Amiodaron: indikasjoner, dosering, monitorering og bivirkninger

Sammendrag

Amiodaron er det mest effektive antiarytmikumet ved både supraventrikulære og ventrikulære takyarytmier, men også det som har flest alvorlige ekstrakardiale bivirkninger. Preparatomtalen for Cordarone angir indikasjonen som alvorlig symptomgivende ventrikulær og supraventrikulær takyarytmi, inkludert WPW-syndrom samt atrieflutter og atrieflimmer, når annen legemiddelbehandling ikke har fungert, ikke tåles eller når kirurgiske eller kateterbaserte inngrep er uegnet [1]. Bivirkninger forekommer hos omtrent 30 til 40 prosent av pasientene ved vanlige doser, og de er doseavhengige. Målet er derfor alltid laveste effektive dose [1].

Peroral oppmetning ifølge preparatomtalen er 200 mg tre ganger daglig i én uke og 200 mg to ganger daglig i ytterligere én uke, deretter 200 mg daglig eller lavere. Dosen tas sammen med måltid [1]. Ved hjertestans med ventrikkelflimmer eller pulsløs ventrikkeltakykardi som ikke har respondert på defibrillering gis 300 mg intravenøst som rask injeksjon, og 150 mg dersom flimmeret vedvarer [2]. Substansen har en halveringstid på 20 til 100 dager etter langtidsbehandling, slik at både effekter, bivirkninger og interaksjoner fortsetter i måneder etter seponering [1].

Før oppstart trengs EKG, kalium, TSH, leverprøver, røntgen thorax og spirometri med diffusjonskapasitet (DLCO). Under behandling kontrolleres skjoldbruskkjertelfunksjon og transaminaser omtrent hver sjette måned, EKG regelmessig og røntgen thorax og øyeundersøkelse ved symptomer eller etter lokal rutine [1,4]. De viktigste bivirkningene å se etter er hypotyreose og tyreotoksikose, pneumonitt, leverpåvirkning, bradykardi og overledningsforstyrrelser, QT-forlengelse med risiko for torsades de pointes, avleiringer i hornhinnen og sjelden optikusnevropati, lysfølsomhet samt nevropati og tremor [1,5].

For den som arbeider i primærhelsetjenesten ligger hverdagen i tre ting: å kjenne igjen bivirkningene tidlig (dyspné og tørrhoste, tretthet og vektendring, synspåvirkning, hud), å gjennomgå legemiddellisten før noe nytt skrives ut (warfarin, simvastatin, digoksin, betablokkere, verapamil og diltiazem, makrolider og fluorokinoloner) og å sørge for at kontrollene faktisk blir gjort. Beslutninger om å starte, mette opp og endre dose tas som regel av kardiolog eller indremedisiner.

Bakgrunn og virkningsmekanisme

Amiodaron er et jodholdig benzofuranderivat. Det blokkerer flere ionekanaler og adrenerge reseptorer og har derfor egenskaper fra alle fire Vaughan Williams-klassene. Effekten på EKG er forlenget refraktærtid i atrier, ventrikler og AV-knute, med senket hjertefrekvens, forlenget PQ-intervall og forlenget QT-tid. Forandringer som forlenget QT-tid og U-bølger er forventede og er i seg selv ikke tegn på toksisitet [1]. Den generelle bakgrunnen for antiarytmika finnes i artiklene om antiarytmika og antiarytmika og frekvensregulerende legemidler.

Farmakokinetikken skiller seg fra nesten alle andre hjertelegemidler. Biotilgjengeligheten ved peroralt inntak er 30 til 80 prosent (i gjennomsnitt cirka 50 prosent), elimineringen er langsom og varierende, og steady state nås først etter én til flere måneder. Hovedmetabolitten desetylamiodaron når ved langtidsbehandling plasmanivåer som er like høye som morsubstansens. Begge kan måles i plasma i minst tre måneder etter at behandlingen er avsluttet, og en gjenværende effekt på 10 dager opptil en måned bør påregnes [1]. Legemidlet har høy vevsaffinitet, særlig til fettvev, og avleires i mange organer, noe som forklarer både den utdratte effekten og det brede bivirkningsmønsteret [1]. Amiodaron hemmer dessuten CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 og P-glykoprotein, og påvirkes selv av hemmere av CYP3A4 og CYP2C8 [1].

Indikasjoner og evidens

Atrieflimmer: rytmekontroll

Ved atrieflimmer brukes amiodaron først og fremst for å opprettholde sinusrytme når andre legemidler er utilstrekkelige eller uegnet, og særlig når pasienten har hjertesvikt eller strukturell hjertesykdom. SAFE-T-studien randomiserte 665 pasienter med persisterende atrieflimmer til amiodaron, sotalol eller placebo. Mediantiden til residiv var 487 dager med amiodaron, 74 dager med sotalol og 6 dager med placebo (intention to treat). Hos pasienter med iskemisk hjertesykdom var effekten av amiodaron og sotalol likeverdig. Spontan konvertering skjedde hos 27,1 prosent med amiodaron, 24,2 prosent med sotalol og 0,8 prosent med placebo [8]. I DIONYSOS ble dronedaron sammenlignet med amiodaron hos 504 pasienter. Atrieflimmer residiverte hos 63,5 prosent med dronedaron og 42,0 prosent med amiodaron etter 12 måneder, mens sikkerhetsmålet (skjoldbruskkjertel, lever, lunge, nervesystem, hud, øye, mage-tarm eller seponering på grunn av bivirkning) var 39,3 respektive 44,5 prosent uten sikker forskjell [33].

ESC-retningslinjen for atrieflimmer fra 2024 plasserer rytmekontroll innenfor en helhetlig tilnærming der symptomer, komorbiditet og risikofaktorer styrer valget mellom legemidler og ablasjon [6]. Amiodaron er det antiarytmikumet som oftest gjenstår hos pasienter med nedsatt ejeksjonsfraksjon eller uttalt strukturell sykdom, der klasse I-preparater og dronedaron er uegnet. Fordi toksisiteten er kumulativ, er det først og fremst et førstevalg når andre alternativer mangler. Se også atrieflimmer: utredning, håndtering og behandling.

Kateterablasjon har i flere studier vist seg bedre enn legemiddelbehandling hos pasienter med hjertesvikt. I AATAC (203 pasienter med persisterende atrieflimmer, ejeksjonsfraksjon under 40 prosent og implantert ICD eller CRT-D) var 70 prosent residivfrie etter ablasjon sammenlignet med 34 prosent på amiodaron. Uplanlagte sykehusinnleggelser var 31 respektive 57 prosent og mortaliteten 8 respektive 18 prosent [22]. CASTLE-AF sammenlignet ablasjon med medisinsk behandling (frekvens- eller rytmekontroll) hos 363 pasienter med ejeksjonsfraksjon høyst 35 prosent. Det sammensatte utfallet død eller sykehusinnleggelse for hjertesvikt inntraff hos 28,5 prosent etter ablasjon og 44,6 prosent med medisinsk behandling (HR 0,62) [21]. Konklusjonen er at amiodaron er et alternativ når ablasjon ikke er mulig eller ikke er tilstrekkelig, se kateterablasjon ved atrieflimmer.

Farmakologisk konvertering

En metaanalyse av randomiserte studier ved nyoppstått atrieflimmer (kortere enn sju dager) viste at amiodaron var bedre enn placebo etter 6 til 8 timer (RR 1,23) og etter 24 timer (RR 1,44), men dårligere enn klasse Ic-legemidler de første åtte timene. Etter 24 timer var effekten likeverdig med klasse Ic [9]. Amiodaron er altså et langsomt virkende, men trygt alternativ når klasse Ic er uegnet, for eksempel ved iskemisk hjertesykdom eller hjertesvikt. Konvertering til sinusrytme medfører samme tromboembolirisiko som elektrokonvertering, og prinsippene for antikoagulasjon i artikkelen om elektrokonvertering gjelder også når konverteringen skjer med legemidler.

Frekvenskontroll

Intravenøs amiodaron kan brukes som reservealternativ for akutt frekvenssenkning ved atrieflimmer når betablokkere og diltiazem eller verapamil er uegnet, for eksempel ved alvorlig hjertesvikt eller hypotensjon. Konvertering til sinusrytme kan skje og krever at tromboembolirisikoen tas i betraktning. Preparatomtalen omfatter behandling av supraventrikulære takyarytmier i vid forstand [1,2].

Postoperativt atrieflimmer

I en metaanalyse av 19 randomiserte studier reduserte profylaktisk amiodaron etter hjertekirurgi risikoen for atrieflimmer (OR 0,50), perioperativ ventrikulær takyarytmi (OR 0,39) og hjerneslag (OR 0,53) og forkortet liggetiden med 0,6 dager [10]. FASS advarer mot enkelttilfeller av alvorlige respiratoriske komplikasjoner og ARDS etter kirurgi, muligens knyttet til høye oksygenkonsentrasjoner, og anestesiologen skal informeres om pågående amiodaronbehandling [1].

Ventrikulære arytmier og plutselig hjertedød

Ved vedvarende ventrikkeltakykardi og tilbakevendende ventrikkelflimmer brukes amiodaron når betablokade, revaskularisering, ablasjon og ICD ikke er tilstrekkelig eller ikke kan gis. ESC-retningslinjen om ventrikulære arytmier og forebygging av plutselig hjertedød beskriver amiodaron som et av legemidlene ved både akutt behandling og langtidsbehandling, ofte som supplement til ICD [7]. Se også ventrikkeltakykardi (VT).

Eldre profylaksestudier etter hjerteinfarkt og ved hjertesvikt gir et tydelig, men begrenset bilde. EMIAT (1 486 pasienter med ejeksjonsfraksjon høyst 40 prosent etter hjerteinfarkt) viste ingen forskjell i total mortalitet, men 35 prosent reduksjon av arytmidød [17]. CAMIAT (1 202 pasienter med hyppige ventrikulære ekstraslag) viste at gjenopplivet ventrikkelflimmer eller arytmidød ble redusert fra 6,9 til 4,5 prosent [18]. En metaanalyse av individdata fra 13 studier med 6 553 pasienter fant 13 prosent lavere total mortalitet (OR 0,87) og 29 prosent lavere plutselig død eller arytmidød, men også et overskudd av lungetoksisitet på 1 prosent per år [19].

SCD-HeFT randomiserte 2 521 pasienter med hjertesvikt (NYHA II til III, ejeksjonsfraksjon høyst 35 prosent) til placebo, amiodaron eller ICD. Dødsfall inntraff hos henholdsvis 29, 28 og 22 prosent. Amiodaron hadde ingen effekt på overlevelse (HR 1,06), mens ICD reduserte mortaliteten med 23 prosent [16]. Amiodaron erstatter derfor ikke ICD som primærprofylakse.

Reduksjon av ICD-støt

OPTIC randomiserte 412 pasienter med nyinnsatt ICD til betablokker alene, sotalol eller amiodaron pluss betablokker. Etter ett år hadde 38,5 prosent med bare betablokker fått støt, sammenlignet med 24,3 prosent med sotalol og 10,3 prosent med amiodaron pluss betablokker (HR 0,27 for amiodaron pluss betablokker mot betablokker alene). Seponering på grunn av bivirkninger var vanligere med amiodaron (18,2 prosent) enn med betablokker (5,3 prosent), og lungebivirkninger, bivirkninger fra skjoldbruskkjertelen og symptomgivende bradykardi var vanligere [20]. Se implanterbar defibrillator (ICD).

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 170,
  "data": {
    "values": [
      {"behandling": "Betablokker alene", "procent": 38.5},
      {"behandling": "Sotalol", "procent": 24.3},
      {"behandling": "Amiodaron + betablokker", "procent": 10.3}
    ]
  },
  "transform": [
    {"calculate": "replace(format(datum.procent, '.1f'), '.', ',') + ' %'", "as": "etikett"}
  ],
  "encoding": {
    "y": {"field": "behandling", "type": "nominal", "title": null, "sort": ["Betablokker alene", "Sotalol", "Amiodaron + betablokker"], "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 220}},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Andel som fikk ICD-støt innen ett år (%)", "scale": {"domain": [0, 50]}, "axis": {"tickCount": 5, "grid": false}},
    "color": {"field": "behandling", "type": "nominal", "scale": {"domain": ["Betablokker alene", "Sotalol", "Amiodaron + betablokker"], "range": ["#7d8095", "#0e7490", "#b0442c"]}, "legend": null},
    "tooltip": [
      {"field": "behandling", "title": "Behandling"},
      {"field": "etikett", "title": "Andel med støt"}
    ]
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3}},
    {"mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 4, "fontSize": 12}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}, "color": {"value": "#101114"}}}
  ]
}

Figur 1. Andel pasienter som fikk minst ett ICD-støt i løpet av første år etter implantasjon i OPTIC, 412 pasienter [20].

Hjertestans

Ved ventrikkelflimmer eller pulsløs ventrikkeltakykardi som er refraktær mot defibrillering gir både ERCs og AHAs retningslinjer fra 2025 rom for amiodaron (alternativt lidokain) som tillegg til defibrillering, adrenalin og god HLR [11,12]. Doseringen ifølge preparatomtalen er 300 mg (eller 5 mg/kg) fortynnet med glukose 50 mg/ml til 20 ml som rask injeksjon, og deretter 150 mg (2,5 mg/kg) dersom ventrikkelflimmer vedvarer [2]. Se ventrikkelflimmer, pulsløs elektrisk aktivitet og hjertestans og hjertestans.

Evidensen er blandet. I ARREST (504 pasienter med ventrikkelflimmer eller pulsløs ventrikkeltakykardi etter minst tre støt) overlevde 44 prosent med amiodaron 300 mg til innleggelse på sykehus sammenlignet med 34 prosent med placebo, men flere fikk hypotensjon (59 mot 48 prosent) og bradykardi (41 mot 25 prosent) [13]. I ALIVE (347 pasienter) var tilsvarende andel 22,8 prosent med amiodaron og 12,0 prosent med lidokain [14]. ALPS, som med 3 026 pasienter er den største studien, fant ingen signifikant forskjell i overlevelse til utskrivning: 24,4 prosent med amiodaron, 23,7 prosent med lidokain og 21,0 prosent med placebo. Forskjellen mellom amiodaron og placebo var 3,2 prosentpoeng (95 prosent konfidensintervall -0,4 til 7,0), nevrologisk utfall var likeverdig, og legemidlene så ut til å ha større effekt ved vitnet hjertestans [15].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 260,
  "data": {
    "values": [
      {"studie": "ARREST (til innleggelse)", "behandling": "Amiodaron", "procent": 44},
      {"studie": "ARREST (til innleggelse)", "behandling": "Placebo", "procent": 34},
      {"studie": "ALIVE (til innleggelse)", "behandling": "Amiodaron", "procent": 22.8},
      {"studie": "ALIVE (til innleggelse)", "behandling": "Lidokain", "procent": 12.0},
      {"studie": "ALPS (til utskrivning)", "behandling": "Amiodaron", "procent": 24.4},
      {"studie": "ALPS (til utskrivning)", "behandling": "Lidokain", "procent": 23.7},
      {"studie": "ALPS (til utskrivning)", "behandling": "Placebo", "procent": 21.0}
    ]
  },
  "transform": [
    {"calculate": "replace(format(datum.procent, '.1f'), '.', ',') + ' %'", "as": "etikett"}
  ],
  "encoding": {
    "y": {"field": "studie", "type": "nominal", "title": null, "sort": ["ARREST (til innleggelse)", "ALIVE (til innleggelse)", "ALPS (til utskrivning)"], "axis": {"labelFontSize": 13, "labelFontWeight": "bold", "labelLimit": 220}},
    "yOffset": {"field": "behandling", "sort": ["Amiodaron", "Lidokain", "Placebo"]},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Overlevelse (%)", "scale": {"domain": [0, 55]}, "axis": {"tickCount": 6, "grid": false}},
    "color": {"field": "behandling", "type": "nominal", "sort": ["Amiodaron", "Lidokain", "Placebo"], "scale": {"domain": ["Amiodaron", "Lidokain", "Placebo"], "range": ["#b0442c", "#0e7490", "#7d8095"]}, "legend": {"orient": "bottom", "title": null, "labelFontSize": 12}},
    "tooltip": [
      {"field": "studie", "title": "Studie"},
      {"field": "behandling", "title": "Behandling"},
      {"field": "etikett", "title": "Overlevelse"}
    ]
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar"}},
    {"mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 4, "fontSize": 12}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}, "color": {"value": "#101114"}}}
  ]
}

Figur 2. Overlevelse ved støtrefraktært ventrikkelflimmer eller pulsløs ventrikkeltakykardi utenfor sykehus i tre randomiserte studier. Utfallsmålet er ulikt (innleggelse respektive utskrivning), og søylene skal ikke sammenlignes mellom studier [13,14,15].

Dosering

Preparatomtalen angir at behandlingen bare skal brukes av leger med stor erfaring i antiarytmisk behandling og innledes etter TSH-bestemmelse og kontroll av kalium, under EKG-overvåking på sykehus med ressurser til å behandle livstruende arytmier [1]. Barn: sikkerhet og effekt er ikke fastslått, og det intravenøse preparatet inneholder benzylalkohol som krever stor forsiktighet hos nyfødte, spedbarn og barn opptil tre år [1,2].

Tabell 1. Dosering av amiodaron ifølge Cordarone, preparatomtale for tablett og injeksjonsvæske, samt studieprotokoll der dette er angitt [1,2,33].

Noen praktiske merknader. Intravenøs amiodaron skal gis med kontinuerlig EKG- og blodtrykksovervåking. Kontraindikasjonene for injeksjon tilsvarer i hovedsak tablettens, med tillegg av sirkulatorisk kollaps og alvorlig arteriell hypotensjon, og injeksjonen har dessuten kontraindikasjon ved AV-blokk samt bi- eller trifascikulære blokker (unntatt hos pasienter med pacemaker). Bolus er kontraindisert ved hypotensjon, uttalt respiratorisk insuffisiens, kardiomyopati og hjertesvikt. Kontraindikasjonene gjelder ikke ved avansert hjerte-lungeredning ved ventrikkelflimmer som ikke responderer på defibrillering [2]. Dosen individualiseres og laveste effektive dose tilstrebes [1]. Plasmakonsentrasjonen er ikke forhøyet ved nedsatt nyrefunksjon, og vanlige doser kan gis, og ingen særskilt doseregel for høy alder er angitt; farmakokinetikken ved leversvikt er ikke klarlagt [1]. Dersom transaminasene stiger over tre ganger det normale, skal dosen reduseres eller behandlingen avsluttes [1,2].

Kontraindikasjoner

Ifølge preparatomtalen for tabletten gjelder følgende kontraindikasjoner [1]:

• sinusbradykardi og sinoatrial blokk
• syk sinusknute (hvis pasienten ikke har pacemaker)
• uttalte AV-overledningsforstyrrelser (hvis pasienten ikke har pacemaker)
• samtidig behandling med legemidler som kan gi torsades de pointes
• skjoldbruskkjertelsykdom
• overfølsomhet for jod eller amiodaron
• amming

Interaksjoner

Amiodaron har flere klinisk viktige interaksjoner enn de fleste hjertelegemidler, dels fordi det hemmer CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 og P-glykoprotein, dels fordi den lange halveringstiden gjør at interaksjonene vedvarer 6 til 12 måneder etter seponering [1]. Generelle prinsipper finnes i artikkelen om legemiddelinteraksjoner.

Tabell 2. Viktige interaksjoner med amiodaron ifølge preparatomtalen og supplerende studier.

Bivirkninger per organsystem

Vorperians metaanalyse av fire placebokontrollerte studier (1 465 pasienter, gjennomsnittlig dose 152 til 330 mg daglig i minst ett år) viste at selv lav dose gir flere bivirkninger fra skjoldbruskkjertelen (OR 4,2), nevrologiske (OR 2,0), hudbivirkninger (OR 2,5), øyebivirkninger (OR 3,4) og bradykardi (OR 2,2) enn placebo, mens leverrelaterte og gastrointestinale plager ikke skilte seg. Lungetoksisitet viste en trend (OR 2,0; p = 0,07). Seponering på grunn av bivirkninger skjedde hos 22,9 prosent med amiodaron og 15,4 prosent med placebo [5].

Tabell 3. Utvalgte bivirkninger av amiodaron, med frekvensinndeling ifølge preparatomtalen for Cordarone tablett [1].

Skjoldbruskkjertel

Amiodaron er jodrikt og kan derfor forstyrre skjoldbruskkjertelens hormondannelse i begge retninger. Hypotyreose krever ikke at amiodaron seponeres og behandles med levotyroksin hvis den er manifest, mens subklinisk hypotyreose kan følges uten behandling. Tyreotoksikose deles inn i type 1 (jodindusert hypertyreose i nodulær struma eller latent Graves sykdom) og type 2 (destruktiv tyreoiditt i en normal kjertel). Blandingsformer forekommer. Hypotyreose er relativt sett vanligere i jodrike områder og tyreotoksikose i områder med jodmangel [29]. Tyreotoksikose kan debutere under behandlingen eller opptil flere måneder etter seponering og gir uforklart vekttap, nytt eller forverret atrieflimmer, angina eller hjertesvikt [1]. Les mer om utredningen i hypertyreose og tyreotoksikose, hypotyreose og tyreoideastatus.

Tabell 4. Type 1 og type 2 av amiodaronindusert tyreotoksikose ifølge Den europeiske tyreoideaforeningen (ETA) [29].

Ved blandingsformer eller usikkerhet gis tyreostatika, og glukokortikoid kan legges til fra begynnelsen eller etter noen uker hvis responsen er dårlig. Preparatomtalen angir at amiodaron bør seponeres ved hypertyreose, med klinisk bedring vanligvis innen 3 til 4 uker [1], mens ETA-retningslinjen lar beslutningen om å fortsette eller avslutte amiodaron individualiseres etter kardiovaskulær risiko og tas i fellesskap av kardiolog og endokrinolog. Ved rask kardiell forverring kan akutt tyreoidektomi bli aktuelt [29]. Skjoldbruskkjertelfunksjonen bør følges hver 4. til 6. måned, siden hypotyreose kan utvikle seg gradvis [29]. Ved alvorlig tyreotoksikose, se tyreotoksisk krise.

Lunge

Lungetoksisitet oppstår hos omtrent 5 prosent av de behandlede og er relatert til alder, behandlingstid og kumulativ dose, høye nivåer av desetylamiodaron, tidligere thorax- eller hjertekirurgi, høye oksygenkonsentrasjoner, jodholdig kontrastmiddel og sannsynligvis tidligere lungesykdom [28]. Debuten kan være snikende eller rask og kommer alt fra noen dager til flere år etter oppstart. De kliniske holdepunktene er hoste, dyspné, nye infiltrater på bilde og nedsatt diffusjonskapasitet etter at infeksjon, malignitet og lungeødem er utelukket. Funnene spenner fra den vanlige, oftest symptomfrie «amiodaroneffekten» (lipoid pneumoni) til organiserende pneumoni, eosinofil pneumoni, interstitiell pneumonitt og ARDS. Dødeligheten varierer fra cirka 9 prosent ved kronisk pneumoni til cirka 50 prosent ved ARDS [28]. Behandlingen er å seponere amiodaron, ta tak i risikofaktorer og ved alvorlig sykdom gi kortikosteroider [28]. Hvis seponering skjer tidlig, er tilstanden som regel reversibel, plagene avtar etter 3 til 4 uker og røntgenforandringene går tilbake over måneder [1]. Pasienter med dyspné eller tørrhoste skal derfor få røntgen thorax, og spirometri med DLCO gjøres ved mistanke [1,28]. Se også interstitiell lungesykdom.

Lever

Isolert lett transaminasestigning (1,5 til 3 ganger øvre normalgrense) er svært vanlig, særlig tidlig, og kan gå tilbake med dosereduksjon eller spontant. Akutt leverskade med ikterus og i sjeldne tilfeller leversvikt forekommer. Kronisk leverskade med pseudoalkoholisk hepatitt eller cirrhose er svært sjelden, men kan være dødelig og kan vedvare etter seponering. Transaminasene skal kontrolleres ved oppstart og regelmessig, og dosen reduseres eller behandlingen avbrytes ved stigning over tre ganger øvre normalgrense [1]. Se legemiddelindusert leverskade.

Øye

Mikroavleiringer i hornhinnen forekommer hos nesten alle pasienter, ligger vanligvis under pupillen, er oftest symptomfrie (sjelden ses fargede ringer rundt lys eller tåkesyn) og går tilbake etter seponering [1]. Optikusnevropati er sjelden, men alvorlig. En gjennomgang av 296 rapporterte tilfeller fant at synstapet kom i gjennomsnitt etter 9 måneders behandling, at debuten var snikende hos 44 prosent og at nesten en tredjedel var symptomfrie. Papilleødem forelå hos 85 prosent. Etter seponering ble synsskarpheten bedre hos 58 prosent, forble uendret hos 21 prosent og ble dårligere hos 21 prosent, og 20 prosent fikk lovlig blindhet på minst ett øye [30]. Ved tåkesyn eller synsforverring skal øyeundersøkelse med fundus gjøres, og ved optikusnevropati eller optikusnevritt skal amiodaron seponeres [1,30].

Hud

Lysfølsomhet er svært vanlig, og pasienten bør unngå soleksponering og bruke solbeskyttelse. Ved langtidsbehandling med høye doser kan huden få en skifergrå eller blåaktig misfarging som blekner langsomt etter seponering. Alvorlige bulløse hudreaksjoner (Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse) krever at amiodaron seponeres umiddelbart [1].

Nervesystem og muskler

Tremor, søvnforstyrrelser og mareritt er vanlige. Perifer nevropati og myopati er mindre vanlige og går vanligvis tilbake etter seponering. Ataksi, benign intrakraniell hypertensjon og proksimal muskelsvakhet forekommer [1].

Bradykardi, overledningsforstyrrelser og QT-forlengelse

Doserelatert bradykardi er vanlig. Mer uttalt bradykardi, sinusarrest og AV-blokk sees framfor alt ved syk sinusknute og hos eldre, og risikoen øker ved samtidig betablokade, verapamil eller diltiazem. Behandlingen skal avsluttes ved sinoatrial blokk, bifascikulær blokk eller AV-blokk II til III [1]. Funksjonen til en implantert pacemaker eller ICD bør kontrolleres før og under behandling fordi terskelene for defibrillering og stimulering kan øke [1]. Se bradykardi.

Selv om amiodaron forlenger QT-tiden, er proarytmi sjelden. I en oversikt over 17 studier med 2 878 pasienter hadde 2 prosent en proarytmisk hendelse og 0,7 prosent torsades de pointes, og i placebokontrollerte monoterapistudier ble ingen sett. Torsades forekommer hovedsakelig når andre predisponerende faktorer foreligger, slik som hypokalemi, bradykardi eller samtidige QT-forlengende legemidler [31]. Hypokalemi øker risikoen for forverret arytmi [1]. Beregning av QTc og vurdering finnes i QT-tid og QTc og langt QT-syndrom og torsades de pointes.

Monitorering

Tabell 5. Kontroller før og under amiodaronbehandling, sammenstilt etter preparatomtalen og oversikter [1,4,29].

HRS' praktiske veileder oppsummerer indikasjoner og strategier for å begrense bivirkninger [3].

flowchart TD
A["Før start: EKG, kalium, TSH og fT4,<br>ALAT, røntgen thorax, spirometri med DLCO,<br>evt. øyeundersøkelse"] --> B["Oppmetning: tett kontroll av<br>frekvens, overledning og blodtrykk"]
B --> C["Vedlikehold: laveste effektive dose<br>(200 mg daglig eller lavere)"]
C --> D["Hver 6. måned: TSH, transaminaser,<br>EKG med QTc, kalium, legemiddelgjennomgang"]
D --> E["Nye symptomer: dyspné, hoste, tåkesyn,<br>vektendring, tretthet, hjertebank"]
E -->|Dyspné eller hoste| F["Røntgen thorax og spirometri<br>med DLCO, utelukk infeksjon<br>og lungeødem"]
E -->|Synspåvirkning| G["Øyeundersøkelse med fundus"]
E -->|Endret TSH| H["Hypotyreose: levotyroksin<br>Tyreotoksikose: kontakt med<br>endokrinolog og kardiolog"]
D -->|ALAT over 3 ganger øvre normalgrense| I["Reduser dose eller avslutt"]
D -->|Bradykardi eller forlenget QTc| J["Reduser dose eller avslutt,<br>kontroller kalium og interaksjoner"]
F --> K["Pneumonitt: avslutt amiodaron<br>og vurder kortikosteroid"]
G --> L["Optikusnevropati: avslutt amiodaron"]

Figur 3. Oppfølging av pasient på amiodaron, etter preparatomtalen [1], ETA [29] og oversikter [4,28].

Spesielle situasjoner

Graviditet og amming

Amiodaron passerer placenta og kan påvirke fosterets skjoldbruskkjertelfunksjon og hjerte. Preparatomtalen angir at legemidlet under graviditet bare skal brukes når det er absolutt nødvendig [1]. I en sammenstilling av 64 svangerskap der moren hadde fått amiodaron, fikk 11 barn (17 prosent) hypotyreose, som var forbigående i alle tilfeller, og i enkelte tilfeller ble det sett lette nevroutviklingsavvik. Bruken bør derfor begrenses til maternelle eller føtale takyarytmier som er resistente mot annen behandling eller livstruende, med nøye kontroll av barnets skjoldbruskkjertel [32]. Amming er kontraindisert fordi amiodaron går over i brystmelk i mengder som kan påvirke barnet [1].

Eldre og nedsatt organfunksjon

Ingen særskilt dosejustering for eldre eller ved nyresvikt er angitt [1]. Ved leversykdom er legemidlets kinetikk ikke klarlagt, og transaminasene skal følges nøye [1]. Hos eldre øker risikoen for alvorlig bradykardi og sinusarrest [1].

Hjertetransplantasjon og kirurgi

Retrospektive studier har vist økt risiko for primær transplantatdysfunksjon hos pasienter som har fått amiodaron før hjertetransplantasjon, og alternative antiarytmika bør vurderes før transplantasjon [1]. Ved narkose kan bradykardi som ikke responderer på atropin, hypotensjon og overledningsforstyrrelser forekomme, og anestesilege skal informeres [1].

Seponering

Den langsomme elimineringen gjør at effekten og bivirkningene avtar gradvis over uker til måneder etter siste dose, og TSH bør følges flere måneder etter avsluttet behandling [1]. Interaksjoner, særlig med warfarin og digoksin, vedvarer i 6 til 12 måneder, slik at dosen av disse legemidlene kan måtte justeres på nytt [1]. Bivirkninger bedres ofte, men er ikke alltid reversible; leverskade kan vedvare og lungefibrose kan være varig [1,28].

Alternativ: dronedaron

Dronedaron er et jodfritt amiodaronderivat som i Sverige er indisert for å opprettholde sinusrytme etter vellykket konvertering hos klinisk stabile voksne med paroksysmalt eller persisterende atrieflimmer [37]. Det er mindre effektivt enn amiodaron for å forebygge residiv (se DIONYSOS ovenfor), men ga færre bivirkninger fra skjoldbruskkjertelen og nevrologiske bivirkninger, og DIONYSOS-gruppen rapporterte ingen interaksjon med orale antikoagulantia, selv om dabigatran er kontraindisert [33,37].

Preparatomtalen angir at dronedaron bare skal forskrives etter at alternative behandlinger er vurdert, og at behandlingen skal startes og overvåkes av spesialist. Kontraindikasjonene er viktige. I ANDROMEDA (627 pasienter med alvorlig hjertesvikt) ble studien avbrutt i utide da dødeligheten var 8,1 prosent med dronedaron og 3,8 prosent med placebo (HR 2,13), hovedsakelig på grunn av forverret hjertesvikt [34]. I PALLAS (3 236 pasienter med permanent atrieflimmer og høy risiko) ble studien stoppet etter flere tilfeller av hjerneslag, hjertesvikt og kardiovaskulær død (HR 2,29 for det første samprimære utfallet) [35]. I ATHENA (4 628 pasienter med atrieflimmer og ytterligere risikofaktorer for død) reduserte dronedaron sykehusinnleggelse på grunn av kardiovaskulære hendelser eller død (HR 0,76) [36]. Ifølge preparatomtalen er dronedaron kontraindisert ved permanent atrieflimmer som har vart i seks måneder eller mer, ustabil hemodynamikk, tidligere eller pågående hjertesvikt eller systolisk venstre ventrikkel-dysfunksjon, AV-blokk II til III, komplett grenblokk, distal blokk og sinusknutedysfunksjon (unntatt med fungerende pacemaker), hjertefrekvens under 50 slag per minutt, tidligere lunge- eller levertoksisitet av amiodaron, QTc 500 ms eller mer, samtidig behandling med sterke CYP3A4-hemmere, torsades-induserende legemidler eller dabigatran samt alvorlig nedsatt lever- eller nyrefunksjon (kreatininclearance under 30 ml/min) [37]. Klasse I- og III-antiarytmika, amiodaron medregnet, må avsluttes før dronedaron påbegynnes, og bytte fra amiodaron skal skje under spesialistovervåking fordi amiodarons effekt kan vedvare lenge [37]. Andre alternativer er kateterablasjon, sotalol og klasse Ic-legemidler ved strukturelt friskt hjerte, se antiarytmika og frekvensregulerende legemidler.

Når henvise

• Oppstart av amiodaron, oppmetning og dosendringer bør gjøres av eller i samråd med kardiolog eller indremedisiner.
• Ved mistenkt tyreotoksikose hos pasient på amiodaron, rask kontakt med endokrinolog og kardiolog; ved hjertesvikt eller rask forverring akutt håndtering.
• Ved mistenkt pneumonitt (ny hoste, dyspné, infiltrat) for røntgen thorax og vurdering av lungelege.
• Ved synspåvirkning, akutt øyeundersøkelse.
• Ved bradykardi med symptomer, synkope, forlenget QTc over 500 ms eller torsades de pointes, akutt vurdering.
• Ved planlagt ablasjon eller kirurgi, samråd med behandlende arytmolog og anestesilege.

Vanlige spørsmål

Hvor lenge virker amiodaron etter seponering?

Halveringstiden er 20 til 100 dager etter langtidsbehandling, og amiodaron og desetylamiodaron kan måles i plasma i minst tre måneder etter avsluttet behandling. Effekt og interaksjoner med warfarin og digoksin kan merkes i 6 til 12 måneder [1].

Kan pasienten ta amiodaron og et DOAK samtidig?

Det går og er vanlig, men interaksjonen finnes. Amiodaron hemmer P-glykoprotein, og registerdata taler for økt blødningsrisiko særlig med rivaroksaban, mens en senere metaanalyse ikke fant noen sikker økning av alvorlig blødning [25,26]. Følg preparatomtalen for aktuelt DOAK; ved dabigatran kreves særlig forsiktighet [1].

Må amiodaron seponeres ved hypotyreose?

Nei, ifølge ETA-retningslinjen. Manifest hypotyreose behandles med levotyroksin mens amiodaron kan fortsette, og subklinisk hypotyreose kan ofte følges uten behandling [29].

Hvor ofte skal kontrollene gjøres?

TSH og transaminaser omtrent hver sjette måned, EKG regelmessig, og røntgen thorax og øyeundersøkelse ved symptomer eller etter lokal rutine [1,4,29].

Hvorfor skal pasienten unngå sol?

Lysfølsomhet er en svært vanlig bivirkning. Pasienten bør bruke solbeskyttelse og unngå langvarig soleksponering [1].

Kan amiodaron brukes under graviditet?

Bare når det er absolutt nødvendig og etter nøye overveielse, fordi fosteret kan få hypotyreose. Amming er kontraindisert [1,32].

Kilder

1. Läkemedelsverket. Cordarone 200 mg tablett. Produktresumé, översyn 2022-02-15.
2. Läkemedelsverket. Cordarone 50 mg/ml injektionsvätska, lösning. Produktresumé, översyn 2022-02-15.
3. Goldschlager N et al. A practical guide for clinicians who treat patients with amiodarone: 2007. Heart Rhythm 2007. PMID: 17765636
4. Siddoway LA. Amiodarone: guidelines for use and monitoring. Am Fam Physician 2003. PMID: 14677664
5. Vorperian VR et al. Adverse effects of low dose amiodarone: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 1997. PMID: 9283542
6. Van Gelder IC et al. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2024. PMID: 39210723
7. Zeppenfeld K et al. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J 2022. PMID: 36017572
8. Singh BN et al. Amiodarone versus sotalol for atrial fibrillation. N Engl J Med 2005. PMID: 15872201
9. Chevalier P et al. Amiodarone versus placebo and class Ic drugs for cardioversion of recent-onset atrial fibrillation: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2003. PMID: 12535819
10. Bagshaw SM et al. Prophylactic amiodarone for prevention of atrial fibrillation after cardiac surgery: a meta-analysis. Ann Thorac Surg 2006. PMID: 17062287
11. Soar J et al. European Resuscitation Council Guidelines 2025 Adult Advanced Life Support. Resuscitation 2025. PMID: 41117572
12. Wigginton JG et al. Part 9: Adult Advanced Life Support: 2025 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation 2025. PMID: 41122884
13. Kudenchuk PJ et al. Amiodarone for resuscitation after out-of-hospital cardiac arrest due to ventricular fibrillation. N Engl J Med 1999. PMID: 10486418
14. Dorian P et al. Amiodarone as compared with lidocaine for shock-resistant ventricular fibrillation. N Engl J Med 2002. PMID: 11907287
15. Kudenchuk PJ et al. Amiodarone, lidocaine, or placebo in out-of-hospital cardiac arrest. N Engl J Med 2016. PMID: 27043165
16. Bardy GH et al. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med 2005. PMID: 15659722
17. Julian DG et al. Randomised trial of effect of amiodarone on mortality in patients with left-ventricular dysfunction after recent myocardial infarction: EMIAT. Lancet 1997. PMID: 9078197
18. Cairns JA et al. Randomised trial of outcome after myocardial infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarisations: CAMIAT. Lancet 1997. PMID: 9078198
19. Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators. Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in congestive heart failure: meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomised trials. Lancet 1997. PMID: 9371164
20. Connolly SJ et al. Comparison of beta-blockers, amiodarone plus beta-blockers, or sotalol for prevention of shocks from implantable cardioverter defibrillators: the OPTIC Study. JAMA 2006. PMID: 16403928
21. Marrouche NF et al. Catheter ablation for atrial fibrillation with heart failure. N Engl J Med 2018. PMID: 29385358
22. Di Biase L et al. Ablation versus amiodarone for treatment of persistent atrial fibrillation in patients with congestive heart failure and an implanted device: results from the AATAC multicenter randomized trial. Circulation 2016. PMID: 27029350
23. Sanoski CA, Bauman JL. Clinical observations with the amiodarone/warfarin interaction: dosing relationships with long-term therapy. Chest 2002. PMID: 11796427
24. Läkemedelsverket. Simvastatin Stada 20 mg filmdragerad tablett. Produktresumé, översyn 2026-09-08.
25. Ray WA et al. Risk for bleeding-related hospitalizations during use of amiodarone with apixaban or rivaroxaban in patients with atrial fibrillation: a retrospective cohort study. Ann Intern Med 2023. PMID: 37216662
26. Kido K et al. The concomitant therapy of direct oral anticoagulants with amiodarone in atrial fibrillation: a meta-analysis. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2025. PMID: 40542521
27. Fontaine H et al. Bradyarrhythmias associated with sofosbuvir treatment. N Engl J Med 2015. PMID: 26535533
28. Papiris SA et al. Amiodarone: review of pulmonary effects and toxicity. Drug Saf 2010. PMID: 20553056
29. Bartalena L et al. 2018 European Thyroid Association (ETA) guidelines for the management of amiodarone-associated thyroid dysfunction. Eur Thyroid J 2018. PMID: 29594056
30. Passman RS et al. Amiodarone-associated optic neuropathy: a critical review. Am J Med 2012. PMID: 22385784
31. Hohnloser SH et al. Amiodarone-associated proarrhythmic effects. A review with special reference to torsade de pointes tachycardia. Ann Intern Med 1994. PMID: 8067651
32. Bartalena L et al. Effects of amiodarone administration during pregnancy on neonatal thyroid function and subsequent neurodevelopment. J Endocrinol Invest 2001. PMID: 11263469
33. Le Heuzey JY et al. A short-term, randomized, double-blind, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of dronedarone versus amiodarone in patients with persistent atrial fibrillation: the DIONYSOS study. J Cardiovasc Electrophysiol 2010. PMID: 20384650
34. Køber L et al. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure. N Engl J Med 2008. PMID: 18565860
35. Connolly SJ et al. Dronedarone in high-risk permanent atrial fibrillation. N Engl J Med 2011. PMID: 22082198
36. Hohnloser SH et al. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med 2009. PMID: 19213680
37. Läkemedelsverket. Multaq 400 mg filmdragerad tablett. Produktresumé, översyn 2024-07-11.