Addisons sykdom

Sammendrag

Addisons sykdom er primær binyrebarksvikt med mangel på kortisol og vanligvis også aldosteron. Sykdommen er sjelden, men potensielt livstruende. Mistenk diagnosen ved uforklart tretthet, vekttap, kvalme, ortostatisme, salthunger, hyperpigmentering, hyponatremi eller hyperkalemi. Hos en akutt syk pasient med hypotensjon, oppkast, magesmerter, bevissthetspåvirkning eller sirkulasjonssvikt skal det tas blodprøver for kortisol og ACTH dersom dette kan gjøres umiddelbart, men behandlingen må aldri forsinkes. Gi voksne hydrokortison 100 mg intravenøst eller intramuskulært og rask infusjon av isoton natriumklorid, deretter hydrokortison 200 mg per døgn [1].

Diagnosen bekreftes i første rekke med Synacthen-test, 250 mikrogram intravenøst eller intramuskulært. Kortisolgrenser er analyseavhengige og skal tolkes etter det lokale laboratoriets metode. Lavt morgenkortisol sammen med ACTH over to ganger laboratoriets øvre referansegrense taler sterkt for primær binyrebarksvikt. Etiologisk utredning omfatter antistoffer mot 21-hydroksylase og, dersom disse er negative, målrettet utredning med tanke på blant annet infeksjon, blødning, tumorinfiltrasjon og genetisk sykdom [1].

Vedlikeholdsbehandling hos voksne er vanligvis hydrokortison 15 til 25 mg per døgn, alternativt kortisonacetat 20 til 35 mg per døgn, fordelt på to eller tre doser med den høyeste dosen om morgenen, samt fludrokortison omkring 0,1 mg én gang daglig [1]. Alle pasienter trenger skriftlige regler for doseøkning ved sykdom, medisinsk varselinformasjon og tilgang til hydrokortison for akutt injeksjon.

Bakgrunn og epidemiologi

Addisons sykdom er den tradisjonelle betegnelsen på kronisk primær binyrebarksvikt. Skade på eller dysfunksjon i binyrebarken fører til utilstrekkelig produksjon av kortisol, aldosteron og binyreandrogener. Mangel på både glukokortikoid og mineralkortikoid skiller tilstanden fra sekundær og tertiær binyrebarksvikt, der aldosteronproduksjonen vanligvis er bevart.

Prevalensen av primær binyrebarksvikt er anslått til 82 til 144 personer per million innbyggere. I industrialiserte land er autoimmun adrenalitt den vanligste årsaken hos voksne, mens genetiske årsaker dominerer hos barn [2]. Sykdommen kan debutere i alle aldre, men diagnostiseres ofte først etter en lengre periode med uspesifikke symptomer.

Binyrekrise forekommer også hos pasienter med kjent og behandlet sykdom. Insidensen er anslått til 6 til 8 episoder per 100 pasientår. Infeksjon og akutt gastrointestinal sykdom er vanlige utløsende faktorer. Mortaliteten er høyere i enkelte pasientgrupper enn i normalbefolkningen, særlig blant yngre pasienter, der infeksjon og binyrekrise er betydningsfulle dødsårsaker [2].

Årsaker

Autoimmunitet er den vanligste ervervede årsaken i den vestlige verden. Infeksjoner, særlig tuberkulose, har større betydning globalt [3].

Patofysiologi

Kortisol er nødvendig for normal karrespons på katekolaminer, glukosehomeostase og tilpasning til infeksjon, traume og annen fysiologisk belastning. Kortisolmangel kan derfor gi svakhet, hypoglykemi, hypotensjon og sirkulasjonssvikt. Redusert negativ tilbakekobling til hypofysen øker ACTH og andre peptider fra proopiomelanokortin (POMC), noe som stimulerer melanocyttene og forklarer hyperpigmenteringen.

Aldosteronmangel gir renalt natriumtap, hypovolemi, hypotensjon, hyperkalemi og økt reninfrisetting. Hyponatremien forsterkes ved at kortisolmangel øker vasopressinfrisettingen og svekker utskillelsen av fritt vann. Disse mekanismene gjør at sirkulasjonspåvirkning og elektrolyttforstyrrelser vanligvis er mer uttalte ved primær enn ved sentral binyrebarksvikt.

Ved kronisk autoimmun sykdom ødelegges binyrebarken gradvis. Symptomene kan være diskrete inntil reservekapasiteten ikke lenger strekker til ved en infeksjon eller annen belastning. Ved bilateral blødning eller infarkt kan svikten derimot oppstå akutt, uten forutgående hyperpigmentering.

Klinisk bilde

Snikende sykdomsforløp

Vanlige symptomer er:

• Tiltakende tretthet og muskelsvakhet
• Nedsatt appetitt og ufrivillig vekttap
• Kvalme, oppkast, magesmerter eller diaré
• Svimmelhet, særlig ved oppreising
• Salthunger
• Muskelkramper og diffuse leddsmerter
• Nedstemthet, irritabilitet eller konsentrasjonsvansker
• Nedsatt libido
• Redusert behåring i armhuler og pubis hos kvinner

Hyperpigmentering ses særlig i håndflatenes bøyefurer, over knoker og albuer, i arr og trykkutsatte områder samt i munnslimhinnen. Omkring 90 prosent av personer med kronisk primær binyrebarksvikt angis å ha en viss grad av hyperpigmentering, men funnet kan mangle ved tidlig eller akutt sykdom [4].

Vanlige kliniske funn er lavt blodtrykk, ortostatisk blodtrykksfall, vekttap, dehydrering og hyperpigmentering. Vitiligo taler for autoimmun genese. Struma, tegn på hypotyreose eller type 1-diabetes kan tyde på autoimmunt polyglandulært syndrom.

Typiske laboratoriefunn er hyponatremi, hyperkalemi, forhøyet kreatinin som følge av hypovolemi, lav eller lavnormal glukose, lett hyperkalsemi, normocytær anemi, lymfocytose og eosinofili. Normale elektrolytter utelukker ikke sykdommen.

Binyrekrise

Binyrekrise skal mistenkes ved akutt forverring med ett eller flere av følgende funn:

• Hypotensjon, ortostatisme, synkope eller sirkulatorisk sjokk
• Uttalt svakhet
• Oppkast eller diaré som hindrer opptak av perorale legemidler
• Akutte magesmerter, iblant med muskelforsvar
• Feber
• Forvirring, somnolens eller koma
• Hyponatremi, hyperkalemi eller hypoglykemi
• Kjent binyrebarksvikt med manglende eller utilstrekkelig økt glukokortikoiddose

Infeksjon er den vanligste utløsende faktoren. Andre utløsende faktorer er kirurgi, traume, fødsel, dehydrering, brå seponering av glukokortikoidbehandling og legemidler som øker kortisolomsetningen. Binyrekriser anslås å forekomme med omtrent 6 til 8 episoder per 100 pasientår [5].

Utredning og diagnostikk

Når skal Addisons sykdom mistenkes?

Utred ved en uforklart kombinasjon av tretthet, vekttap, gastrointestinale symptomer, hypotensjon, hyperpigmentering, hyponatremi, hyperkalemi eller hypoglykemi. Terskelen for prøvetaking skal være lav hos personer med annen autoimmun sykdom, bilaterale binyreforandringer, kjent tuberkulose, behandling med immunsjekkpunkthemmere eller legemidler som påvirker steroidproduksjonen.

Hos akutt syke pasienter tas om mulig prøve for kortisol og ACTH før hydrokortison gis. Også renin, aldosteron, elektrolytter, kreatinin, glukose og hematologisk status er verdifulle. Prøvetakingen må likevel ikke forsinke behandlingen ved mistenkt binyrekrise [1].

Basal prøvetaking

Ta serumkortisol og plasma-ACTH samtidig, helst omkring klokken 08 og før dagens glukokortikoiddose.

Morgenkortisol under 140 nmol/l sammen med ACTH over to ganger laboratoriets øvre referansegrense taler sterkt for primær binyrebarksvikt [1]. En svært lav verdi, særlig under 100 nmol/l, styrker mistanken ytterligere [4]. En enkeltverdi kan likevel påvirkes av akutt sykdom, døgnrytme, graviditet, østrogenbehandling og endrede nivåer av kortisolbindende globulin.

Normal eller lav ACTH ved lavt kortisol taler i stedet for sekundær eller tertiær binyrebarksvikt. Hyperkalemi og tydelig forhøyet renin taler for samtidig mineralkortikoidmangel og dermed for primær sykdom.

Synacthen-test

Kort Synacthen-test er førstevalgsmetode for å bekrefte diagnosen hos en sirkulatorisk stabil pasient:

1. Ta prøve for kortisol og, dersom det ikke allerede er gjort, ACTH.
2. Gi 250 mikrogram syntetisk ACTH intravenøst eller intramuskulært.
3. Mål kortisol etter 30 minutter og, etter lokal rutine, også etter 60 minutter.

Tradisjonelt har stimulert kortisol på minst 500 nmol/l blitt ansett å utelukke binyrebarksvikt [1]. Moderne, mer spesifikke analysemetoder kan ha betydelig lavere beslutningsgrenser. Resultatet skal derfor alltid vurderes mot metodespesifikke grenser fra det analyserende laboratoriet [4].

Pågående behandling med hydrokortison eller kortisonacetat påvirker kortisolanalysen. Testen må planlegges i samråd med endokrinolog eller spesialist i medisinsk biokjemi. Prednisolon kan også kryssreagere i enkelte analyser.

Etiologisk utredning

Antistoffer mot 21-hydroksylase skal analyseres ved nyoppdaget primær binyrebarksvikt. En positiv prøve sammen med forenlig klinikk taler for autoimmun adrenalitt [1].

Ved negativ antistoffprøve velges videre utredning ut fra alder og klinikk:

• CT av binyrene ved mistanke om blødning, infeksjon, metastaser eller infiltrativ sykdom.
• Tuberkulosediagnostikk ved epidemiologisk eller radiologisk mistanke.
• Utredning med tanke på malignitet eller systemsykdom når det foreligger slik mistanke.
• Genetisk utredning ved debut i barnealder eller ung voksen alder, arvelighet, syndromtrekk eller atypisk klinisk bilde.
• Analyse med tanke på X-bundet adrenoleukodystrofi hos gutter og menn med uforklart primær binyrebarksvikt.
• Legemiddelgjennomgang, inkludert immunterapi mot kreft, antimykotika, etomidat, rifampicin og antiepileptika.

Assosiert autoimmunitet

Autoimmun Addisons sykdom kan forekomme sammen med autoimmun tyreoideasykdom, type 1-diabetes, cøliaki, autoimmun gastritt med vitamin B12-mangel, vitiligo, hypoparatyreoidisme og prematur ovarialsvikt. Kombinasjonen av Addisons sykdom og autoimmun tyreoideasykdom eller type 1-diabetes er typisk for autoimmunt polyglandulært syndrom type 2 [6].

Egnet innledende prøvetaking omfatter TSH, fritt T4, glukose eller HbA1c, hematologisk status, vitamin B12 og transglutaminaseantistoffer ved klinisk mistanke eller etter lokalt oppfølgingsprogram. Menstruasjonsforstyrrelser eller infertilitet gir grunn til utredning av ovarialfunksjonen.

Differensialdiagnoser

Tyreoideahormon øker kortisolomsetningen og kan utløse binyrekrise hos en pasient med ubehandlet binyrebarksvikt. Ved samtidig mistanke om hypotyreose og binyrebarksvikt skal glukokortikoidbehandling derfor startes før levotyroksin.

Behandling

Akutt binyrekrise

Behandle umiddelbart ved klinisk mistanke. Vent ikke på prøvesvar.

Voksne

1. Gi hydrokortison 100 mg intravenøst som bolus. Dersom venøs tilgang ikke kan etableres umiddelbart, gis 100 mg intramuskulært.
2. Fortsett med hydrokortison 200 mg over 24 timer som kontinuerlig intravenøs infusjon eller 50 mg intravenøst eller intramuskulært hver sjette time.
3. Gi isoton natriumklorid raskt, vanligvis 1 liter i løpet av den første timen. Videre væskebehandling tilpasses blodtrykk, diurese, elektrolytter, alder og hjertestatus.
4. Gi tillegg av glukose ved hypoglykemi. Følg plasmaglukose gjentatte ganger, særlig hos barn.
5. Identifiser og behandle utløsende årsak, for eksempel sepsis, gastroenteritt, traume eller glemt legemiddeldose.
6. Følg blodtrykk, puls, bevissthetsnivå, diurese, natrium, kalium, glukose og nyrefunksjon.

Når pasienten er sirkulatorisk stabil og kan ta legemidler peroralt, går behandlingen over til økt peroral hydrokortisondose. Dosen trappes deretter ned til vanlig vedlikeholdsdose ut fra klinisk forløp. Ved hydrokortisondoser over ca. 50 mg per døgn trengs vanligvis ikke separat fludrokortison, fordi hydrokortison da har tilstrekkelig mineralkortikoid effekt [1].

Vedlikeholdsbehandling med glukokortikoid

Hydrokortison er førstevalg. Vanlig voksendose er totalt 15 til 25 mg per døgn, fordelt på to eller tre doser. Kortisonacetat 20 til 35 mg per døgn med samme dosefordeling er et likeverdig alternativ ifølge retningslinjen. Den største dosen gis først om morgenen, den neste tidlig på ettermiddagen og en eventuell tredje dose sent på ettermiddagen. Sen kveldsdose bør unngås fordi den kan forstyrre søvnen og gi ugunstige metabolske effekter [1]. I Sverige finnes kortisonacetat som ekstemporeprodukt.

Et eksempel innenfor det anbefalte doseintervallet er 10 mg om morgenen og 5 mg tidlig på ettermiddagen. Doseringen må individualiseres. Kroppsstørrelse, fysisk aktivitet, komorbiditet, legemiddelinteraksjoner og subjektivt velvære tas med i vurderingen.

Prednisolon kan brukes når etterlevelsen av flerdosebehandling er utilstrekkelig, men den lengre virkningen øker risikoen for overbehandling. Deksametason bør normalt unngås som rutinemessig substitusjonsbehandling fordi den lange halveringstiden gjør dosetitreringen vanskelig [1].

Barn behandles vanligvis med hydrokortison omkring 8 mg per kvadratmeter kroppsoverflate per døgn, fordelt på tre eller fire doser. Behandlingen skal ivaretas av barneendokrinolog fordi både underbehandling og overbehandling kan påvirke vekst og pubertet [1].

Mineralkortikoidbehandling

Pasienter med verifisert aldosteronmangel behandles med fludrokortison, vanligvis omkring 0,1 mg én gang daglig. Behovet ligger ofte mellom 0,05 og 0,2 mg per døgn, men varierer blant annet med kroppsstørrelse, saltinntak, klima og fysisk aktivitet [1].

Følgende taler for adekvat fludrokortisondose:

• Fravær av ortostatisme og salthunger
• Normalt blodtrykk uten ødem
• Normalt natrium og kalium
• Renin i øvre del av referanseområdet eller lett forhøyet

Hypertensjon, ødem, hypokalemi og supprimert renin taler for for høy dose. Ortostatisme, salthunger, hyperkalemi og tydelig forhøyet renin taler for utilstrekkelig dose, forutsatt god etterlevelse.

Pasienten skal normalt ikke begrense saltinntaket. Ekstra salt kan være nødvendig ved kraftig svetting, langvarig fysisk aktivitet eller varmt klima.

Doseøkning ved sykdom

Pasienten og pårørende skal få individuelle skriftlige instruksjoner. Grunnprinsippene er:

Nøyaktige perioperative regimer varierer mellom inngrep og regionale retningslinjer. Anestesilege og opererende enhet skal informeres i god tid. Pasienten skal ikke selv endre fludrokortisondosen under kortvarig febersykdom med mindre ansvarlig lege har forordnet dette.

Alle pasienter skal bære medisinsk varselinformasjon og ha tilgang til hydrokortison for akutt intramuskulær injeksjon. Pasienten og minst én pårørende bør i praksis kunne gi injeksjonen. Tilgjengelige pakninger og lokale instruksjoner kan variere innen svensk helsevesen og skal kontrolleres ved forskrivning. Opplæring og gjentatt trening er sentrale deler av behandlingen [5].

DHEA

Binyreandrogenet dehydroepiandrosteron (DHEA) anbefales ikke rutinemessig. Et tidsbegrenset behandlingsforsøk kan vurderes hos kvinner med vedvarende uttalt nedsatt velvære eller libido til tross for optimalisert glukokortikoid- og mineralkortikoidbehandling. Anbefalt prøveperiode er omkring seks måneder, vanligvis med 25 til 50 mg om morgenen. Behandlingen avsluttes dersom tydelig nytte uteblir. Akne, hirsutisme og androgen alopesi er mulige bivirkninger [1].

Graviditet og fødsel

Hydrokortison er førstevalg under graviditet. Klinisk kontroll bør skje minst én gang per trimester, og oftere ved uttalte oppkast, hypotensjon eller manglende vektøkning. Behovet for hydrokortison kan øke i siste del av svangerskapet, mens fludrokortisondosen styres etter blodtrykk og elektrolytter. Renin er fysiologisk forhøyet under graviditet og er derfor mindre nyttig for dosetitrering.

Ved hyperemesis kreves lav terskel for parenteralt hydrokortison og intravenøs væske. Aktiv fødsel behandles som en større fysiologisk belastning, vanligvis med hydrokortison 100 mg intravenøst etterfulgt av totalt 200 mg over 24 timer [1]. Svangerskapet bør følges opp i fellesskap av obstetriker og endokrinolog.

Oppfølging og prognose

Regelmessig kontroll

Pasienten bør følges av lege med erfaring med binyrebarksvikt minst årlig. Hyppigere kontroller er nødvendige etter diagnose, ved graviditet, hos barn og ungdom, ved tilbakevendende kriser eller etter endret behandling.

Ved oppfølgingen vurderes:

• Symptomer på underbehandling, for eksempel tretthet, kvalme, vekttap og ortostatisme
• Tegn på overbehandling, for eksempel vektøkning, søvnforstyrrelser, hypertensjon, hudatrofi, blåmerker, muskelsvakhet og svekket glukosetoleranse
• Blodtrykk sittende og stående
• Vekt og hos barn også lengdevekst og pubertetsutvikling
• Natrium, kalium og ved behov renin
• Etterlevelse og korrekt dosefordeling
• Kunnskap om doseøkning og evne til å gi akutt injeksjon
• At hydrokortison til injeksjon ikke har passert utløpsdato
• Forekomst av assosiert autoimmun sykdom

Kortisol og ACTH er ikke pålitelige rutinemarkører for finjustering av vedlikeholdsdosen. ACTH trenger ikke å normaliseres, fordi dette kan kreve glukokortikoiddoser som medfører overbehandling. Klinisk vurdering er derfor viktigst [1].

Autoimmun komorbiditet kan utvikles etter diagnosen. Regelmessig kontroll av tyreoideafunksjonen og målrettet screening for type 1-diabetes, cøliaki, autoimmun gastritt, vitamin B12-mangel og gonadesvikt er begrunnet ut fra symptomer og lokal rutine [4,6].

Etter binyrekrise

Enhver binyrekrise skal følges av en strukturert gjennomgang av:

1. Utløsende årsak.
2. Om doseøkningen ble startet tidlig nok.
3. Om pasienten hadde tilgang til akutt injeksjon.
4. Om pasient eller pårørende kunne administrere injeksjonen.
5. Om legemiddeletterlevelse, psykisk helse, alkohol eller sosiale faktorer bidro.
6. Om behandlingsregimet må forenkles eller tilpasses.

Tilbakevendende kriser kan skyldes mangelfull opplæring, men også alvorlig gastrointestinal sykdom, legemiddelinteraksjoner eller annen komorbiditet. Kun å øke den daglige vedlikeholdsdosen er sjelden en tilstrekkelig løsning.

Prognose

Med korrekt substitusjonsbehandling og godt innøvde tiltak ved sykdom kan de fleste leve et aktivt liv. Behandlingen kan likevel ikke fullt ut etterligne den normale døgnrytmen i kortisolsekresjonen, og mange pasienter rapporterer vedvarende nedsatt livskvalitet. Både underbehandling med risiko for binyrekrise og langvarig overbehandling med metabolske, kardiovaskulære og skjelettrelaterte konsekvenser skal unngås [7].

Den viktigste påvirkbare prognostiske faktoren er at pasienten tidlig gjenkjenner situasjoner som krever doseøkning, og raskt kan gi parenteralt hydrokortison når peroral behandling ikke kan tas opp.

Kilder

1. Bornstein SR et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2016. PMID: 26760044
2. Chabre O et al. Group 1. Epidemiology of primary and secondary adrenal insufficiency: Prevalence and incidence, acute adrenal insufficiency, long-term morbidity and mortality. Annales d'Endocrinologie 2017. PMID: 29174931
3. Betterle C et al. Epidemiology, pathogenesis, and diagnosis of Addison's disease in adults. Journal of Endocrinological Investigation 2019. PMID: 31321757
4. Shaikh S et al. Adrenal Failure: An Evidence-Based Diagnostic Approach. Diagnostics 2023. PMID: 37238296
5. Rushworth RL et al. Adrenal crises in adolescents and young adults. Endocrine 2022. PMID: 35583847
6. Frommer L et al. Autoimmune Polyendocrinopathy. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2019. PMID: 31127843
7. Barthel A et al. An Update on Addison's Disease. Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes 2019. PMID: 30562824