Diabetesnevropati: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Diabetesnevropati er en samlebetegnelse for flere nevropatisyndromer. Vanligst er distal symmetrisk sensorimotorisk polynevropati, som utvikler seg lengdeavhengig med symmetrisk nedsatt følelse, parestesier eller smerter i føttene, senere også i hendene. Autonom nevropati kan ramme hjerte og kar, mage-tarm-kanalen, urinblæren, seksualfunksjonen og svettesekresjonen. Fokale og multifokale former forekommer, men skal gi grunn til særlig diagnostisk årvåkenhet.

Diagnosen distal symmetrisk polynevropati er vanligvis klinisk. Undersøk temperatur- eller stikkfølelse, vibrasjonssans med 128 Hz stemmegaffel, akillesreflekser og beskyttelsessensibilitet med 10 g monofilament. Screening anbefales fra diagnosetidspunktet ved type 2-diabetes, fra fem års sykdomsvarighet ved type 1-diabetes og deretter minst årlig. Rask progresjon, asymmetri, uttalt motorisk affeksjon, proksimal svakhet eller andre atypiske funn gir indikasjon for nevrofysiologisk undersøkelse og nevrologisk vurdering.

Behandlingen har tre mål: begrense videre nerveskade, forebygge fotsår og fall samt lindre smerter og autonom dysfunksjon. Individualisert glukosekontroll har tydelig forebyggende effekt ved type 1-diabetes, men effekten er mindre ved type 2-diabetes, der multifaktoriell behandling av blodtrykk, lipider, vekt og røyking er særlig viktig. Ved smertefull nevropati er duloksetin, pregabalin, gabapentin og trisykliske antidepressiver førstevalg. Gir monoterapi utilstrekkelig effekt, kan bytte av legemiddelklasse eller kombinasjon av to førstevalgsmidler vurderes. Opioider bør unngås. Autonome manifestasjoner behandles organspesifikt etter at alternative årsaker er utelukket.

Bakgrunn og epidemiologi

Diabetesnevropati defineres som perifer eller autonom nervedysfunksjon hos en person med diabetes, etter rimelig utelukkelse av andre årsaker. Begrepet omfatter flere klinisk ulike tilstander:

• Distal symmetrisk sensorimotorisk polynevropati
• Smertefull diabetisk polynevropati
• Autonom nevropati
• Behandlingsindusert diabetesnevropati
• Fokale mononevropatier
• Diabetisk radikulopleksusnevropati
• Sjeldnere kranialnervenevropatier og trunkale nevropatier

Distal symmetrisk polynevropati utgjør det store flertallet. Rapportert prevalens varierer med populasjon og diagnostisk metode, men diabetesnevropati forekommer hos om lag 30-50 prosent av personer med diabetes. Ved type 2-diabetes kan nevropati foreligge allerede ved diagnosetidspunktet hos 10-15 prosent, og prevalensen kan nærme seg 50 prosent etter ti års sykdomsvarighet. Ved type 1-diabetes har minst 20 prosent utviklet distal symmetrisk polynevropati etter 20 år [1].

Nevropati forekommer også ved prediabetes og metabolsk syndrom, først og fremst som smertefull småfibernevropati. Sammenhengen er imidlertid mindre spesifikk enn ved etablert diabetes, og andre årsaker må vurderes nøye [1].

De viktigste risikofaktorene er:

• Lang diabetesvarighet
• Langvarig forhøyet HbA1c
• Høy alder
• Fedme
• Hypertensjon
• Dyslipidemi
• Røyking
• Nedsatt nyrefunksjon
• Samtidig retinopati eller nefropati
• Høy kroppslengde, sannsynligvis som uttrykk for lengre perifere aksoner

Distal symmetrisk polynevropati er en sentral risikofaktor for fotsår, Charcot-nevroartropati, infeksjon og amputasjon. Nedsatt propriosepsjon, distal muskelsvakhet og legemiddelrelatert svimmelhet bidrar dessuten til fall og frakturer [1]. En betydelig andel er asymptomatiske helt til undersøkelse viser nedsatt beskyttelsessensibilitet eller pasienten utvikler et smertefritt fotsår.

Autonom nevropati er også vanlig, men ofte underdiagnostisert. Kardiovaskulær autonom nevropati forekommer hos om lag 20 prosent av uselekterte personer med diabetes og betydelig hyppigere ved lang sykdomsvarighet. Den er assosiert med arytmier, stum myokardiskemi, hjertesvikt, perioperativ ustabilitet og økt mortalitet [2].

Patofysiologi

Distal symmetrisk polynevropati er primært en lengdeavhengig aksonopati. De lengste aksonene affiseres først, noe som forklarer at symptomene starter i tær og føtter og senere sprer seg proksimalt. Når sensibilitetsforstyrrelsen når omtrent øvre del av leggen, kan fingrene begynne å bli affisert.

Kronisk hyperglykemi aktiverer flere skadelige metabolske prosesser, blant annet polyolveien, dannelse av avanserte glykeringsprodukter, proteinkinase C-signalering og heksosaminveien. Resultatet er oksidativt stress, mitokondriell dysfunksjon, inflammasjon, endotelpåvirkning og redusert endonevral blodgjennomstrømning. Schwann-celler og aksoner skades, mens demyelinisering vanligvis er sekundær og mindre fremtredende enn aksontap [3].

Ved type 2-diabetes bidrar insulinresistens, dyslipidemi, frie fettsyrer og fedme til nerveskaden. Dette forklarer sannsynligvis hvorfor glukosesenkning alene har mindre effekt på nevropatiforløpet ved type 2-diabetes enn ved type 1-diabetes.

Smertefull nevropati skyldes ikke bare graden av aksontap. Hypereksitabilitet i skadde nociseptorer, endret uttrykk av natriumkanaler, spontan ektopisk nerveaktivitet og sentral sensitisering bidrar. Derfor kan uttalte smerter forekomme tidlig mens det objektive sensibilitetstapet fortsatt er beskjedent, mens avansert nevropati iblant er helt smertefri.

Klinisk bilde

Distal symmetrisk polynevropati

Tilstanden utvikler seg vanligvis langsomt over måneder til år. Symptomene er symmetriske og starter distalt i føttene.

Positive sensoriske symptomer omfatter:

• Brennende, stikkende eller jagende smerter
• Elektriske støt
• Parestesier og maurkryp
• Allodyni, for eksempel smerter av strømper eller sengetøy
• Hyperalgesi
• Forverring om natten

Negative sensoriske symptomer omfatter:

• Nummenhet
• Nedsatt temperatur- og smertesans
• Følelse av å gå på puter eller ha på seg tykke strømper
• Nedsatt propriosepsjon
• Ustøhet, særlig i mørket
• Trykkskader eller sår som ikke merkes

Tynne nervefibre formidler smerte, temperatur og autonom funksjon. Tidlig småfibernevropati gir derfor ofte brennende smerter, allodyni og forstyrret temperatursans, mens vibrasjonssans og nevrografi kan være normale.

Tykke nervefibre formidler vibrasjon, berøring og propriosepsjon. Affeksjon av tykke fibre gir nedsatt vibrasjonssans, sensorisk ataksi og bortfall av akillesreflekser. Motorisk affeksjon kommer vanligvis sent og er mild. Uttalt eller tidlig muskelsvakhet er atypisk og skal ikke automatisk tilskrives diabetes [4].

Smertefull diabetisk polynevropati

Nevropatisk smerte forekommer hos opptil en fjerdedel av personer med diabetes og hos en større andel av dem som har klinisk påvist polynevropati. Smertene påvirker ofte søvn, gangfunksjon, stemningsleie og arbeidsevne. Det bør aktivt spørres etter depresjon, angst og søvnforstyrrelser, ettersom disse påvirker både funksjonsnivå og behandlingsrespons.

Autonom nevropati

Autonom nevropati kan forekomme sammen med distal symmetrisk polynevropati eller mer isolert.

Kardiovaskulær autonom nevropati er ofte asymptomatisk i tidlig fase. Senere kan pasienten få hvilepuls over 100 slag per minutt, dårlig pulsstigning ved anstrengelse og ortostatiske symptomer. En fiksert hjertefrekvens som reagerer svakt på aktivitet, taler for avansert autonom denervering [5].

Fokale og multifokale former

Diabetisk lumbosakral radikulopleksusnevropati, også kalt diabetisk amyotrofi, debuterer subakutt med intense ensidige smerter i hofte, lår eller sete, etterfulgt av proksimal svakhet, atrofi og ofte vekttap. Tilstanden kan senere bli bilateral, men forblir vanligvis asymmetrisk. Forløpet er monofasisk, og restitusjonen tar ofte måneder til år [6].

Mononevropatier, for eksempel karpaltunnelsyndrom, ulnarisnevropati eller peroneusnevropati, er hyppigere ved diabetes, men skal håndteres ut fra nervens anatomiske utbredelse. Akutt smertefull multippel mononevropati gir mistanke om vaskulitt.

Behandlingsindusert diabetesnevropati

Behandlingsindusert diabetesnevropati er en akutt småfiber- og autonom nevropati etter rask bedring av langvarig sterkt forhøyet glukosenivå. Typisk oppstår kraftige brennende smerter og autonom dysfunksjon innen åtte uker etter at HbA1c har falt med minst 2 prosentpoeng i løpet av tre måneder. Risikoen øker med størrelsen på reduksjonen. Samtidig rask forverring av retinopati eller albuminuri kan forekomme [7].

Tilstanden betyr ikke at kronisk hyperglykemi skal stå ubehandlet. Ved svært høy HbA1c bør normaliseringen derimot skje kontrollert og individualisert, med oppmerksomhet på nyoppståtte smerter, ortostatisme og andre mikrovaskulære komplikasjoner.

Utredning og diagnostikk

Screening

Screening for distal symmetrisk polynevropati bør gjøres:

• Ved diagnose av type 2-diabetes
• Fem år etter diagnose av type 1-diabetes
• Deretter minst én gang årlig
• Ved prediabetes dersom nevropatiske symptomer foreligger
• Umiddelbart ved fotsår, mistanke om Charcot-fot eller nyoppståtte nevropatiske symptomer

Undersøkelsen skal identifisere både tidlig nevropati og tap av beskyttelsessensibilitet. Monofilament er først og fremst en test for avansert nevropati og fotsårrisiko, ikke en sensitiv enkeltstående test for tidlig småfibernevropati [1].

Anamnese

Kartlegg symptomdebut, tidsforløp, symmetri og utbredelse. Dokumenter smerteintensitet med numerisk skala 0-10 og hvordan smertene påvirker søvn, gange, arbeid og psykisk helse.

Spør spesielt om:

• Alkohol
• Arvelighet for nevropati eller fotdeformitet
• Vekttap
• Kreft og cytostatikabehandling
• Nyresykdom
• Mage-tarm-kirurgi eller malabsorpsjon
• Metforminbehandling
• Hypotyreose
• Infeksjonseksponering
• Autonome symptomer
• Legemidler som kan gi nevropati
• Hvor raskt glukosekontrollen nylig har endret seg

Klinisk undersøkelse

Undersøk begge bena, og ved mer avanserte symptomer også hendene.

1. Inspeksjon: hud, tørrhet, fissurer, hyperkeratose, rødme, hevelse, sår, infeksjon, negler, fotdeformitet og tegn på Charcot-fot.
2. Sirkulasjon: fotpulser, hudtemperatur og ved behov ankel-arm-indeks eller tåtrykk.
3. Småfiberfunksjon: stikkfølelse og temperatursans.
4. Storfiberfunksjon: vibrasjon med 128 Hz stemmegaffel, propriosepsjon og lett berøring.
5. Beskyttelsessensibilitet: 10 g monofilament.
6. Reflekser: først og fremst akillesreflekser.
7. Motorikk: tåekstensjon, dorsalfleksjon og plantarfleksjon i ankelleddet og ved mistanke proksimal muskulatur.
8. Gange og balanse: vanlig gange, tågange, hælgange, Rombergs prøve og ved behov Timed Up and Go.

Vibrasjonsundersøkelse med 128 Hz stemmegaffel og trykksans med monofilament har høyest diagnostisk verdi blant enkle kliniske tester for storfibernevropati [8]. Minst to sensoriske modaliteter bør kombineres.

Monofilamentet påføres vinkelrett mot huden med så stor kraft at det bøyer seg. Hele sekvensen, med påføring, hudkontakt og fjerning, skal ta om lag 2 sekunder. Pasienten skal ha lukkede øyne og angi når berøringen kjennes. Test ikke over sår, nekrose, kallus eller arr. Ved vurdering av høyrisikofot brukes vanligvis flere plantare punkter, blant annet plantarsiden av stortåen samt metatarsalhode 1, 3 og 5.

Kliniske diagnosenivåer

Toronto-konsensusen fremhever kombinasjonen av symptomer, kliniske tegn og nevrofysiologi som mest spesifikk, men i rutinemessig klinisk praksis trenger typisk distal symmetrisk polynevropati vanligvis ikke å bekreftes nevrofysiologisk [9].

Laboratorieutredning

Diabetes er vanlig og utelukker ikke en annen samtidig årsak til nevropati. En rimelig basal utredning omfatter:

• Blodstatus
• Elektrolytter
• Kreatinin og estimert GFR
• Leverprøver
• HbA1c
• Vitamin B12
• TSH
• Serumproteinelektroforese med immunfiksasjon

Ved grenselavt B12 kan metylmalonsyre eller homocystein støtte diagnosen. Folat, tiamin, hiv-serologi, hepatittserologi, autoantistoffer, cøliakiprøver, borreliaserologi eller genetisk utredning rekvireres ut fra klinisk mistanke. Metformin er assosiert med B12-mangel. B12-tilskudd normaliserer nivåene, men evidensen for bedring av etablerte nevropatiske symptomer er usikker [10].

Nevrofysiologi og spesialundersøkelser

Nevrografi og elektromyografi er indisert ved:

• Uttalt eller tidlig motorisk affeksjon
• Asymmetri
• Rask progresjon over dager eller uker
• Proksimal svakhet
• Mistenkt mononevropati eller radikulopati
• Mistenkt demyeliniserende nevropati
• Uklar diagnose
• Avvikende forløp til tross for rimelig metabolsk kontroll

Typisk diabetisk polynevropati er aksonal og sensorimotorisk. Uttalt demyelinisering, ledningsblokk eller kraftig forlengede distale latenser utenfor vanlige kompresjonssteder taler for en annen eller samtidig nevropati, for eksempel kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati (CIDP).

Ved isolert småfibernevropati er nevrografien normal. Hudbiopsi med måling av intraepidermal nervefibertetthet kan støtte diagnosen, men resultatet må tolkes sammen med klinisk bilde og nevrofysiologi. Redusert nervefibertetthet er et funn, ikke en etiologisk diagnose [11]. Kvantitativ sensorisk testing og korneal konfokalmikroskopi brukes ved enkelte spesialiserte sentre, men er ikke rutineundersøkelser.

Utredning av autonom nevropati

Mål blodtrykk og puls etter minst fem minutters hvile i liggende stilling og etter ett og tre minutter i stående. Ortostatisk hypotensjon defineres som systolisk blodtrykksfall på minst 20 mmHg eller diastolisk fall på minst 10 mmHg innen tre minutter. Ved samtidig hypertensjon brukes iblant en systolisk grenseverdi på 30 mmHg. Manglende adekvat pulsøkning støtter nevrogen genese [12].

Utelukk blant annet dehydrering, anemi, thyreoideasykdom, binyrebarksvikt, arytmi, hjertesykdom og legemiddeleffekt. Diuretika, alfa-1-blokkere, nitrater, vasodilaterende midler, trisykliske antidepressiver og antipsykotika kan bidra.

Ved diagnostisk usikkerhet kan kardiovaskulære autonome reflekstester utføres. Testbatteriet omfatter pulsrespons ved dyp respirasjon, Valsalvamanøver og overgang til stående samt blodtrykksrespons ved overgang til stående. Ifølge Toronto-konsensusen taler én patologisk kardiovagal test for mulig eller tidlig kardiovaskulær autonom nevropati, to patologiske kardiovagale tester (pulstester) bekrefter diagnosen, og samtidig ortostatisk hypotensjon angir alvorlig eller avansert sykdom [13].

Gastroparese forutsetter typiske symptomer, objektivt forsinket ventrikkeltømming og fravær av mekanisk obstruksjon. Gastroskopi eller bildediagnostikk brukes for å utelukke obstruksjon. Standardundersøkelsen er ventrikkeltømmingsscintigrafi etter et fast måltid over minst tre, helst fire timer. Mer enn 10 prosent retensjon etter fire timer brukes ofte som patologisk grenseverdi [14].

Ved blæresymptomer gjøres urinstiks, urindyrking ved mistanke om infeksjon og måling av resturin. Urodynamisk undersøkelse forbeholdes uklar eller komplisert dysfunksjon.

Praktisk diagnostisk algoritme

flowchart TD
A["Diabetes og nevropatiske<br>symptomer eller fotfunn"] --> B["Anamnese, fotstatus og<br>nevrologisk undersøkelse"]
B --> C["Typisk symmetrisk<br>lengdeavhengig mønster"]
C -->|"Ja"| D["Basale laboratorieprøver<br>og klinisk diagnose"]
C -->|"Nei"| E["Atypiske funn:<br>asymmetri, motorikk eller rask debut"]
E --> F["Nevrofysiologi og<br>nevrologisk vurdering"]
D --> G["Vurder smerte,<br>beskyttelsessensibilitet og autonom funksjon"]
G --> H["Risikofotprofylakse og<br>individualisert behandling"]
F --> H

Differensialdiagnoser

Akutt eller subakutt nevropati som når maksimal alvorlighetsgrad innen åtte uker, ikke-lengdeavhengig utbredelse, fremtredende motorisk affeksjon eller systemiske symptomer gir grunnlag for rask spesialistvurdering. Disse kjennetegnene har god treffsikkerhet for inflammatorisk eller annen behandlingsbar nevropati [4].

Behandling

Metabolsk og kardiovaskulær risikobehandling

Det finnes ingen etablert behandling som gjenoppretter tapte aksoner ved distal symmetrisk polynevropati. Målet er å bremse videre skade og behandle konsekvensene.

Ved type 1-diabetes reduserer intensiv glukosekontroll tydelig insidensen av nevropati. En Cochrane-oversikt fant en årlig absolutt risikoreduksjon på 1,84 prosentpoeng. Ved type 2-diabetes var risikoreduksjonen 0,58 prosentpoeng per år og nådde ikke sikker statistisk signifikans, samtidig som intensiv behandling økte risikoen for alvorlig hypoglykemi [15].

HbA1c-målet individualiseres ut fra alder, diabetesvarighet, komorbiditet, hypoglykemirisiko og autonom nevropati. Ved type 2-diabetes bør behandlingen være multifaktoriell:

• Blodtrykksbehandling
• Lipidbehandling
• Røykeslutt
• Vektbehandling
• Regelmessig fysisk aktivitet
• Optimal behandling av nyresykdom og hjertesvikt
• Begrensning av risikofylt alkoholbruk

Fysisk trening kan bedre nevropatiske symptomer, balanse og fysisk funksjon, men studiene er heterogene og effekten på sårinsidens og fall er usikker [16]. Treningen tilpasses beskyttelsessensibilitet, fotdeformitet, aktuelle sår og kardiovaskulær autonom nevropati.

Fotprofylakse og fallforebygging

Alle pasienter med sensibilitetstap skal få strukturert informasjon om fotstell:

• Inspiser føttene daglig, også mellom tærne
• Gå ikke barbeint
• Kontroller innsiden av skoene før bruk
• Bruk romslige, godt tilpassede sko
• Unngå varmeputer og svært varme fotbad
• Behandle tørr hud, men ikke mellom tærne
• Søk hjelp tidlig ved sår, blemmer, rødme, hevelse eller økt varme

Personer uten tidligere sår og med svært lav risiko kan screenes årlig. Ved sensibilitetstap, perifer arteriesykdom, fotdeformitet eller tidligere sår kreves hyppigere kontroller og ofte tverrfaglig fotbehandling. Trykkavlastende terapeutiske sko reduserer risikoen for residiverende plantare sår når de brukes konsekvent [17].

En varm, hoven og rød fot hos en person med nevropati skal betraktes som mulig akutt Charcot-nevroartropati inntil det motsatte er vist. Belastningen skal umiddelbart minimeres, og pasienten skal vurderes raskt.

Ved ustøhet bør ganghjelpemidler, fysioterapi, styrke- og balansetrening samt legemiddelgjennomgang vurderes. Gabapentinoider, trisykliske antidepressiver og andre sederende legemidler kan øke fallrisikoen.

Behandling av nevropatisk smerte

Behandlingsmålet skal angis før oppstart, for eksempel minst 30 prosent smertereduksjon, bedre søvn eller bedre gangfunksjon. Fullstendig smertefrihet er uvanlig.

Valget styres av komorbiditet:

• Duloksetin passer ofte ved samtidig depresjon eller generalisert angstlidelse.
• Pregabalin eller gabapentin kan være egnet ved søvnforstyrrelser.
• Trisykliske antidepressiver kan være effektive, men bør unngås eller brukes med stor forsiktighet ved høy alder, ortostatisme, urinretensjon, glaukom, arytmi eller iskemisk hjertesykdom.
• Lokal behandling kan være egnet ved avgrensede smerter eller når systemiske bivirkninger er et problem.

Retningslinjen fra American Academy of Neurology (AAN) vurderer at gabapentinoider, serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere, trisykliske antidepressiver og natriumkanalblokkerende legemidler har sammenlignbar gjennomsnittlig effekt. Ved utilstrekkelig effekt bør behandlingen byttes til en annen virksom legemiddelklasse fremfor å prøve legemidler med samme virkningsmekanisme [18].

Nøyaktig dosering skal tilpasses preparatomtalen, nyrefunksjon, leverfunksjon, alder og interaksjoner. Tilgjengelighet og godkjent indikasjon kan variere mellom land og preparater.

Evaluer etter at en terapeutisk eller høyeste tolererte dose er brukt i 6-12 uker. Trapp ned legemiddelet ved manglende meningsfull effekt. Brå seponering av duloksetin, pregabalin eller gabapentin bør unngås.

OPTION-DM viste likeverdig smertelindring for behandlingsforløp med amitriptylin etterfulgt av pregabalin, pregabalin etterfulgt av amitriptylin og duloksetin etterfulgt av pregabalin. Hos dem som ikke responderte tilstrekkelig på monoterapi, ga kombinasjonsbehandling en ytterligere gjennomsnittlig bedring på om lag 1 poeng på en 0-10-skala [19]. Kombinasjon kan derfor vurderes når et godt tolerert førstevalgsmiddel har gitt delvis, men utilstrekkelig effekt. Kombiner ikke to antidepressive legemidler uten særskilt spesialistvurdering.

Kapsaicin 8 prosent hadde i en nettverksmetaanalyse tilsvarende effekt som duloksetin og gabapentinoider, men færre systemiske bivirkninger [20]. Lidokainplaster kan forsøkes ved godt avgrenset overfladisk smerte, men evidensgrunnlaget er svakere og bygger på få, små studier [21].

Opioider, inkludert tramadol og tapentadol, bør ikke brukes som rutinebehandling. Langtidseffekten er utilstrekkelig dokumentert, og risikoene omfatter avhengighet, sedasjon, fall, obstipasjon, endokrine effekter og overdose [18].

Alfa-liponsyre og kosttilskudd

Peroral alfa-liponsyre har i metaanalyser redusert enkelte subjektive nevropatiske symptomer, men har ikke vist sikker bedring av smerteskår, vibrasjonssans eller nerveledning. Evidensen er ikke tilstrekkelig til å betrakte behandlingen som sykdomsmodifiserende eller som standardbehandling [22]. Vitaminbehandling skal primært gis ved påvist eller sannsynlig mangel.

Refraktær smerte

Ved alvorlige smerter til tross for to eller flere adekvate legemiddelforsøk bør diagnosen revurderes og pasienten vurderes tverrfaglig. Kontroller etterlevelse, dose, nyrefunksjon, depresjon, søvn, alkohol, andre smertekilder og legemiddeloverforbruk.

Høyfrekvent ryggmargsstimulering med 10 kHz kan vurderes ved spesialisert smertesenter ved langvarig alvorlig diabetisk nevropatisk smerte som ikke har respondert på gabapentinoid og minst én annen legemiddelklasse. I SENZA-PDN-studien hadde 90 prosent av implanterte pasienter minst 50 prosent smertelindring etter 24 måneder. Studien var åpen etter randomisering, og oppfølgingen etter overkrysning manglet fortsatt kontrollgruppe, noe som kan forsterke den estimerte effekten. Infeksjon oppsto hos 5,2 prosent, og 3,2 prosent trengte eksplantasjon [23].

Autonom nevropati

Ortostatisk hypotensjon

Målet er færre symptomer, færre fall og bedre funksjon, ikke normalisering av blodtrykket i stående stilling.

Ikke-farmakologisk behandling omfatter:

• Revurder diuretika, vasodilaterende midler, alfa-1-blokkere og trisykliske antidepressiver
• Tilstrekkelig væskeinntak
• Økt saltinntak dersom hjerte- og nyrefunksjon tillater det
• Langsom overgang til stående og fysiske motmanøvrer
• Kompresjon av ben og buk
• Små måltider med lavere karbohydratinnhold
• Hevet hodeende om natten
• Unngå alkohol, varme og langvarig stående

Ved vedvarende funksjonsbegrensende symptomer kan midodrin eller fludrokortison vurderes under strukturert blodtrykkskontroll. Midodrin skal ikke tas nær leggetid på grunn av risiko for hypertensjon i liggende stilling. Fludrokortison kan gi ødem, hypokalemi, hjertesvikt og hypertensjon i liggende stilling. Liggende og stående blodtrykk skal følges, og 24-timers blodtrykksmåling kan være nyttig [11,13].

Gastroparese

Behandlingen omfatter små, hyppige måltider med liten partikkelstørrelse samt redusert fett- og fiberinnhold. Korriger dehydrering og elektrolyttforstyrrelser. Opioider, antikolinergika og andre motilitetshemmende legemidler bør unngås. GLP-1-reseptoragonister kan forsinke ventrikkeltømmingen og må vurderes individuelt.

Insulinbehandlingen kan måtte tilpasses forsinket og uforutsigbart næringsopptak, iblant med kontinuerlig glukosemåling og endret tidspunkt for måltidsinsulin.

Metoklopramid kan forsøkes kortvarig ved refraktære symptomer, 5–10 mg opptil tre ganger daglig (høyst 30 mg og 0,5 mg/kg per døgn) i høyst 5 dager i henhold til preparatomtalen etter EMAs gjennomgang i 2013. Gastroparese inngår ikke i den godkjente indikasjonen. Bruk laveste effektive dose og reduser dosen ved nyresvikt. Ekstrapyramidale bivirkninger og tardiv dyskinesi begrenser behandlingsvarigheten. Lengre behandling er off-label og bør skje i samråd med gastroenterolog [14].

Tarmdysfunksjon

Ved diaré skal legemidler, cøliaki, pankreasinsuffisiens, infeksjon, fekalom med overløpsdiaré og bakteriell overvekst vurderes. Symptomatisk behandling kan omfatte loperamid. Ved mistenkt bakteriell overvekst kan målrettet antibiotikabehandling bli aktuelt. Obstipasjon behandles med væske, fysisk aktivitet og osmotiske laksantia, tilpasset gastroparese og nyrefunksjon.

Blæredysfunksjon og seksuell dysfunksjon

Ved resturin anbefales regelmessig vannlating, dobbel vannlating og behandling av obstipasjon. Uttalt retensjon kan kreve ren intermitterende kateterisering og urologisk vurdering.

Erektil dysfunksjon er multifaktoriell. Vurder legemidler, karsykdom, røyking, depresjon og hypogonadisme. Fosfodiesterase-5-hemmere er vanligvis førstevalg dersom nitrater ikke brukes. Seksuell dysfunksjon hos kvinner håndteres ut fra symptomene, med vurdering av lubrikasjon, smerter, infeksjon, bekkenbunnsfunksjon, hormonelle faktorer og psykososiale årsaker.

Fokal nevropati og radikulopleksusnevropati

Kompresjonsnevropatier behandles etter vanlige prinsipper med avlastning, ortose og ved behov kirurgisk vurdering.

Ved diabetisk radikulopleksusnevropati prioriteres analgesi, fysioterapi, ganghjelpemidler og forebygging av kontrakturer og fall. Tilstanden skyldes sannsynligvis mikrovaskulitt, men kontrollert evidens for intravenøst immunglobulin eller langvarig immunsuppresjon mangler. Tidlig pulsbehandling med metylprednisolon kan muligens redusere smertene, men bør bare vurderes av nevrolog etter at infeksjon, malignitet, strukturell affeksjon av pleksus og annen vaskulitt er utelukket [24].

Oppfølging og prognose

Oppfølgingen individualiseres etter nevropatitype og komplikasjonsrisiko.

Ved distal symmetrisk polynevropati bør følgende vurderes minst årlig:

• Symptomer og nevrologisk utbredelse
• Smerteintensitet og funksjonspåvirkning
• Hud, sår, kallus og fotdeformitet
• Beskyttelsessensibilitet
• Fotpulser
• Gange, balanse og fall
• Autonome symptomer
• HbA1c og kardiovaskulære risikofaktorer
• Effekt og bivirkninger av smertebehandlingen

Ved oppstart eller doseendring av smertelegemidler bør oppfølging skje innen 2-6 uker for titrering og deretter etter 6-12 uker for strukturert effektevaluering. Videre behandling krever dokumentert bedring av smerter, søvn eller funksjon.

Langsomt progredierende sensibilitetstap er vanlig. Smertene kan avta når nevropatien progredierer, men dette betyr ikke bedret nervefunksjon. Tvert imot kan mindre smerter falle sammen med tiltagende anestesi og høyere fotsårrisiko.

Kardiovaskulær autonom nevropati er en prognostisk risikomarkør. Bekreftet autonom nevropati er i observasjonsstudier assosiert med flere ganger høyere mortalitet og bør føre til grundig kardiovaskulær risikobehandling, forsiktig blodtrykkstitrering og tilpasset planlegging før kirurgi og fysisk trening [13].

Radikulopleksusnevropati stabiliserer seg vanligvis etter en progressiv fase, men restitusjonen er langsom og ofte ufullstendig. Fokal kranialnervenevropati har vanligvis bedre prognose og bedres ofte spontant i løpet av måneder.

Kilder

1. Pop-Busui R et al. Diabetic Neuropathy: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2017. PMID: 27999003
2. Tannus LRM, Cobas RA. Autonomic neuropathy in diabetes. Archives of Endocrinology and Metabolism 2025. PMID: 41313194
3. Quiroz-Aldave J et al. Diabetic neuropathy: Past, present, and future. Caspian Journal of Internal Medicine 2023. PMID: 37223297
4. Mirian A et al. Diagnosis and management of patients with polyneuropathy. CMAJ 2023. PMID: 36781195
5. Agashe S, Petak S. Cardiac Autonomic Neuropathy in Diabetes Mellitus. Methodist DeBakey Cardiovascular Journal 2018. PMID: 30788010
6. Laughlin RS, Dyck PJ. Diabetic radiculoplexus neuropathies. Handbook of Clinical Neurology 2014. PMID: 25410213
7. Poonoosamy J et al. Impact of Intensive Glycemic Treatment on Diabetes Complications: A Systematic Review. Pharmaceutics 2023. PMID: 37513978
8. Kanji JN et al. Does this patient with diabetes have large-fiber peripheral neuropathy? JAMA 2010. PMID: 20407062
9. Dyck PJ et al. Diabetic polyneuropathies: update on research definition, diagnostic criteria and estimation of severity. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2011. PMID: 21695763
10. Pratama S, Lauren BC, Wisnu W. The efficacy of vitamin B12 supplementation for treating vitamin B12 deficiency and peripheral neuropathy in metformin-treated type 2 diabetes mellitus patients: A systematic review. Diabetes and Metabolic Syndrome 2022. PMID: 36240684
11. Lamotte G, Sandroni P. Updates on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Autonomic Neuropathies. Current Neurology and Neuroscience Reports 2022. PMID: 36376534
12. Balcıoğlu AS, Müderrisoğlu H. Diabetes and cardiac autonomic neuropathy: Clinical manifestations, cardiovascular consequences, diagnosis and treatment. World Journal of Diabetes 2015. PMID: 25685280
13. Spallone V. Update on the Impact, Diagnosis and Management of Cardiovascular Autonomic Neuropathy in Diabetes: What Is Defined, What Is New, and What Is Unmet. Diabetes and Metabolism Journal 2019. PMID: 30793549
14. Camilleri M et al. ACG Clinical Guideline: Gastroparesis. American Journal of Gastroenterology 2022. PMID: 35926490
15. Callaghan BC et al. Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012. PMID: 22696371
16. Gracia-Sánchez A et al. Impact of Exercise Training in Patients with Diabetic Peripheral Neuropathy: An Umbrella Review. Sports Medicine Open 2025. PMID: 40517337
17. Bus SA et al. Guidelines on the prevention of foot ulcers in persons with diabetes, IWGDF 2023 update. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2024. PMID: 37302121
18. Price R et al. Oral and Topical Treatment of Painful Diabetic Polyneuropathy: Practice Guideline Update Summary. Neurology 2022. PMID: 34965987
19. Tesfaye S et al. Comparison of amitriptyline supplemented with pregabalin, pregabalin supplemented with amitriptyline, and duloxetine supplemented with pregabalin for the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain, OPTION-DM. Lancet 2022. PMID: 36007534
20. van Nooten F et al. Capsaicin 8% Patch Versus Oral Neuropathic Pain Medications for the Treatment of Painful Diabetic Peripheral Neuropathy: A Systematic Literature Review and Network Meta-analysis. Clinical Therapeutics 2017. PMID: 28365034
21. Wolff RF et al. 5% lidocaine medicated plaster in painful diabetic peripheral neuropathy: a systematic review. Swiss Medical Weekly 2010. PMID: 20458651
22. Hsieh RY et al. Effects of Oral Alpha-Lipoic Acid Treatment on Diabetic Polyneuropathy: A Meta-Analysis and Systematic Review. Nutrients 2023. PMID: 37630823
23. Petersen EA et al. Long-term efficacy of high-frequency 10 kHz spinal cord stimulation for the treatment of painful diabetic neuropathy: 24-Month results of a randomized controlled trial. Diabetes Research and Clinical Practice 2023. PMID: 37536514
24. Llewelyn D, Llewelyn JG. Diabetic amyotrophy: a painful radiculoplexus neuropathy. Practical Neurology 2019. PMID: 30530723