Hypotyreose

Sammendrag

Hypotyreose innebærer utilstrekkelig tilgang på tyreoideahormon i kroppens vev. Primær hypotyreose skyldes sykdom eller behandling som rammer skjoldbruskkjertelen, og er den klart vanligste formen. Sentral hypotyreose skyldes sykdom i hypofysen eller hypothalamus.

Diagnosen er i første rekke biokjemisk:

Symptomene er ofte uspesifikke. Vanlige plager er tretthet, kuldefølelse, forstoppelse, tørr hud, kognitiv treghet, nedstemthet, muskelsmerter og en viss vektøkning. Diagnosen skal derfor ikke stilles utelukkende på grunnlag av symptomer eller forekomst av tyreoideaantistoffer.

Levotyroksin er førstevalg ved manifest primær hypotyreose. Dosen tilpasses alder, kroppsvekt, gjenværende tyreoideafunksjon, graviditet, hjertesykdom og behandlingsmål. TSH kontrolleres vanligvis 6 til 8 uker etter oppstart eller doseendring. Når stabil dose er oppnådd, er det vanligvis tilstrekkelig med kontroll én gang per år.

Subklinisk hypotyreose skal bekreftes med en ny prøve før behandling vurderes. Nytten av behandling er liten for de fleste ikke-gravide voksne med lett TSH-stigning og normalt fritt T4. Behandling vurderes først og fremst ved gjentatt TSH på minst 10 mIE/L, graviditet eller ønske om graviditet, tydelige symptomer hos yngre, struma, positiv TPO-antistofftest eller høy risiko for progresjon.

Kombinasjon av levotyroksin og liotyronin er ikke rutinebehandling. Randomiserte studier har ikke vist noen konsistent bedring av livskvalitet, depressive symptomer, lipider eller hjertefrekvens sammenlignet med levotyroksin alene. Et tidsavgrenset, spesialiststyrt forsøk kan i unntakstilfeller vurderes etter at andre årsaker til vedvarende symptomer er utredet.

Mistenkt sentral hypotyreose, graviditet, alvorlig hjertesykdom, uttalte symptomer med allmennpåvirkning, behandlingsresistens eller mistanke om myksødemkoma tilsier rask spesialistvurdering.

Bakgrunn og epidemiologi

Definisjon

Hypotyreose er en klinisk og biokjemisk tilstand med utilstrekkelig tyreoideahormoneffekt. T4 fungerer i stor grad som et prohormon og omdannes intracellulært til det mer aktive T3 via dejodinaser. Tyreoideahormoner påvirker blant annet basalmetabolisme, varmeproduksjon, hjertefunksjon, lipidomsetning, gastrointestinal motilitet, nevromuskulær funksjon og sentralnervesystemet.

Tilstanden spenner fra helt asymptomatisk subklinisk hypotyreose til manifest hormonmangel og i sjeldne tilfeller livstruende myksødemkoma. Symptomenes intensitet korrelerer bare ufullstendig med TSH og fritt T4. Diagnosen må derfor bygge på laboratorieprøver i klinisk sammenheng [1].

Forekomst

Hypotyreose er en av de vanligste endokrine sykdommene. Forekomsten varierer med befolkningens alder, kjønn, jodinntak, diagnostiske grenser og andelen personer som allerede behandles. I en metaanalyse av europeiske populasjonsstudier var den samlede prevalensen av diagnostisert og udiagnostisert hypotyreose omkring 3 prosent. Udiagnostisert hypotyreose ble anslått å forekomme hos omkring 5 prosent, men flertallet av disse tilfellene var subkliniske. Insidensen ble anslått til omkring 226 tilfeller per 100 000 personer per år [2].

Hypotyreose er betydelig vanligere hos kvinner, og prevalensen øker med stigende alder. Lett TSH-stigning er særlig vanlig hos eldre. Ettersom den øvre delen av TSH-fordelingen forskyves oppover med alderen, kan bruk av samme referanseområde for alle aldre bidra til overdiagnostikk og overbehandling.

Årsaker

Primær hypotyreose

Kronisk autoimmun tyreoiditt, vanligvis kalt Hashimotos tyreoiditt, er den vanligste årsaken i områder med tilstrekkelig jodinntak. Tilstanden kjennetegnes av lymfocyttær inflammasjon, progressiv destruksjon av tyreoideafollikler og ofte antistoffer mot tyreoperoksidase eller tyreoglobulin. Genetisk disposisjon samvirker med miljøfaktorer og immunologisk regulering [3].

Andre årsaker er:

• Total eller partiell tyreoidektomi.
• Radiojodbehandling.
• Ekstern strålebehandling mot halsregionen.
• Uttalt jodmangel eller et svært høyt jodinntak.
• Legemidler, særlig amiodaron, litium, interferon og visse tyrosinkinasehemmere.
• Immunterapi med immunsjekkpunkthemmere.
• Destruktiv tyreoiditt etter en forbigående tyreotoksisk fase.
• Infiltrative sykdommer.
• Medfødt forstyrrelse i skjoldbruskkjertelens utvikling eller hormonsyntese.

Amiodaron inneholder mye jod og påvirker flere trinn i tyreoideahormonenes metabolisme. En systematisk oversikt over 29 studier med drøyt 14 000 personer anslo prevalensen av amiodaronindusert hypotyreose til 14 prosent [4]. Manifest amiodaronindusert hypotyreose behandles med levotyroksin, og det er ikke alltid nødvendig å seponere amiodaron. Beslutningen bør tas ut fra den kardiologiske indikasjonen og i samråd med kardiolog [5].

Immunsjekkpunkthemmere kan gi en destruktiv tyreoiditt som ofte starter med en kort tyreotoksisk fase og deretter går over i hypotyreose. Hypotyreosen blir ofte varig. TSH og fritt T4 bør kontrolleres før behandlingsstart og regelmessig under behandlingen. Lavt fritt T4 sammen med lav eller inadekvat normal TSH kan i denne sammenhengen også skyldes hypofysitt og sentral hypotyreose [6].

Sentral hypotyreose

Sentral hypotyreose skyldes utilstrekkelig stimulering av skjoldbruskkjertelen fra hypofysen eller hypothalamus. Årsaker omfatter:

• Hypofysetumor eller annen sellær prosess.
• Kirurgi eller strålebehandling i hypofyseregionen.
• Hypofysitt, inkludert immunterapiutløst hypofysitt.
• Traumatisk hjerneskade.
• Infiltrativ sykdom.
• Hypofyseinfarkt eller apopleksi.
• Medfødte og genetiske tilstander.

Sentral hypotyreose er sjelden, men klinisk viktig fordi normal TSH ikke utelukker diagnosen. TSH kan være lav, normal eller lett forhøyet til tross for at fritt T4 er redusert.

Forbigående hypotyreose

Forbigående hypotyreose kan forekomme etter subakutt tyreoiditt, postpartumtyreoiditt, stille tyreoiditt eller legemiddelutløst destruktiv tyreoiditt. Behovet for fortsatt behandling bør derfor revurderes når etiologien tyder på et forbigående forløp.

Risikogrupper

Prøvetaking bør særlig vurderes ved:

• Symptomer eller kliniske funn forenlige med hypotyreose.
• Annen autoimmun sykdom, for eksempel type 1-diabetes, cøliaki, Addisons sykdom, autoimmun gastritt eller vitiligo.
• Arvelighet for autoimmun tyreoideasykdom.
• Tidligere tyreoideakirurgi, radiojodbehandling eller strålebehandling mot halsen.
• Behandling med amiodaron, litium eller immunsjekkpunkthemmere.
• Struma.
• Infertilitet, menstruasjonsforstyrrelser eller graviditetsplanlegging.
• Hyperprolaktinemi.
• Uforklart hyponatremi, makrocytose, anemi, hyperlipidemi eller forhøyet kreatinkinase.
• Hypofyse- eller hypothalamussykdom.
• Downs syndrom eller Turners syndrom.

Generell screening av alle asymptomatiske voksne har ikke entydig vitenskapelig støtte. Målrettet prøvetaking ut fra symptomer og risikofaktorer er bedre etablert.

Patofysiologi

Ved primær hypotyreose reduseres skjoldbruskkjertelens produksjon av T4 og T3. Hypofysen reagerer med økt TSH-sekresjon. Fordi sammenhengen mellom fritt T4 og TSH er logaritmisk, kan en liten reduksjon i fritt T4 gi en tydelig økning i TSH. TSH blir derfor et sensitivt mål ved primær hypotyreose.

Ved sentral hypotyreose er TSH-signalet utilstrekkelig eller biologisk mindre aktivt. TSH kan da ligge innenfor laboratoriets referanseområde til tross for en klinisk betydningsfull T4-mangel. Fritt T4 er derfor den viktigste prøven både for diagnose og dosestyring ved sentral hypotyreose [7].

Ubehandlet manifest hypotyreose kan medføre:

• Økt systemisk karmotstand og redusert minuttvolum.
• Bradykardi og diastolisk dysfunksjon.
• Forhøyet LDL-kolesterol og triglyserider.
• Redusert gastrointestinal motilitet.
• Redusert renal gjennomblødning og iblant hyponatremi.
• Nevromuskulær dysfunksjon og forhøyet kreatinkinase.
• Menstruasjonsforstyrrelser, anovulasjon og nedsatt fertilitet.
• Kognitiv og affektiv påvirkning.

Hypotyreose er assosiert med depresjon, men sammenhengen er svakere enn det som iblant antas. I en metaanalyse med 348 014 deltakere var oddsratio for klinisk depresjon 1,30. Sammenhengen var tydeligere ved manifest enn ved subklinisk hypotyreose [8].

Manifest hypotyreose er også assosiert med en ugunstig kardiovaskulær risikoprofil gjennom påvirkning av lipider, blodtrykk, endotel, inflammasjon og insulinresistens [9]. Observasjonsdata viser sammenheng med dårligere prognose ved hjertesvikt, men påvirkning fra komorbiditet og sykdomsgrad gjør kausaliteten usikker [10].

Klinisk bilde

Vanlige symptomer

Symptomene utvikler seg ofte langsomt og er uspesifikke. De vanligste er:

• Tretthet og økt søvnbehov.
• Kuldefølelse.
• Tørr hud.
• Forstoppelse.
• Konsentrasjonsvansker og langsommere tankevirksomhet.
• Nedstemthet.
• Muskelsmerter, muskelkramper eller svakhet.
• Leddsmerter.
• Heshet.
• Håravfall eller skjørt hår.
• Menstruasjonsforstyrrelser eller kraftige menstruasjonsblødninger.
• Nedsatt libido.
• Vektøkning.
• Parestesier, iblant karpaltunnelsyndrom.

Vektøkningen er oftest moderat og skyldes delvis væskeretensjon. Uttalt fedme forklares sjelden av hypotyreose alene. Etter tyreoidektomi har en metaanalyse vist en gjennomsnittlig vektøkning på omkring 2 kg, med stor variasjon mellom studiene og større vektøkning hos personer operert for hypertyreose [11].

Kliniske funn

Mulige funn er:

• Tørr, kald eller grov hud.
• Periorbital hevelse.
• Bradykardi.
• Langsomme senereflekser med forsinket relaksasjon.
• Langsom tale eller hes stemme.
• Diffus struma eller atrofisk skjoldbruskkjertel.
• Ikke-pitting ødem ved uttalt myksødem.
• Hypotermi ved alvorlig sykdom.
• Kognitiv påvirkning.
• Pleura- eller perikardvæske ved uttalt hypotyreose.

Fravær av typiske funn ved klinisk undersøkelse utelukker ikke hypotyreose. Hos eldre kan symptombildet domineres av kognitiv svikt, depresjon, falltendens, forstoppelse, hjertesvikt eller funksjonstap.

Nevropsykiatriske manifestasjoner

Hypotyreose kan bidra til nedstemthet, kognitiv treghet og hukommelsesplager. Alvorlig ubehandlet hypotyreose kan i sjeldne tilfeller gi psykose. En systematisk gjennomgang av rapporterte tilfeller av myksødempsykose viste at vrangforestillinger og hallusinasjoner var vanlige, mens klassiske somatiske hypotyreosesymptomer kunne mangle. Over 90 prosent ble restituert etter behandling, ofte med levotyroksin og kortvarig antipsykotisk behandling [12].

Bevegelsesforstyrrelser er uvanlige, men hypotyreose kan være assosiert med blant annet parkinsonisme, tremor, myoklonus og ataksi. Et samtidig funn innebærer likevel ikke automatisk en kausal sammenheng [13].

Myksødemkoma

Myksødemkoma er en sjelden, livstruende manifestasjon av alvorlig hypotyreose. Pasienten trenger ikke være komatøs. Mistenk tilstanden ved kombinasjoner av:

• Redusert bevissthetsnivå.
• Hypotermi.
• Bradykardi.
• Hypoventilasjon.
• Hypotensjon.
• Hyponatremi.
• Hypoglykemi.
• Utløsende infeksjon, kuldeeksponering, sederende legemidler, hjerneslag, traume eller hjerteinfarkt.

Tilstanden krever umiddelbar sykehusinnleggelse, intensiv overvåking, intravenøs tyreoideahormonbehandling, empirisk glukokortikoidbehandling inntil binyrebarksvikt er utelukket, samt behandling av utløsende årsak. Aktiv rask oppvarming bør unngås fordi perifer vasodilatasjon kan forverre sirkulasjonen.

Differensialdiagnoser

Symptomene ved hypotyreose overlapper med mange vanlige tilstander. En forhøyet TSH bør dessuten vurderes ut fra fritt T4, prøvetakingssituasjonen, legemidler og eventuell forbigående sykdom.

Ved akutt alvorlig sykdom kan T3 falle tidlig, og TSH og fritt T4 kan endres på en måte som ikke tilsvarer primær tyreoideasykdom. Tyreoideaprøver bør derfor ikke tas rutinemessig på sykehus uten klinisk problemstilling. Dersom prøvetaking likevel viser et moderat avvik, bør den ofte gjentas etter restitusjon.

Biotin i kosttilskudd kan interferere med visse immunologiske analysemetoder. Også heterofile antistoffer, autoantistoffer mot analytter og andre laboratorieproblemer kan gi misvisende resultater. Mistenk interferens når laboratorieverdiene er innbyrdes motstridende eller ikke stemmer med klinikken. Kontakt da laboratoriet og vurder analyse med en annen metode [14].

Utredning

Anamnese

Spør om:

• Symptomdebut, varighet og utvikling.
• Tidligere tyreoideasykdom, operasjon, radiojod eller strålebehandling.
• Graviditet, postpartumperiode og ønske om graviditet.
• Autoimmune sykdommer hos pasienten og i familien.
• Hodepine, synsforstyrrelser, amenoré, galaktoré eller andre tegn på hypofysesykdom.
• Legemidler, særlig amiodaron, litium, tyrosinkinasehemmere og immunterapi.
• Kosttilskudd, særlig biotin, jern, kalsium og algeprodukter.
• Alkohol, søvn, vektendring og psykisk helse.
• Etterlevelse og inntaksmåte hos pasient som allerede behandles.
• Gastrointestinale symptomer som kan tyde på cøliaki, gastritt eller annen malabsorpsjon.

Klinisk undersøkelse

Undersøk:

• Allmenntilstand, temperatur, puls og blodtrykk.
• Skjoldbruskkjertelens størrelse, konsistens, ømhet og nodularitet.
• Hud, hår, ødem og periorbital hevelse.
• Hjerte og lunger.
• Senereflekser, muskelkraft og nevrologisk status.
• Tegn på annen autoimmun sykdom.
• Synsfelt og kranienerver ved mistanke om hypofyseprosess.

Grunnleggende laboratorieprøver

Førstelinjeprøver er:

1. TSH.
2. Fritt T4 dersom TSH er avvikende eller sentral hypotyreose mistenkes.

Ved klar mistanke om hypofyse- eller hypothalamussykdom skal både TSH og fritt T4 rekvireres med en gang. TSH alene er ikke tilstrekkelig.

T3 eller fritt T3 er normalt ikke nødvendig ved utredning av hypotyreose. T3 kan ligge innenfor referanseområdet lenge og er derfor en mindre sensitiv prøve.

TPO-antistoffer

TPO-antistoffer bør analyseres én gang ved nyoppdaget primær hypotyreose eller gjentatt subklinisk hypotyreose når etiologien er uklar. En positiv prøve støtter autoimmun tyreoiditt og innebærer høyere risiko for progresjon fra subklinisk til manifest hypotyreose.

Antistoffnivået brukes ikke til å styre levotyroksindosen og trenger ikke følges over tid. Positive TPO-antistoffer med normal TSH og normalt fritt T4 er ikke i seg selv en indikasjon for levotyroksin.

Supplerende prøver

Supplerende prøvetaking styres av klinikken og kan omfatte:

• Blodstatus og ferritin.
• Natrium, kalium og kreatinin.
• Leverprøver.
• Lipidprofil.
• Kreatinkinase ved muskelsymptomer.
• Glukose eller HbA1c.
• Vitamin B12 og folat.
• Transglutaminaseantistoffer ved mistenkt cøliaki eller uventet høyt levotyroksinbehov.
• Morgenkortisol ved mistenkt sentral hypotyreose eller binyrebarksvikt.
• Prolaktin, gonadotropiner, kjønnshormoner og IGF-1 ved mistenkt hypofysesvikt.

Gjentatt prøvetaking

En enkeltstående lett forhøyet TSH med normalt fritt T4 bør som regel ikke føre direkte til livslang behandling. Gjenta TSH og fritt T4 etter omkring 2 til 3 måneder, gjerne sammen med TPO-antistoffer dersom disse ikke allerede er analysert.

Tidligere prøvetaking kan være nødvendig ved:

• Graviditet eller graviditetsplanlegging.
• TSH på minst 10 mIE/L.
• Fallende fritt T4.
• Uttalte symptomer.
• Barn eller ungdom.
• Mistanke om legemiddelutløst rask endring.
• Hypofyse- eller binyrebarksykdom.

Bildediagnostikk

Ultralyd av skjoldbruskkjertelen er ikke rutinemessig nødvendig for å diagnostisere hypotyreose eller Hashimotos tyreoiditt. Ultralyd er indisert ved palpabel knute, asymmetri, struma, kompresjonssymptomer eller annen strukturell problemstilling.

Ved mistenkt sentral hypotyreose bør de øvrige hypofyseaksene vurderes og MR av hypofyseregionen overveies. Diagnostikk og behandling bør vanligvis skje i samråd med endokrinolog [7].

Diagnostiske kriterier

Manifest primær hypotyreose

Diagnosen stilles ved forhøyet TSH og redusert fritt T4. Ved svært uttalt avvik, typisk klinikk eller kjent definitiv årsak kan behandling startes direkte. Ved uventet prøvemønster bør analysen verifiseres og interferens vurderes.

Subklinisk hypotyreose

Subklinisk hypotyreose defineres som TSH over metodens referanseområde med fritt T4 innenfor referanseområdet. Diagnosen bør vanligvis bekreftes med minst to prøvetakinger, fordi lett TSH-stigning ofte normaliseres spontant [15].

Graden kan i praksis inndeles i:

• Lett subklinisk hypotyreose, TSH over referansegrensen, men under 10 mIE/L.
• Uttalt subklinisk hypotyreose, TSH på minst 10 mIE/L.

Inndelingen er klinisk nyttig, men ikke absolutt. Alder, graviditet, symptomer, hjertesykdom, antistoffer og laboratoriets metodespesifikke referanseområde må tas med i vurderingen.

Sentral hypotyreose

Sentral hypotyreose mistenkes ved redusert fritt T4 sammen med lav, normal eller bare lett forhøyet TSH. Diagnosen krever at andre forklaringer på lavt fritt T4 vurderes, særlig akutt alvorlig sykdom, legemidler og analytisk interferens.

Før levotyroksin startes, må samtidig kortisolmangel utelukkes eller behandles. Tyreoideahormon kan ellers øke kortisolomsetningen og utløse binyrebarkkrise. TSH kan ikke brukes til dosestyring ved sentral hypotyreose. Behandlingen følges først og fremst med fritt T4 og klinisk vurdering [7].

Eutyreoid autoimmunitet

Positive TPO-antistoffer med normal TSH og normalt fritt T4 innebærer autoimmun tyreoideasykdom eller økt risiko for fremtidig hypotyreose, men ikke aktuell hypotyreose. Pasienten skal ikke diagnostiseres som hypotyreot utelukkende på grunnlag av antistoffunn.

Behandling

Behandlingsmål

Målene er å:

• Normalisere hormonmangelen.
• Lindre symptomer som faktisk skyldes hypotyreose.
• Normalisere TSH ved primær hypotyreose.
• Unngå overbehandling.
• Redusere metabolske og obstetriske komplikasjoner.
• Gi pasienten et enkelt og bærekraftig doseringsregime.

Levotyroksin

Levotyroksin er førstevalg og internasjonal standard. Det har lang halveringstid og kan tas én gang daglig. Alternative preparater har ikke vist konsistent overlegen klinisk effekt [16].

Startdose

Hos yngre og ellers friske voksne med uttalt manifest hypotyreose eller uten gjenværende tyreoideafunksjon kan en full substitusjonsdose på omkring 1,6 mikrogram per kg kroppsvekt per døgn brukes som utgangspunkt. Ved fedme er dosebehovet nærmere relatert til fettfri masse enn til faktisk kroppsvekt, slik at dosering strengt etter total kroppsvekt kan gi overbehandling.

Lavere startdose og langsommere titrering brukes ved:

• Høy alder.
• Iskemisk hjertesykdom.
• Hjertesvikt eller betydelig arytmi.
• Langvarig alvorlig hypotyreose.
• Lett eller subklinisk hypotyreose.

Ved kjent koronarsykdom brukes ofte 12,5 til 25 mikrogram daglig som startdose, med forsiktig opptitrering. Hos eldre uten uttalt hjertesykdom kan 25 til 50 mikrogram daglig være passende. Dosevalget må individualiseres [16].

Inntak

Levotyroksintabletter bør helst tas på en konsekvent måte:

• På tom mage med vann, 30 til 60 minutter før frokost, eller
• Om kvelden, minst 2 til 3 timer etter siste måltid.

Det viktigste er en stabil og reproduserbar inntaksmåte. Kveldsinntak og morgeninntak kan være likeverdige dersom avstanden til måltid er tilstrekkelig [17].

Jern, kalsium og flere antacida kan redusere absorpsjonen og bør tas med flere timers avstand fra levotyroksin. Også kaffe, soya, fiberrik kost og enteral ernæring kan påvirke opptaket. Protonpumpehemmere, atrofisk gastritt, Helicobacter pylori, cøliaki, inflammatorisk tarmsykdom og annen malabsorpsjon kan øke dosebehovet [17].

Ved uventet stigende TSH skal man før doseøkning kontrollere:

1. Om legemidlet tas regelmessig.
2. Om dosen tas sammen med mat eller kaffe.
3. Samtidig inntak av jern, kalsium eller antacida.
4. Nye legemidler.
5. Bytte av preparat eller formulering.
6. Vektendring.
7. Graviditet.
8. Gastrointestinal sykdom.
9. Analytisk interferens.

Flytende levotyroksin eller myk kapsel kan iblant gi mer stabil absorpsjon ved uttalte interaksjoner eller malabsorpsjon, men tilgjengelighet og refusjon kan avvike fra svensk standardbehandling.

Behandling av subklinisk hypotyreose

Randomiserte studier gir ikke støtte for rutinebehandling av alle voksne med subklinisk hypotyreose. En metaanalyse av 21 randomiserte studier med 2 192 deltakere viste ingen klinisk relevant bedring av generell livskvalitet eller tyreoidearelaterte symptomer til tross for normalisert TSH [18]. En påfølgende klinisk retningslinje anbefalte derfor tilbakeholdenhet, særlig hos eldre og ved lett TSH-stigning [19].

Behandling bør vanligvis vurderes ved:

• Gjentatt TSH på minst 10 mIE/L.
• Graviditet eller ønske om graviditet.
• Fallende fritt T4.
• Tydelige og nyoppståtte hypotyreosesymptomer hos yngre pasient.
• Struma.
• Positive TPO-antistoffer og progredierende TSH-stigning.
• Tidligere radiojodbehandling eller tyreoideakirurgi med forventet progresjon.
• Enkelte tilfeller av uttalt hyperlipidemi eller høy kardiovaskulær risiko.

Ved TSH under 10 mIE/L er aktiv ekspektans ofte hensiktsmessig. Dersom et behandlingsforsøk gjøres på grunn av symptomer, bør mål, behandlingsvarighet og kriterier for seponering fastsettes på forhånd. Dersom TSH normaliseres uten at symptomene bedres, bør levotyroksin kunne seponeres under kontrollerte former.

En metaanalyse av mortalitetsdata fant ingen samlet reduksjon i total eller kardiovaskulær mortalitet ved behandling av subklinisk hypotyreose. En mulig assosiasjon med lavere mortalitet ble sett hos personer yngre enn omkring 65 til 70 år, men datagrunnlaget besto i stor grad av observasjonsstudier og gir ikke sikker støtte for behandling [20].

Subklinisk hypotyreose har ikke vist seg å øke frakturrisikoen. Derimot er lav TSH og subklinisk hypertyreose assosiert med økt risiko for hoftebrudd og andre frakturer, noe som understreker viktigheten av å unngå overbehandling [21].

Vedvarende symptomer til tross for normal TSH

En del pasienter har vedvarende tretthet, vektproblemer, nedstemthet eller kognitive plager til tross for normal TSH. Dette innebærer ikke automatisk at dosen er for lav eller at T3 er nødvendig.

Gjør en systematisk gjennomgang av:

• Etterlevelse og inntaksteknikk.
• Søvn og søvnapné.
• Depresjon, angst og stressrelatert sykdom.
• Jernmangel, B12-mangel og anemi.
• Cøliaki og annen autoimmun sykdom.
• Diabetes, nyresykdom og leversykdom.
• Menopause.
• Legemiddelbivirkninger.
• Fedme, fysisk inaktivitet og alkohol.
• Feilaktig opprinnelig diagnose.

Gjentatte doseøkninger til tross for normal eller lav TSH kan medføre atrieflimmer, hjertebank, angina, redusert beintetthet og frakturer.

Liotyronin og kombinasjonsbehandling

Levotyroksin pluss liotyronin skal ikke brukes rutinemessig. En metaanalyse av randomiserte studier viste at kombinasjonsbehandling ga høyere T3 og lavere T4, men ingen sikker bedring av hjertefrekvens, lipider, depressive symptomer eller samlet livskvalitet sammenlignet med levotyroksin [22]. Et felles konsensusdokument fra amerikanske, britiske og europeiske tyreoideaorganisasjoner konstaterer at tidligere kliniske studier ikke har vist konsistent nytte [23].

Et spesialiststyrt, tidsavgrenset forsøk kan i unntakstilfeller vurderes hos en velinformert voksen pasient som:

• Har sikker primær hypotyreose.
• Har normal og stabil TSH på levotyroksin.
• Har vedvarende betydelige symptomer.
• Er utredet for andre sannsynlige årsaker.
• Ikke er gravid.
• Ikke har betydelig arytmi eller ustabil hjertesykdom.
• Forstår usikkerheten og risikoene.

Behandlingen bør avsluttes dersom tydelig klinisk bedring uteblir. Liotyronin som monoterapi og tørket tyreoideaekstrakt anbefales ikke.

Kosttilskudd og alternative behandlinger

Selen anbefales ikke rutinemessig ved Hashimotos tyreoiditt. En Cochrane-oversikt fant at enkelte studier viste reduserte TPO-antistoffnivåer, men den kliniske betydningen var uklar og evidensen utilstrekkelig for sikre behandlingsbeslutninger [24].

Jodtilskudd skal ikke gis uten dokumentert mangel. Høye joddoser, for eksempel fra algepreparater, kan utløse eller forverre både hypotyreose og hypertyreose.

Graviditet

Manifest hypotyreose under graviditet er assosiert med økt risiko for blant annet spontanabort, prematur fødsel og andre obstetriske komplikasjoner. Levotyroksin er behandlingen og skal ikke erstattes med liotyronin eller tyreoideaekstrakt [25].

Kvinner med kjent hypotyreose bør helst ha velregulert TSH før konsepsjon. Når graviditet er påvist, må levotyroksindosen ofte økes umiddelbart med omkring 20 til 30 prosent. TSH og fritt T4 bør kontrolleres tidlig og deretter omtrent hver fjerde uke i første halvdel av svangerskapet, samt minst én gang senere i svangerskapet. Lokale og trimesterspesifikke referanseområder skal brukes der slike finnes [26].

Manifest hypotyreose skal alltid behandles. Ved subklinisk hypotyreose taler retningslinjer for behandling når:

• TSH overstiger 10 mIE/L.
• TSH ligger over graviditetens referanseområde og TPO-antistoffer er positive.
• TSH er tydelig forhøyet i forbindelse med assistert befruktning.

Levotyroksin anbefales ikke rutinemessig til helt eutyreote kvinner utelukkende på grunn av positive TPO-antistoffer. Evidensen for generell tyreoideascreening av alle gravide er usikker. Cochrane-data viser at universell screening avdekker flere tilfeller og fører til mer behandling, men noen tydelig bedring av maternelle eller neonatale utfall er ikke vist [27].

Ved infertilitet og assistert befruktning er datagrunnlaget for behandling ved lette avvik begrenset. En Cochrane-oversikt fant ingen sikker økning i andelen levendefødsler hos eutyreote kvinner med tyreoideaautoimmunitet, mens datagrunnlaget for subklinisk hypotyreose var lite og usikkert [28].

Etter fødselen går kvinnen vanligvis tilbake til dosen fra før graviditeten og kontrollerer TSH etter omkring 6 uker. Dersom levotyroksin ble startet bare under graviditeten, kan behovet revurderes individuelt.

Barn

Medfødt hypotyreose omfattes av nyfødtscreeningen fordi tidlig diagnose og umiddelbar levotyroksinbehandling er avgjørende for normal nevrologisk utvikling. Barn med mistenkt hypotyreose skal håndteres i pediatrisk spesialisthelsetjeneste. Behandlingen krever hyppigere laboratoriekontroller og særskilte aldersjusterte mål [29].

Oppfølging

Etter oppstart eller doseendring

Kontroller TSH etter 6 til 8 uker ved primær hypotyreose. Fritt T4 kan legges til ved:

• Uttalt hypotyreose.
• Graviditet.
• Vedvarende symptomer.
• Avvikende eller vanskelig tolkbar TSH.
• Mistenkt manglende etterlevelse.
• Preparatbytte.
• Sentral hypotyreose.

Doseendringer gjøres vanligvis i små trinn. En ny kontroll gjøres etter ytterligere 6 til 8 uker. Full symptombedring kan ta lengre tid enn biokjemisk normalisering, særlig etter langvarig eller alvorlig hypotyreose.

Stabil behandling

Når TSH og dose har vært stabile, kontrolleres TSH vanligvis én gang per år. Tidligere kontroll er nødvendig ved:

• Nye eller tilbakevendende symptomer.
• Graviditet eller graviditetsplanlegging.
• Betydelig vektendring.
• Ny hjerte- eller gastrointestinal sykdom.
• Oppstart eller seponering av interagerende legemidler.
• Bytte av levotyroksinpreparat.
• Mistenkt manglende etterlevelse.
• Eldre eller skrøpelige pasienter med risiko for overbehandling.

TPO-antistoffer trenger ikke følges.

Behandlingsmål

Ved primær hypotyreose tilstrebes TSH innenfor laboratoriets referanseområde. Eksakt målverdi individualiseres. Det finnes ikke tilstrekkelig støtte for at alle pasienter har det bedre med TSH i den nedre delen av området.

Hos eldre og personer med hjertesykdom bør man akseptere forsiktig titrering og unngå supprimert TSH. Observasjonsdata tyder på at manifest hypotyreose hos eldre er assosiert med økt total mortalitet, mens en tilsvarende sammenheng ikke er sikkert vist for subklinisk hypotyreose [30].

Ved sentral hypotyreose brukes ikke TSH som behandlingsmål. Fritt T4 holdes vanligvis i den øvre halvdelen av referanseområdet, med hensyn til alder, komorbiditet og symptomer. Blodprøven bør tas på en standardisert måte i forhold til dagens levotyroksindose.

Mistenkt overbehandling

Tegn er:

• TSH under referanseområdet.
• Hjertebank eller takykardi.
• Tremor.
• Svetting og varmeintoleranse.
• Vekttap.
• Uro og søvnforstyrrelser.
• Atrieflimmer.
• Angina.
• Redusert beintetthet eller lavenergibrudd.

Kontroller dose, inntak, vektendring og om pasienten ved en feil kombinerer flere tyreoideapreparater. Overbehandling er særlig risikabelt hos eldre, postmenopausale kvinner og personer med hjerte- og karsykdom.

Utilstrekkelig behandlingsrespons

Ved vedvarende forhøyet TSH til tross for høy dose bør følgende vurderes før ytterligere doseøkning:

1. Etterlevelse.
2. Inntak sammen med mat eller kaffe.
3. Jern, kalsium, antacida eller enteral ernæring.
4. Protonpumpehemmere og andre interagerende legemidler.
5. Cøliaki, atrofisk gastritt, Helicobacter pylori eller inflammatorisk tarmsykdom.
6. Nefrotisk syndrom eller annet proteintap.
7. Vektøkning eller graviditet.
8. Analytisk interferens.
9. Feilaktig diagnose eller sentral hormonell problematikk.

Uregelmessig inntak like før prøvetaking kan gi høyt fritt T4, men fortsatt forhøyet TSH. Dette mønsteret bør vekke mistanke om ujevn etterlevelse.

Når spesialist bør konsulteres

Henvisning til eller konsultasjon med endokrinolog anbefales ved:

• Mistenkt sentral hypotyreose.
• Hypofysetumor eller multippel hypofysehormonsvikt.
• Graviditet med vanskelig regulerbar hypotyreose.
• Barn og ungdom.
• Uttalt struma, knute eller kompresjonssymptomer.
• Vedvarende avvikende prøver til tross for systematisk utredning.
• Uvanlig høyt levotyroksinbehov.
• Vurdering av liotyronin.
• Uttalt hjertesykdom som kompliserer titreringen.
• Mistenkt myksødemkoma.
• Komplisert legemiddelutløst tyreoideasykdom.

Kilder

1. Chaker L et al. Hypothyroidism. Lancet 2017. PMID: 28336049
2. Garmendia Madariaga A et al. The incidence and prevalence of thyroid dysfunction in Europe: a meta-analysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2014. PMID: 24423323
3. Tywanek E et al. Autoimmunity, New Potential Biomarkers and the Thyroid Gland, The Perspective of Hashimoto's Thyroiditis and Its Treatment. International Journal of Molecular Sciences 2024. PMID: 38731922
4. Mohammadi K et al. Prevalence of amiodarone-induced hypothyroidism: A systematic review and meta-analysis. Trends in Cardiovascular Medicine 2023. PMID: 35026394
5. Bartalena L et al. 2018 European Thyroid Association Guidelines for the Management of Amiodarone-Associated Thyroid Dysfunction. European Thyroid Journal 2018. PMID: 29594056
6. Karaviti D et al. Thyroid disorders induced by immune checkpoint inhibitors. Endocrine 2024. PMID: 38345684
7. Persani L et al. 2018 European Thyroid Association Guidelines on the Diagnosis and Management of Central Hypothyroidism. European Thyroid Journal 2018. PMID: 30374425
8. Bode H et al. Association of Hypothyroidism and Clinical Depression: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry 2021. PMID: 34524390
9. Stamatouli A et al. Hypothyroidism: Cardiovascular Endpoints of Thyroid Hormone Replacement. Frontiers in Endocrinology 2020. PMID: 31998229
10. Ning N et al. Prognostic Role of Hypothyroidism in Heart Failure: A Meta-Analysis. Medicine 2015. PMID: 26222845
11. Huynh CN et al. Weight Gain After Thyroidectomy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2021. PMID: 33106852
12. Mohamed MFH et al. Myxedema Psychosis: Systematic Review and Pooled Analysis. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2021. PMID: 34447249
13. Schneider SA et al. Thyroid Disorders and Movement Disorders, A Systematic Review. Movement Disorders Clinical Practice 2023. PMID: 36949803
14. Schilbach K et al. Pitfalls in the lab assessment of hypopituitarism. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders 2024. PMID: 38609701
15. Azim S et al. Subclinical hypothyroidism: When to treat. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2019. PMID: 30742580
16. Jonklaas J et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid 2014. PMID: 25266247
17. Wiesner A et al. Levothyroxine Interactions with Food and Dietary Supplements, A Systematic Review. Pharmaceuticals 2021. PMID: 33801406
18. Feller M et al. Association of Thyroid Hormone Therapy With Quality of Life and Thyroid-Related Symptoms in Patients With Subclinical Hypothyroidism: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2018. PMID: 30285179
19. Bekkering GE et al. Thyroid hormones treatment for subclinical hypothyroidism: a clinical practice guideline. BMJ 2019. PMID: 31088853
20. Peng CC et al. Association of Thyroid Hormone Therapy with Mortality in Subclinical Hypothyroidism: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2021. PMID: 33107557
21. Blum MR et al. Subclinical thyroid dysfunction and fracture risk: a meta-analysis. JAMA 2015. PMID: 26010634
22. Nassar M et al. Evaluating the effectiveness of combined T4 and T3 therapy or desiccated thyroid versus T4 monotherapy in hypothyroidism: a systematic review and meta-analysis. BMC Endocrine Disorders 2024. PMID: 38877429
23. Jonklaas J et al. Evidence-Based Use of Levothyroxine and Liothyronine Combinations in Treating Hypothyroidism: A Consensus Document. Thyroid 2021. PMID: 33276704
24. van Zuuren EJ et al. Selenium supplementation for Hashimoto's thyroiditis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013. PMID: 23744563
25. Urgatz B et al. Update on therapeutic use of levothyroxine for the management of hypothyroidism during pregnancy. Endocrine Connections 2024. PMID: 38190256
26. Alexander EK et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid 2017. PMID: 28056690
27. Spencer L et al. Screening and subsequent management for thyroid dysfunction pre-pregnancy and during pregnancy for improving maternal and infant health. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015. PMID: 26387772
28. Akhtar MA et al. Thyroxine replacement for subfertile women with euthyroid autoimmune thyroid disease or subclinical hypothyroidism. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019. PMID: 31236916
29. van Trotsenburg P et al. Congenital Hypothyroidism: A 2020 to 2021 Consensus Guidelines Update. Thyroid 2021. PMID: 33272083
30. Tsai TY et al. Association of Hypothyroidism and Mortality in the Elderly Population: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2020. PMID: 31829418