistens og utprøvinger av forebyggende behandling, og ingen av dem finnes i dag.

Kilder

1. Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol 2018. PMID: 29503172
2. Tobias DK, Merino J, Ahmad A et al. Second international consensus report on gaps and opportunities for the clinical translation of precision diabetes medicine. Nat Med 2023. PMID: 37794253
3. Asplund O, Thangam M, Prasad RB et al. Comorbidities and mortality in subgroups of adults with diabetes with up to 14 years follow-up: a prospective cohort study in Sweden. Lancet Diabetes Endocrinol 2026. PMID: 41248671
4. Dennis JM, Shields BM, Henley WE et al. Disease progression and treatment response in data-driven subgroups of type 2 diabetes compared with models based on simple clinical features: an analysis using clinical trial data. Lancet Diabetes Endocrinol 2019. PMID: 31047901
5. Lugner M, Gudbjörnsdottir S, Sattar N et al. Comparison between data-driven clusters and models based on clinical features to predict outcomes in type 2 diabetes: nationwide observational study. Diabetologia 2021. PMID: 34059937
6. Davies MJ, Aroda VR, Bajaj M et al. Management of type 2 diabetes, 2026. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2026. PMID: 42825923
7. Ao N, Li J, Wang Q et al. Clinical and laboratory characteristics of novel diabetes subgroups: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2025. PMID: 41188395
8. Chung WK, Erion K, Florez JC et al. Precision Medicine in Diabetes: A Consensus Report From the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2020. PMID: 32561617
9. Zaharia OP, Strassburger K, Strom A et al. Risk of diabetes-associated diseases in subgroups of patients with recent-onset diabetes: a 5-year follow-up study. Lancet Diabetes Endocrinol 2019. PMID: 31345776
10. Slieker RC, Donnelly LA, Fitipaldi H et al. Replication and cross-validation of type 2 diabetes subtypes based on clinical variables: an IMI-RHAPSODY study. Diabetologia 2021. PMID: 34110439
11. Kahkoska AR, Geybels MS, Klein KR et al. Validation of distinct type 2 diabetes clusters and their association with diabetes complications in the DEVOTE, LEADER and SUSTAIN-6 cardiovascular outcomes trials. Diabetes Obes Metab 2020. PMID: 32314525
12. Zou X, Zhou X, Zhu Z, Ji L. Novel subgroups of patients with adult-onset diabetes in Chinese and US populations. Lancet Diabetes Endocrinol 2019. PMID: 30577891
13. Tanabe H, Saito H, Kudo A et al. Factors Associated with Risk of Diabetic Complications in Novel Cluster-Based Diabetes Subgroups: A Japanese Retrospective Cohort Study. J Clin Med 2020. PMID: 32630741
14. Anjana RM, Baskar V, Nair ATN et al. Novel subgroups of type 2 diabetes and their association with microvascular outcomes in an Asian Indian population: a data-driven cluster analysis: the INSPIRED study. BMJ Open Diabetes Res Care 2020. PMID: 32816869
15. Bancks MP, Bertoni AG, Carnethon M et al. Association of Diabetes Subgroups With Race/Ethnicity, Risk Factor Burden and Complications: The MASALA and MESA Studies. J Clin Endocrinol Metab 2021. PMID: 33502458
16. Mansour Aly D, Dwivedi OP, Prasad RB et al. Genome-wide association analyses highlight etiological differences underlying newly defined subtypes of diabetes. Nat Genet 2021. PMID: 34737425
17. Nair ATN, Wesolowska-Andersen A, Brorsson C et al. Heterogeneity in phenotype, disease progression and drug response in type 2 diabetes. Nat Med 2022. PMID: 35534565
18. Wesolowska-Andersen A, Brorsson CA, Bizzotto R et al. Four groups of type 2 diabetes contribute to the etiological and clinical heterogeneity in newly diagnosed individuals: An IMI DIRECT study. Cell Rep Med 2022. PMID: 35106505
19. Shields BM, Dennis JM, Angwin CD et al. Patient stratification for determining optimal second-line and third-line therapy for type 2 diabetes: the TriMaster study. Nat Med 2023. PMID: 36477733