Cystisk fibrose

Sammendrag

Cystisk fibrose er en alvorlig, progressiv og autosomalt recessivt arvet sykdom som skyldes sykdomsfremkallende varianter i begge kopier av CFTR-genet. Tilstanden kjennetegnes av seigt sekret med kronisk hoste, tilbakevendende luftveisinfeksjoner og bronkiektasier samt pankreasinsuffisiens, malabsorpsjon, utilstrekkelig vektoppgang, tarmobstruksjon og uvanlig salt svette. Diagnosen bekreftes med svettetest, der svetteklorid ≥60 mmol/L er forenlig med CF og 30–59 mmol/L er intermediært, samt med CFTR-genotyping. Socialstyrelsen anbefalte i 2022 at nyfødtscreening for CF ikke skal tilbys, og i Sverige stilles diagnosen etter klinisk mistanke. CFTR-modulatorer retter seg mot grunndefekten: elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor er godkjent fra 2 års alder ved minst én CFTR-variant som ikke er klasse I, for eksempel F508del, og krever regelmessige leverprøver og gjennomgang av CYP3A-interaksjoner. Lungebehandlingen omfatter regelmessig luftveisrensende fysioterapi, inhalasjon av hypertont saltvann og dyrkningsstyrt antibiotikabehandling ved økte luftveissymptomer eller forverret spirometri. Pankreasinsuffisiens behandles med pankreasenzymer til måltider og fettholdig mat samt tilstrekkelig energiinntak og fettløselige vitaminer, mens komplikasjoner som CF-relatert diabetes og DIOS behandles spesifikt.

Definisjon og autosomalt recessiv arvegang

Definisjon

Cystisk fibrose, CF, er en alvorlig, progressiv og arvelig sykdom som kan gi symptomer i flere organsystemer. Sykdommen skyldes sykdomsfremkallende varianter i CFTR-genet på kromosom 7. CFTR står for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. Genet koder for CFTR-proteinet, et glykoprotein som fungerer som en kloridkanal i cellemembranen. Proteinet uttrykkes framfor alt i epitelceller i eksokrine kjertler.

Ved cystisk fibrose fungerer ikke CFTR-kanalen normalt. Kloridsekresjonen over cellemembranen er blokkert, samtidig som reopptaket av natrium og vann er økt. Den endrede salt- og væsketransporten gjør at kjertelsekret får avvikende sammensetning og blir seigt. I luftveiene reduseres overflatevæskesjiktet, noe som medfører seigt slim og forverret slimtransport.

Det seige sekretet kan feste seg på overflaten av epitelcellene og tette til små gangsystemer. I lungene påvirkes de små bronkiene. Dette bidrar til hoste og pustevansker og skaper forutsetninger for bakteriell kolonisering og infeksjon. Med tiden kan tilbakevendende inflammasjon og infeksjon i øvre og nedre luftveier føre til bronkiektasier og gradvis forverret lungefunksjon.

Den samme grunnleggende sekresjonsforstyrrelsen kan påvirke mage-tarmkanalen. Hvis pankreasgangene blokkeres, når ikke fordøyelsesenzymene tarmen i normalt omfang. Følgen kan bli forverret næringsopptak og magesmerter. Seigt tarminnhold og et tykt slimlag kan også bidra til tarmobstruksjon, blant annet distalt intestinalt obstruksjonssyndrom, DIOS. Andre manifestasjoner som kan forekomme, er nesepolypper, kronisk sinusitt, diabetes, saltforstyrrelser og leverpåvirkning. Organmanifestasjonene og sykdommens alvorlighetsgrad varierer mellom pasienter.

Et annet karakteristisk trekk er uvanlig salt svette. Ved kraftig svetting, oppkast eller diaré kan salttapene bli betydelige og forårsake alvorlige saltforstyrrelser.

Autosomalt recessiv arvegang

Cystisk fibrose arves autosomalt recessivt. Autosomalt innebærer at CFTR-genet ligger på et autosom, det vil si et kromosom som ikke er et kjønnskromosom. Sykdommen er derfor ikke kjønnsbundet. Recessivt innebærer at en person må ha sykdomsfremkallende varianter i begge kopier av CFTR-genet for å utvikle cystisk fibrose. En person med en sykdomsfremkallende variant i bare den ene genkopien er bærer.

Hvis begge foreldrene er bærere, gjelder følgende sannsynligheter ved hvert svangerskap:

Sannsynlighetene gjelder på nytt ved hvert svangerskap og påvirkes ikke av tidligere barns genetiske utfall. Autosomalt recessiv arvegang innebærer derfor at cystisk fibrose kan forekomme hos et barn selv om begge foreldrene selv ikke har sykdommen. Søsken til en person med cystisk fibrose kan være syke, være bærere eller mangle familiens sykdomsfremkallende CFTR-varianter. Forekomst av cystisk fibrose hos søsken er derfor en viktig omstendighet ved klinisk mistanke om sykdommen.

CFTR-proteinets struktur og ionekanalfunksjon

Et membranbundet glykoprotein

CFTR, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, er et glykoprotein som kodes av CFTR-genet. Proteinet er lokalisert på celleoverflaten og fungerer som en transmembran ionekanal. Det uttrykkes framfor alt i epitelceller i eksokrine kjertler, det vil si i celler som regulerer sammensetningen av sekret i kroppens ulike gangsystemer.

CFTRs plassering i cellemembranen er sentral for funksjonen. Proteinet formidler transport av kloridioner over epitelets cellemembran og påvirker dermed salt- og vannfordelingen mellom epitelcellene og det sekretet som dekker eller passerer overflaten deres. CFTR er således ikke en strukturell bestanddel i slimet, men regulerer den ionetransporten som bestemmer sekretets egenskaper.

cAMP-regulert kloridkanal

CFTR fungerer som en cAMP-regulert kloridkanal. Reguleringen innebærer at kanalaktiviteten kan tilpasses cellens signalering og behovet for kloridtransport. Når CFTR fungerer normalt, kan kloridioner transporteres over cellemembranen. Denne kloridtransporten bidrar til å opprettholde en formålstjenlig fordeling av natrium og vann over epitelet.

I eksokrine kjertler er sammenhengen mellom ionetransport og væsketransport avgjørende. Vann følger fordelingen av oppløste salter, og CFTR-funksjonen bidrar derfor indirekte til sekretets væskeinnhold. Et vannrikt sekret kan transporteres gjennom små utførselsganger og over epitelets overflate. Normal CFTR-funksjon er særlig betydningsfull i vev der sekret skal passere gjennom trange gangsystemer, slik som i luftveiene og pankreasgangene.

Konsekvenser av nedsatt CFTR-funksjon

Ved cystisk fibrose er kloridsekresjonen over cellemembranen blokkert eller utilstrekkelig. Samtidig øker reopptaket av natrium og vann. Den samlede effekten blir at mindre vann er tilbake på epitelets overflate og i kjertelsekretet. Sekretet får da en høyere konsentrasjon av makromolekyler og blir mer tregtflytende.

I luftveiene fører dette til et redusert overflatevæskesjikt. Slimet blir seigt, fester seg lettere på epitelets overflate og transporteres dårligere bort. Den forverrede slimtransporten er altså en direkte følge av forstyrret ione- og vannfordeling, ikke en primær overproduksjon av normalt slim. Når sekretet blir liggende, kan det tette til små luftveier og skape forutsetninger for vedvarende inflammasjon og bakterielle infeksjoner.

Den samme grunnmekanismen påvirker andre eksokrine gangsystemer. I pankreas kan den høye konsentrasjonen av makromolekyler bidra til at utførselsgangene blokkeres. Dermed hindres fordøyelsesenzymene fra å nå tarmen. Endret sekret kan også påvirke andre deler av mage-tarmkanalen.

CFTR-funksjon i svettekjertler

Den forstyrrede salttransporten merkes også i svetten. Ved cystisk fibrose dannes et uvanlig salt sekret, noe som gjenspeiler sviktende CFTR-funksjon i epitelet. Dette har både diagnostisk og klinisk betydning. Svettetest kan brukes for å påvise nedsatt CFTR-funksjon, mens store svettetap kan medføre saltforstyrrelser, særlig i kombinasjon med oppkast eller diaré.

CFTR-proteinets sentrale funksjon kan dermed sammenfattes som regulering av kloridtransport og, indirekte, av natrium- og vannstrømmer over epitel. Når denne funksjonen svikter, oppstår uttørkede, konsentrerte og vanskelig transporterbare sekreter i flere organsystemer.

Sekresjonsforstyrrelse og patofysiologiske mekanismer

Forstyrret salt- og vanntransport

Den grunnleggende sekresjonsforstyrrelsen ved cystisk fibrose har sitt utgangspunkt i sviktende CFTR-funksjon i epitelceller, framfor alt i eksokrine kjertler og kroppens gangsystemer. Kloridsekresjonen over cellemembranen er blokkert, samtidig som reopptaket av natrium og vann er økt. Dermed reduseres mengden væske på epitelets overflate. Sekretet blir konsentrert, seigt og vanskelig å transportere bort.

Følgen er ikke begrenset til ett enkelt organ. Det samme prinsippet gjentar seg i luftveier, bihuler, pankreasganger og tarm:

1. Forstyrret salttransport endrer væskestrømmen over epitelet.
2. Overflatevæskesjiktet reduseres, og sekretet blir seigere.
3. Sekretet fester seg på celleoverflaten eller samler seg i små utførselsganger.
4. Mekanisk obstruksjon og forverret transport gir organspesifikke komplikasjoner.

Sykdommens organmanifestasjoner og alvorlighetsgrad varierer. Sekresjonsforstyrrelsen kan derfor gi ulike kliniske bilder hos ulike pasienter.

Luftveienes skadeforløp

I luftveiene fører den reduserte mengden overflatevæske til seigt slim og forverret slimtransport. Sekretet blir liggende på epitelets overflate og kan tette til små bronkier. Den direkte konsekvensen blir hoste og pustevansker. Sekretansamlingen skaper samtidig et miljø der bakterier lettere kan bli værende og formere seg.

Det typiske skadeforløpet omfatter:

• sekretstagnasjon og obstruksjon av små luftveier
• bakterielle infeksjoner i øvre og nedre luftveier
• vedvarende luftveisinflammasjon
• utvikling av bronkiektasier
• gradvis forverret lungefunksjon

Sekretproblematikken omfatter også nese og bihuler og bidrar til kronisk sinusitt og nesepolypper. Ved avansert lungesykdom kan det progredierende funksjonstapet bli så uttalt at lungetransplantasjon må vurderes.

Purulent sekret kan finnes langt perifert i luftveiene. Ved manipulasjon av lungene kan dette sekretet mobiliseres og i stedet tette til andre luftveisavsnitt. Det forklarer hvorfor sekretmobilisering og endrede ventilasjonsforhold kan påvirke luftveisobstruksjonen.

Pankreas og næringsopptak

Seigt sekret kan blokkere pankreasgangene. Da hindres fordøyelsesenzymene fra å nå tarmen. Resultatet blir pankreasinsuffisiens, forverret fordøyelse og nedsatt næringsopptak, ofte med magesmerter. Pankreasinsuffisiens forekommer hos omkring 85 % av personer med cystisk fibrose.

CF-relatert diabetes er også vanlig. Den utvikles ofte snikende og skyldes relativ insulinmangel. Den skal ses som en del av sykdommens påvirkning på pankreas, men kan forekomme parallelt med den eksokrine pankreasinsuffisiensen.

Tarmens sekresjonsforstyrrelse

I tarmen bidrar seigt sekret og vanskelig transporterbart tarminnhold til forstoppelse, ileus og distalt intestinalt obstruksjonssyndrom, DIOS. Ved DIOS samler ufordøyd fett og seigt tarminnhold seg i distale ileum og proksimale kolon. Samtidig dannes et tykt slimlag som fester seg i slimhinnens krypter. Kombinasjonen kan gi en lokal plugg med subileus eller ileus. DIOS forekommer i prinsippet bare hos pasienter med pankreasinsuffisiens.

Salttap og systemeffekter

Svette og andre sekreter er uvanlig salte ved cystisk fibrose. Kraftig svetting kan derfor medføre klinisk betydningsfulle saltforstyrrelser. Risikoen øker ytterligere ved samtidig oppkast eller diaré, siden både salt- og væsketap da kan bli uttalte. Mekanismen skiller seg klinisk fra sekretstagnasjonen i luftveier og mage-tarmkanal, men er, som denne, en følge av den forstyrrede epiteliale salttransporten.

Diagnostikk

Svettetest

Diagnosen bygger på kliniske funn, arvelighet eller positiv nyfødtscreening sammen med påvist CFTR-dysfunksjon [1, 2]. Svettetest, det vil si måling av kloridkonsentrasjonen i svette, er grunnundersøkelsen for å fastslå diagnosen i alle aldre, fra nyfødt til voksen [1]. Ifølge Socialstyrelsens beskrivelse av svensk praksis kreves, i tillegg til positiv svettetest, to sykdomsfremkallende CFTR-varianter, arvelighet for sykdommen eller symptomer forenlige med CF [3].

Grensene følger Cystic Fibrosis Foundations konsensus fra 2017 [2, 4]. Den nedre grensen for intermediær verdi ble da senket fra 40 til 30 mmol/L, siden mange registrerte pasienter med sikker CF har svetteklorid 30–40 mmol/L [2].

Nyfødtscreening

Nyfødtscreening for CF tar utgangspunkt i forhøyet immunreaktivt trypsinogen (IRT) i tørket blod [1, 3]. Ved en gjennomgang av de europeiske programmene i 2016 var analyse av IRT og DNA vanligst [3]. Et positivt screeningutfall er ikke en diagnose, men skal bekreftes med svettetest [1, 3]. Barn med positiv screening, men inkonklusiv svettetest og genetikk, betegnes CRMS/CFSPID, CFTR-related metabolic syndrome/CF screen positive, inconclusive diagnosis [1]. Cystic Fibrosis Foundation anbefaler for disse gjentatt svettetest ved 6 måneders alder og deretter årlig til minst 8 års alder [4].

Socialstyrelsen anbefalte i 2022 at den svenske helsetjenesten ikke skal tilby nyfødtscreening for CF, det vil si at CF ikke skal inngå i PKU-prøven [3]. Grunnen var at kunnskapsgrunnlaget viste en usikker og marginal effekt på overlevelse, høyde og vekt. Spørsmålet kan vurderes på nytt hvis ny kunnskap kommer til, for eksempel hvis CFTR-modulatorer blir godkjent og tilgjengelige fra nyfødtperioden [3]. I Sverige oppdages CF ut fra kliniske symptomer, vanligst dårlig vektoppgang eller underernæring, illeluktende fettrike diareer og gjentatte luftveisinfeksjoner. Blant 180 pasienter i det svenske CF-registeret som ble diagnostisert 2000–2009, var medianalderen ved diagnose 0,7 år [3].

Genetisk diagnostikk

CFTR-genotypen er nødvendig for diagnose, genetisk veiledning og valg av CFTR-modulator [4]. Variantenes klassifisering som sykdomsfremkallende bør hentes fra CFTR2-databasen [1]. Hvis færre enn to sykdomsfremkallende varianter er påvist, gjøres sekvensering av kodende og flankerende regioner samt delesjons- og duplikasjonsanalyse. At to varianter sitter på hvert sitt allel, in trans, bekreftes gjennom analyse av minst én førstegradsslektning, vanligvis en forelder [4].

CFTR-modulerende behandling

Virkningsmekanisme

CFTR-modulatorer påvirker det defekte proteinet og gis som tillegg til standardbehandlingen [3]. Elexakaftor og tezakaftor er korrektorer som binder seg til ulike steder på CFTR og øker mengden protein som når celleoverflaten. Ivakaftor er en potentiator som øker kanalens åpningssannsynlighet [5]. Pasienter med to klasse I-varianter, som ikke gir noe CFTR-protein, forventes ikke å respondere [5]. Hvis genotypen er ukjent, skal en validert genotyping bekrefte en variant som omfattes av indikasjonen, før start [5, 6].

Indikasjoner ifølge EMA

Fra 12 års alder gis to tabletter ivakaftor 75 mg/tezakaftor 50 mg/elexakaftor 100 mg om morgenen og én tablett ivakaftor 150 mg om kvelden, med omkring 12 timers mellomrom og sammen med fettholdig mat. Barn 6–11 år doseres etter vekt [5].

Effekt

FEV1 angis i prosent av forventet verdi.

Bivirkninger og leverprøver

De vanligste bivirkningene av elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor hos pasienter fra 12 år er hodepine (17,3 %), diaré (12,9 %), øvre luftveisinfeksjon (11,9 %) og forhøyede aminotransferaser (10,9 %) [5]. Utslett debuterer oftest i den første behandlingsmåneden, er vanligere hos barn og hos kvinner, særlig ved samtidig bruk av hormonelle prevensjonsmidler, og går oftest over uten at behandlingen avbrytes. CK-stigning over 5 ganger øvre referansegrense forekom hos 10,4 % sammenlignet med 5,0 % med placebo, ofte etter fysisk anstrengelse. Depresjon, inkludert suicidaltanker, er rapportert, vanligvis innen tre måneder etter start og hos pasienter med tidligere psykisk sykdom. Linseuklarhet er rapportert hos barn, og øyeundersøkelse anbefales før og under behandling av barn [5].

Leverprøver:

• ALAT, ASAT og totalbilirubin kontrolleres før start, hver tredje måned i det første året og deretter årlig, oftere ved tidligere leversykdom eller transaminasestigning [5, 6].
• Behandlingen pauses ved kliniske tegn på leverskade, ved ALAT eller ASAT over 5 ganger øvre referansegrense, og ved ALAT eller ASAT over 3 ganger øvre referansegrense sammen med bilirubin over 2 ganger øvre referansegrense [5].
• Leversvikt som har ført til levertransplantasjon, er rapportert i de første 6 behandlingsmånedene, både med og uten kjent avansert leversykdom [5].
• Ved moderat nedsatt leverfunksjon, Child-Pugh B, anbefales behandlingen ikke og vurderes bare i redusert dose ved tydelig medisinsk behov. Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon, Child-Pugh C, skal den ikke gis [5].

Interaksjoner

Elexakaftor, tezakaftor og ivakaftor er substrater for CYP3A [5].

Lungemanifestasjoner, luftveisinfeksjoner og sinusitt

Progressiv lungesykdom

Lungeaffeksjonen ved cystisk fibrose preges av seigt luftveissekret, forverret slimtransport og tilbakevendende bakterielle infeksjoner. Sekretet tetter til små luftveier og gir hoste, pustevansker og luftveisinflammasjon. Med tiden utvikles bronkiektasier og gradvis forverret lungefunksjon. Ved avansert lungesykdom kan oksygen, høyflowbehandling eller ikke-invasiv ventilasjon bli nødvendig. Lungetransplantasjon kan til slutt bli aktuell.

Vanlige eller klinisk viktige lungemanifestasjoner er:

• kronisk eller økende hoste
• økt eller endret slimproduksjon
• tilbakevendende infeksjoner i nedre luftveier
• bronkiektasier
• forverret spirometri
• hemoptyse
• atelektase
• pleuritt og brystsmerter
• pneumothorax
• avansert respirasjonssvikt

Hemoptyse, mistenkt pneumothorax, pleuritt og nyoppståtte brystsmerter skal betraktes som akutte luftveiskomplikasjoner. Ved behandling utenfor pasientens ordinære CF-senter bør senteret kontaktes for felles håndtering.

Mistenkt infeksjonsforverring

Økt hoste, økt slimproduksjon, feber eller hemoptyse skyldes hos pasienter med CF nesten alltid infeksjon. En infeksjonsforverring kan likevel foreligge også uten feber, CRP-stigning eller tydelige røntgenforandringer. Pasienten kan ha omfattende infeksjon og inflammasjon i bronkieveggene til tross for beskjedne rutineprøver.

Vurder følgende ved mistenkt infeksjon:

• endring av hoste og sputummengde
• nyoppstått hemoptyse
• allmenntilstand og respirasjonspåvirkning
• endring av lungefunksjon sammenlignet med pasientens tidligere spirometri
• behov for oksygen eller ventilasjonsstøtte
• tegn på pneumothorax eller atelektase

Ta sputumdyrkning og angi tydelig på rekvisisjonen at prøven gjelder en pasient med cystisk fibrose. Blodgass tas ved behov. Røntgen thorax gjøres ved mistanke om pneumothorax eller atelektase, men et normalt eller bare lett avvikende bilde utelukker ikke en betydelig infeksjonsforverring.

Antibiotika startes ut fra luftveissymptomer, forverret spirometri eller begge. Feber eller forhøyet CRP kreves ikke. Antibiotikaregimet må tilpasses pasientens tidligere og aktuelle dyrkningsfunn. Pasienter med CF kan være kolonisert med bakterier som krever et særskilt antibiotikaregime.

Mange pasienter håndterer intravenøs antibiotikabehandling hjemme. Innleggelse er nødvendig når behandlingen ikke kan gjennomføres trygt utenfor sykehus, ved påvirket allmenntilstand, behov for oksygen eller intensiv fysioterapi samt ved mistenkt legemiddeloverfølsomhet som krever overvåket videre infusjon.

Sekretmobilisering og hypertont saltvann

Inhalasjon av hypertont saltvann brukes for å forbedre slimmobiliseringen. Behandlingen har vist seg å gi færre luftveisinfeksjoner, bedre lungefunksjon og mer effektiv sekretmobilisering. Ferdigblandet løsning med 3 % eller 6 % natriumklorid brukes, og iblant også 7 %. Behandlingen kombineres med regelmessig luftveisrensende fysioterapi.

Smitteforebyggende tiltak

Pasienter med CF skal ikke behandles sammen på samme rom, siden bakterier kan overføres mellom pasientene. Ved innleggelse bør enerom brukes, både av smittevernhensyn og for at inhalasjoner og luftveisrensende fysioterapi skal kunne gjennomføres optimalt.

Enerom er særlig viktig ved infeksjon med for eksempel Burkholderia cepacia, resistent J-stamme av Pseudomonas aeruginosa eller Mycobacterium abscessus.

Øvre luftveier og bihuler

Infeksjoner forekommer også i øvre luftveier. Kronisk sinusitt og nesepolypper er vanlige manifestasjoner av CF. Nesetetthet, langvarige besvær fra nese eller bihuler og tilbakevendende øvre luftveisinfeksjoner bør derfor tillegges oppmerksomhet som en del av sykdomsbildet. Ved innleggelse skal også aktuelle nese- og bihulebesvær etterspørres og vektlegges i den samlede vurderingen av pasientens luftveissykdom.

Eksokrin pankreasinsuffisiens, malabsorpsjon og vekst

Pankreasaffeksjon og kliniske konsekvenser

Eksokrin pankreasinsuffisiens forekommer hos omkring 85 % av personer med cystisk fibrose. Blokkering av pankreasgangene hindrer fordøyelsesenzymer fra å nå tarmen. Følgen blir mangelfull nedbryting og absorpsjon av næringsstoffer, framfor alt fett. Dette kan gi magesmerter, malabsorpsjon, utilstrekkelig vektoppgang eller vekttap og på sikt ernæringssvikt.

Pankreatitt ses i prinsippet ikke hos pasienter som allerede har pankreasinsuffisiens. Tilstanden forekommer derimot hos pasienter med bevart pankreasfunksjon og kan gå forut for utvikling av pankreasinsuffisiens.

Malabsorpsjonen er ikke alltid bare pankreasrelatert. Ved vedvarende symptomer eller utilstrekkelig vekst til tross for pankreasenzymbehandling skal andre bidragende årsaker vurderes:

• utilstrekkelig dosering eller feil inntak av pankreasenzymer
• CF-relatert diabetes
• CF-relatert levercirrhose
• gallesaltmalabsorpsjon etter reseksjon av distale tynntarm, for eksempel etter operasjon for mekoniumileus
• cøliaki
• laktoseintoleranse
• distalt intestinalt obstruksjonssyndrom, DIOS

Tidligere tarmreseksjon kan således påvirke absorpsjonen også når pankreasenzymbehandlingen er adekvat. DIOS forekommer i prinsippet bare hos pasienter med pankreasinsuffisiens og skyldes blant annet ansamling av ufordøyd fett og seigt tarminnhold i distale ileum og proksimale kolon.

Pankreasenzymbehandling

Pasienter med pankreasinsuffisiens trenger pankreasenzymer til måltider og til all fettholdig mat. Dosebehovet varierer betydelig mellom individer. Vektbasert dosering begynner med en startdose som deretter tilpasses sykdommens alvorlighetsgrad og kontrollen av steatoré [10].

Ved høye doser kan det oppstå strikturer i ileocøkalregionen og kolon, fibroserende kolonopati. Uvanlige eller endrede magesymptomer skal derfor vurderes, særlig hvis dosen overstiger 10 000 E lipase/kg per døgn [10].

Ved optimal enzymsubstitusjon kan 90–95 % av fettinntaket absorberes, sammenlignet med 97–100 % hos en frisk person. Behandlingen forbedrer således fettopptaket betydelig, men normaliserer det ikke alltid helt.

Ved magesmerter, avføringsbesvær, dårlig vektoppgang eller vekttap skal anamnesen særlig klarlegge hvordan enzymene tas, og om dosen svarer til fettinnholdet i måltidene. Før symptomene tilskrives utilstrekkelig enzymsubstitusjon, må også andre gastrointestinale komplikasjoner vurderes.

Hvis pasienten får enteral ernæring, må enzymtilførselen tilpasses sondematingen. Ved sondebehandling kan en grov sonde, størrelse 16, være nødvendig for administrering av pankreasenzym. Når pasienten kan svelge, gis enzymene peroralt. Enzymkapselen kan da åpnes og granulatet blandes med for eksempel eplemos, yoghurt eller eplejuice.

Energi, vitaminer og vekst

Pankreasenzymbehandling må kombineres med tilstrekkelig energiinntak og tilskudd av fettløselige vitaminer. Energibehovet påvirkes framfor alt av:

• graden av vedvarende malabsorpsjon
• fysisk aktivitet
• lungesykdommens alvorlighetsgrad

Utilstrekkelig vektoppgang eller vekttap kan være uttrykk for en ubalanse mellom energiinntak, absorpsjon og økt energibehov. Vurderingen bør derfor omfatte både kostinntaket og behandlingen av pankreasinsuffisiensen samt aktuell lungesykdom og gastrointestinal sykdom.

CF-relatert diabetes kan debutere snikende med dårlig vektoppgang eller vekttap til tross for intensivert behandling, iblant sammen med økte infeksjonssymptomer. Tilstanden er vanlig ved CF med pankreasinsuffisiens, og prevalensen øker med alderen til omkring 33 % fra 30 års alder i europeiske registerdata [11]. Ved nedsatt glukosetoleranse eller CF-relatert diabetes bør unødvendig inntak av raske karbohydrater unngås, men ernæringsbehovet ved CF må fortsatt prioriteres. Ujevn fordøyelse og absorpsjon kan dessuten vanskeliggjøre diabetesbehandlingen.

CF-relatert diabetes

Patofysiologi og klinisk betydning

CF-relatert diabetes, CFRD, er en vanlig komplikasjon ved cystisk fibrose med pankreasinsuffisiens. Prevalensen øker med alderen: i europeiske registerdata (ECFSPR 2008–2015) var den omkring 10 % ved 10–19 års alder, 24 % ved 20–29 år og 33 % fra 30 år [11]. Registerdata underestimerer sannsynligvis prevalensen, og i en nøye screenet kohort (University of Minnesota) hadde omkring 40 % diabetes ved 20–39 års alder og over 50 % etter 40 års alder [11]. Tilstanden skyldes inflammasjon, fibrose og fettomdanning i pankreas. Den endokrine funksjonen forverres gradvis, med relativ insulinmangel og forsinket insulinfrigjøring.

Det kliniske bildet har trekk av både type 1- og type 2-diabetes, men skiller seg fra begge:

• Øycelleantistoffer mangler.
• Den perifere insulinresistensen er vanligvis lavgradig.
• Ketoacidose forekommer i prinsippet aldri.
• Insulinproduksjonen avtar ofte gradvis over tid.

CFRD er knyttet til dårligere prognose og raskere progresjon av lungesykdommen. Tidlig behandling er derfor viktig. I motsetning til ved annen diabetes ligger fokus i første rekke på å begrense langtidskonsekvensene for lungene, snarere enn på risikoen for makro- og mikrovaskulære komplikasjoner.

Når skal CFRD mistenkes?

Debuten er vanligvis snikende. Mistenk forstyrrelse i glukosemetabolismen ved:

• økte infeksjonssymptomer
• dårlig vektoppgang til tross for intensivert behandling
• uforklart vekttap
• svangerskap
• intravenøs ernæringstilførsel
• sondeernæring

Glukosekontrollen kan forverres ved infeksjon, kortisonbehandling og ujevnt næringsopptak fra tarmen. Det siste bidrar til at CFRD kan være vanskelig å behandle.

Screening

HbA1c og fasteglukose er ikke tilstrekkelig sensitive som screeningmetoder for CFRD. Glukosebelastning skal derfor brukes.

Hos pasienter med pankreasinsuffisiens gjøres glukosebelastning:

• årlig fra senest 10 års alder [11]
• i forbindelse med årskontroll
• ved klinisk mistanke om utvikling av CFRD

Tolkning av glukosebelastning

Følgende grenser gjelder kapillære prøver:

Diagnosen CFRD stilles etter ADA-kriteriene (ADA/CFF 2010, ISPAD 2022) i en periode med stabil helsetilstand, med unntak for de to siste situasjonene i tabellen [11]. Verdiene gjelder plasmaglukose; der kapillær verdi skiller seg fra venøs, angis begge.

Behandling og oppfølging

Insulin er førstevalg. Perorale diabeteslegemidler (metformin, sitagliptin, empagliflozin) brukes i enkelte tilfeller, men kunnskapsgrunnlaget er ikke tilstrekkelig for en anbefaling [11]. Et forsøk med perorale legemidler kan vurderes under nær oppfølging, for eksempel når en asymptomatisk pasient uten fastehyperglykemi avslår insulin [11]. Sulfonylureapreparater er ikke egnet.

Unødvendig inntak av raske karbohydrater bør unngås ved nedsatt glukosetoleranse eller CFRD, men ernæringsmålene i CF-kosten skal prioriteres framfor vanlig diabeteskost. Behandlingen må tilpasses varierende fordøyelse, ujevnt næringsopptak, infeksjoner og kortisonbehandling.

Kontinuerlig glukosemåling med FreeStyle Libre letter glukosekontrollen og bør tilbys. Det skal alltid klargjøres om pasienten eller helsepersonellet har ansvaret for måling av plasmaglukose, og resultatene skal dokumenteres. Psykolog eller sosionom ved CF-poliklinikken kan kobles inn ved behov.

Blodlipidene er ved CF med pankreasinsuffisiens nesten alltid lave eller normale. Det mangler evidens for profylaktisk statinbehandling, men slik behandling kan vurderes av særskilte grunner etter nøye vurdering av legemiddelinteraksjoner.

Lever-, galleveis- og tarmmanifestasjoner

Lever og galleveier

Lever- og galleveisaffeksjon ved cystisk fibrose varierer i alvorlighetsgrad. CF-relatert levercirrhose er uvanlig, men alvorlig, og kan kompliseres av øsofagusvaricer. Forekomst av levercirrhose kan dessuten bidra til malabsorpsjon og forverret ernæringsstatus.

Gallestein er en viktig differensialdiagnose ved akutte magesmerter hos pasienter med cystisk fibrose. Galleveisårsak bør derfor vurderes når smertens lokalisasjon og karakter er forenlige med dette, selv om pasienten samtidig har andre kjente gastrointestinale manifestasjoner av sykdommen.

Gallesaltmalabsorpsjon kan forekomme etter tarmreseksjon, for eksempel etter kirurgi for mekoniumileus eller distalt intestinalt obstruksjonssyndrom, DIOS. Dette kan bidra til vedvarende malabsorpsjon til tross for behandling av samtidig pankreasinsuffisiens.

Akutte magesmerter

Magesmerter ved cystisk fibrose skal ikke automatisk tilskrives forstoppelse eller DIOS. Flere tilstander kan gi et liknende klinisk bilde:

Ved uttalte eller nyoppståtte symptomer er akutt vurdering nødvendig. Særlig oppmerksomhet kreves ved:

• oppkast
• klinisk mistanke om subileus eller ileus
• kraftige eller økende magesmerter
• uklar diagnose eller mistanke om annen kirurgisk abdominal tilstand

Ved akutt behandling utenfor pasientens ordinære enhet bør pasientens CF-senter kontaktes for felles håndtering.

Distalt intestinalt obstruksjonssyndrom

DIOS er en relativt vanlig komplikasjon og forekommer i prinsippet bare hos pasienter med pankreasinsuffisiens. Tilstanden skyldes at ufordøyd fett og seigt tarminnhold samler seg i distale ileum og proksimale kolon. Samtidig utskilles et tykt slimlag som fester seg i tarmslimhinnens krypter. Innholdet kan gradvis danne en plugg og forårsake partiell eller fullstendig tarmobstruksjon.

Tidligere bukoperasjon, for eksempel for mekoniumileus, er en risikofaktor. Mekoniumileus kan også være den første tarmmanifestasjonen av cystisk fibrose, allerede i nyfødtperioden.

På oversiktsrøntgen av abdomen eller CT kan DIOS vise seg som et forstoppelsesbilde i høyre kolon eller som en plugg i distale ileum, med eller uten tegn på subileus eller ileus. Uttalte symptomer kan likevel foreligge også når et tydelig forstoppelsesbilde mangler. Den kliniske vurderingen er derfor sentral.

Behandling av DIOS

Ved milde og velkjente symptomer uten oppkast kan en pasient som tidligere har hatt DIOS, iblant starte sin individuelt ordinerte behandling hjemme. Alternativer som brukes, er makrogol, rektalt klyster, acetylcystein eller tarmskyllingsløsning. Hos pasienter uten oppkast innledes behandlingen vanligvis med peroralt polyetylenglykolpreparat, med eller uten klyster, og rehydrering. Ved manglende effekt eller alvorligere DIOS gis tarmskylling med balansert isoosmotisk polyetylenglykolløsning peroralt eller via nasogastrisk sonde [12]. En pediatrisk anbefaling angir 20–40 mL/kg per time, høyst 1 liter per time, i opptil 8 timer [13].

Ved subileus eller ileus kan kolonklyster med Gastrografin og acetylcystein brukes for å løse opp avføringspluggen. Gastrografin er hyperosmolart og trekker væske inn i tarmen, noe som kan løsne pluggen fra tarmveggen. I noen tilfeller kan Gastrografin også gis peroralt. Kirurgi bør om mulig unngås. Forebyggende tiltak omfatter adekvat pankreasenzymbehandling, tidlig enteral ernæringstilførsel og mobilisering samt avføringsmidler ved behov.

Fertilitet og reproduktive konsekvenser

Mannlig infertilitet og obstruktiv azoospermi

Den tydeligst beskrevne reproduktive konsekvensen ved cystisk fibrose er mannlig infertilitet forårsaket av medfødt bilateral mangel på sædlederne, CBAVD, congenital bilateral absence of the vas deferens. CBAVD forekommer hos nesten alle menn med CF og dessuten hos en betydelig andel menn som bærer CFTR-varianter uten å ha klassisk CF [14]. Tilstanden medfører obstruktiv azoospermi, det vil si at spermier mangler i ejakulatet på grunn av et anatomisk hinder.

Spermiedannelsen i testiklene er som regel intakt [15]. Utredningen omfatter klinisk undersøkelse, sædanalyse, genetisk analyse og bildediagnostikk [15]. Hos en mann med azoospermi og CBAVD uten kjent CF bør CFTR-analyse derfor inngå [14, 15].

Assistert befruktning

Infertiliteten er behandlingsbar. Spermier kan hentes kirurgisk ut fra bitestikkelen eller testikkelen, for eksempel med testikulær spermieekstraksjon, TESE, og brukes ved prøverørsbefruktning med mikroinjeksjon, ICSI [14, 15]. I små retrospektive serier har andelen behandlinger som har ført til levendefødt barn, variert mellom 8 og 50 %, uten sikre forskjeller mellom uthentingsteknikkene [14].

Genetisk veiledning

En mann med CF fører alltid videre en sykdomsfremkallende CFTR-variant til barna sine. Risikoen for at barnet får cystisk fibrose, avgjøres derfor av partnerens genetiske status. Partneren bør tilbys analyse av CFTR-varianter og paret genetisk veiledning før assistert befruktning startes [15].

Kvinner med cystisk fibrose

Kvinner med CF har nedsatt fertilitet, blant annet på grunn av endret cervixsekret, forsinket pubertet og hormonelle forstyrrelser [16]. Etter innføringen av CFTR-modulatoren elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor er det observert uplanlagte svangerskap, sannsynligvis først og fremst fordi prevensjon har blitt brukt i mindre grad hos kvinner som har oppfattet seg som subfertile [16]. Prevensjon og svangerskapsplanlegging bør derfor tas opp aktivt, og et svangerskap bør planlegges sammen med CF-teamet.

Kilder

1. Farrell PM et al. Diagnosis of Cystic Fibrosis: Consensus Guidelines from the Cystic Fibrosis Foundation. J Pediatr 2017. PMID: 28129811
2. Sosnay PR et al. Diagnosis of Cystic Fibrosis in Nonscreened Populations. J Pediatr 2017. PMID: 28129813
3. Socialstyrelsen. Screening för cystisk fibros: rekommendation om att inte införa ett screeningprogram. Slutversion, artikelnummer 2022-3-7824. 2022
4. Green DM et al. Cystic Fibrosis Foundation Evidence-Based Guideline for the Management of CRMS/CFSPID. Pediatrics 2024. PMID: 38577740
5. Kaftrio (elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor). Produktresumé, EMA. Uppdaterad 2026-08-19
6. Kalydeco (ivakaftor). Produktresumé, EMA. Uppdaterad 2025-08-04
7. Middleton PG et al. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor for Cystic Fibrosis with a Single Phe508del Allele. N Engl J Med 2019. PMID: 31697873
8. Heijerman HGM et al. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 2019. PMID: 31679946
9. Ramsey BW et al. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med 2011. PMID: 22047557
10. Creon 10000 (pankreatin). Produktresumé, FASS. Översyn 2026-07-24
11. Ode KL et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: Management of cystic fibrosis-related diabetes in children and adolescents. Pediatric Diabetes 2022. PMID: 36537525
12. van der Doef HP et al. Intestinal obstruction syndromes in cystic fibrosis: meconium ileus, distal intestinal obstruction syndrome, and constipation. Curr Gastroenterol Rep 2011. PMID: 21384135
13. Chetwood JD et al. Surgical considerations in cystic fibrosis: what every general surgeon needs to know. ANZ J Surg 2022. PMID: 35920692
14. Persily JB et al. How do we counsel men with obstructive azoospermia due to CF mutations? A review of treatment options and outcomes. Transl Androl Urol 2021. PMID: 33850781
15. Kaltsas A. Cystic fibrosis and male infertility: from genetics to future perspectives in assisted reproductive technologies. Genes (Basel) 2025. PMID: 41009940
16. Daccò V et al. Unplanned pregnancies following the introduction of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor therapy in women with cystic fibrosis. Arch Gynecol Obstet 2023. PMID: 37517074