ZEUS og Lp(a)HORIZON: hvorfor ziltivekimab og pelacarsen mislyktes

I løpet av fem uker sommeren 2026 kom det nullresultater fra to fase 3-programmer som bygde på noe av den sterkeste humangenetiske evidensen i kardiovaskulær medisin. Den 31. juli kunngjorde Novo Nordisk at ziltivekimab, et monoklonalt antistoff mot interleukin-6 (IL-6), ikke reduserte alvorlige kardiovaskulære hendelser (MACE) i ZEUS-studien (hasardratio [HR] 0,99; 95 % konfidensintervall [KI] 0,88–1,11) [1]. Den 4. september kunngjorde Novartis at pelacarsen, et antisense-oligonukleotid som senker lipoprotein(a) [Lp(a)], ikke nådde det primære endepunktet i Lp(a)HORIZON [2].

Begge legemidlene gjorde det de var utviklet for å gjøre i plasma. Ziltivekimab senket fritt IL-6 og høysensitivt C-reaktivt protein (hsCRP), og pelacarsen senket Lp(a). Ingen av studiene er ennå fagfellevurdert, og hovedrapportene skal etter planen legges fram i en late-breaking-sesjon på American Heart Associations (AHA) Scientific Sessions 7. november 2026 [3]. Denne artikkelen er derfor en foreløpig analyse basert på de publiserte designartiklene, sponsorenes kunngjøringer av hovedresultatene og det underliggende kunnskapsgrunnlaget. Den vil bli oppdatert når de fullstendige dataene foreligger.

Hovedpunkter

• ZEUS randomiserte 6 376 pasienter med aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (ASCVD), kronisk nyresykdom (CKD) og hsCRP ≥2 mg/L til ziltivekimab 15 mg månedlig eller placebo. Det var ingen forskjell i MACE (HR 0,99; 95 % KI 0,88–1,11), og alvorlige infeksjoner var hyppigere med ziltivekimab [1,4].
• Lp(a)HORIZON randomiserte 8 323 pasienter med etablert kardiovaskulær sykdom og Lp(a) ≥70 mg/dL til pelacarsen 80 mg månedlig eller placebo. Lp(a) falt, men det primære endepunktet, MACE med fire komponenter, ble ikke redusert [2,5]. Det er ikke offentliggjort noe effektestimat.
• ZEUS gir et presist nullresultat. Den nedre konfidensgrensen (0,88) utelukker en relativ risikoreduksjon på mer enn 12 %, og dermed en effekt på størrelse med reduksjonen på 15 % med canakinumab i CANTOS [6].
• Lp(a)HORIZON kan ha gitt et nullresultat på grunn av for lav statistisk styrke. Mendelsk randomisering tilsier at nytten av Lp(a)-senkning avhenger av den absolutte reduksjonen. Med en inklusjonsgrense på 70 mg/dL og en reduksjon på 70–80 % er den forventede effekten for mange deltakere en relativ risikoreduksjon på 12–18 %, et område der en studie med 993 primære endepunktshendelser har begrenset statistisk styrke.
• Et felles designvalg. Begge studiene valgte ut pasienter etter en sirkulerende biomarkør (hsCRP eller Lp(a)), ikke etter holdepunkter for at mekanismen legemidlet rettet seg mot, var aktiv i koronarveggen. En systemisk biomarkør som predikerer risiko, er ikke nødvendigvis den mediatoren et legemiddel må påvirke.
• Klinisk praksis er uendret. Både hsCRP og Lp(a) er fortsatt gyldige risikomarkører. Forhøyet Lp(a) bør fortsatt føre til intensiv behandling av LDL-kolesterol og andre modifiserbare risikofaktorer [7].

Hvorfor forventningene var så høye

Inflammasjon og IL-6

Inflammasjonsteorien om aterosklerose bygger på flere tiår med histopatologiske funn av leukocyttadhesjon, makrofagopphopning og T-celleaktivering i alle stadier, fra fettstripe til plakkruptur [8]. CANTOS ga det kliniske prinsippbeviset med canakinumab, et antistoff mot interleukin-1β (IL-1β). Hos 10 061 pasienter med tidligere hjerteinfarkt og hsCRP ≥2 mg/L reduserte canakinumab 150 mg hver tredje måned MACE med 15 % (HR 0,85; 95 % KI 0,74–0,98) uten å senke lipidene [6]. Lavdose kolkisin reduserte antall hendelser etter hjerteinfarkt i COLCOT (HR 0,77; 95 % KI 0,61–0,96) og ved kronisk koronarsykdom i LoDoCo2 (HR 0,69; 95 % KI 0,57–0,83) [9,10].

IL-6 ligger nedstrøms for IL-1β og driver CRP-syntesen i leveren. Tre typer evidens gjorde IL-6 til det opplagte neste behandlingsmålet:

• Humangenetikk. Det minst vanlige allelet av IL6R-varianten Asp358Ala (allelfrekvens omtrent 39 %) senker CRP med omtrent 8 % og risikoen for koronar hjertesykdom med 3–5 % per allel (OR 0,95; 95 % KI 0,93–0,97) [11,12]. Et nyere genetisk instrument bygget på varianter i selve IL6-genet, utformet for å etterligne ziltivekimab, var forbundet med lavere risiko for koronarsykdom, perifer arteriesykdom og iskemisk hjerneslag [13].
• Mekanistiske analyser fra CANTOS. Pasienter som under behandling med canakinumab fikk IL-6 under studiens median på 1,65 ng/L, hadde 32 % lavere forekomst av MACE enn placebogruppen (justert HR 0,68; 95 % KI 0,56–0,82), mens de som lå på eller over medianen, ikke hadde noen signifikant nytte [14].
• Kronisk nyresykdom som utvalgskriterium. I en delstudie fra CANTOS av statinbehandlede pasienter med eGFR <60 mL/min/1,73 m² predikerte hsCRP og IL-6 nye MACE-hendelser, mens LDL-kolesterol ikke gjorde det [15]. Canakinumab reduserte MACE i denne undergruppen (HR 0,82; 95 % KI 0,68–1,00) [16].

I fase 2-studien RESCUE hos pasienter med CKD og hsCRP ≥2 mg/L reduserte ziltivekimab 15 mg hver fjerde uke median hsCRP med 77,7 % sammenlignet med placebo, og fibrinogen, serumamyloid A og Lp(a) falt doseavhengig [17].

Lipoprotein(a)

Lp(a) er en LDL-lignende partikkel der apolipoprotein(a) [apo(a)] er bundet til apolipoprotein B-100 (apoB-100) med én enkelt disulfidbinding (figur 1). Plasmakonsentrasjonen er opptil omtrent 90 % genetisk bestemt og påvirkes i liten grad av kosthold, livsstil eller statiner [18]. Epidemiologiske studier og studier med mendelsk randomisering med flere hundre tusen personer støtter en kausal, kontinuerlig sammenheng mellom Lp(a) og både ASCVD og forkalket aortastenose, og konsensusuttalelsen fra European Atherosclerosis Society (EAS) anbefaler at Lp(a) måles minst én gang hos alle voksne [7]. Per partikkel synes Lp(a) å være omtrent seks ganger så aterogent som LDL [19].

I den dosefinnende fase 2-studien av pelacarsen hos 286 pasienter med kardiovaskulær sykdom og Lp(a) ≥60 mg/dL senket dosen 60 mg månedlig Lp(a) med 72 % og dosen 20 mg ukentlig med 80 % [20]. Med doseringen 80 mg månedlig, som senere ble brukt i Lp(a)HORIZON, var den placebojusterte reduksjonen 72 % i uke 52 i studien Lp(a)FRONTIERS APHERESIS [21].

ZEUS: design og foreløpige hovedresultater

Kilder: design og pasientkarakteristika ved inklusjon [4]; kunngjøring av hovedresultatet [1].

Konfidensintervallet er informativt. En reduksjon i MACE på mer enn 12 % er lite sannsynlig, og ZEUS taler derfor mot en effekt av den størrelsen som ble sett med IL-1β-hemming i CANTOS, i hvert fall i denne populasjonen. Sekundære endepunkter, blant annet et utvidet MACE-endepunkt, hjertesvikthendelser og det sammensatte nyreendepunktet, er ikke rapportert [4]. To andre utfallsstudier av ziltivekimab pågår: HERMES ved hjertesvikt med lett redusert eller bevart ejeksjonsfraksjon, og ARTEMIS med omtrent 10 000 pasienter med akutt hjerteinfarkt. Resultatene ventes i første halvdel av 2027 [1,22,23].

Lp(a)HORIZON: design og foreløpige hovedresultater

Kilder: designartikkel [5]; kunngjøring av hovedresultatet [2].

Designartikkelen anslo en samlet studievarighet på omtrent seks år ut fra hvor raskt hendelsene inntraff [5]. I januar 2025 ble det forventede tidspunktet for resultatene flyttet til første halvdel av 2026 på grunn av takten i de blindede hendelsene [24], og hovedresultatet ble til slutt kunngjort i september 2026. At hendelsene inntreffer langsommere enn ventet, betyr at hendelsesraten er lavere enn antatt ved studiestart, og det har betydning for den statistiske styrken (se nedenfor).

De to studiene side om side

Hver studie hvilte på en slutningskjede med fire ledd. Brister ett av leddene, er det nok til å gi et nullresultat (figur 2).

flowchart TD
  A["1. Humangenetikk<br>Livslangt lavere<br>IL-6-signalering eller<br>Lp(a) er knyttet til<br>færre hendelser<br>Status: sterk evidens"] --> B["2. Effekt på målmolekylet<br>Legemidlet senker hsCRP,<br>IL-6 eller Lp(a) i plasma<br>Status: vist i<br>begge studiene"]
  B --> C["3. Effekt i vevet<br>Mekanismen hemmes<br>i koronarveggen<br>Status: ikke målt<br>i noen av studiene"]
  C --> D["4. Klinisk effekt<br>Færre hendelser i løpet<br>av noen år, i tillegg<br>til moderne behandling<br>Status: ikke vist"]

Figur 2. Slutningskjeden bak begge studiene. Effekten på målmolekylet i plasma ble bekreftet. Hvorvidt mekanismen ble hemmet i arterieveggen, ble ikke målt, og det kliniske endepunktet ble ikke redusert.

Hvorfor kan ZEUS ha mislyktes?

1. Systemisk inflammasjon er ikke arteriell inflammasjon

Leveren produserer CRP som svar på IL-6 fra mange kilder, blant annet visceralt og perivaskulært fettvev, nyrene, lungene og leddene. I en populasjon med gjennomsnittlig eGFR 44,5 mL/min/1,73 m², diabetes hos to tredjedeler og hjertesvikt hos 41 % kan forhøyet hsCRP gjenspeile uremi, fedme, stuvning og komorbiditet minst like mye som inflammasjon i plakket. Å dempe denne inflammasjonen kan da senke biomarkøren uten å endre biologien i koronarplakket.

Inflammasjon i koronarveggen kan måles lokalt. Inflammerte arterier frigjør cytokiner som hemmer lipidopphopningen i tilgrensende adipocytter, og dette øker CT-attenuasjonen i det perivaskulære fettet [27]. Målt som perivaskulær fettattenuasjonsindeks (FAI) predikerer denne attenuasjonen hjertedød uavhengig av konvensjonelle risikofaktorer [28,29]. Ifølge data som ble presentert på ESC-kongressen 2025 og oppsummert av Eric Topol, korrelerer hsCRP bare svakt med FAI (r omtrent 0,2) [30]. Ingen av pasientene i ZEUS ble undersøkt for koronar inflammasjon.

2. Ved CKD er MACE delvis ikke-aterotrombotisk

Det primære endepunktet omfattet kardiovaskulær død, som ved CKD i stor grad består av plutselig hjertedød og død av hjertesvikt. Erfaringene med lipidsenkning ved dialyse er lærerike: Atorvastatin i 4D og rosuvastatin i AURORA senket LDL-kolesterol med mer enn 40 % uten å redusere MACE [31,32], mens SHARP, som bare telte alvorlige aterosklerotiske hendelser, viste en reduksjon på 17 % med simvastatin kombinert med ezetimib [33]. Deltakerne i ZEUS hadde mindre avansert nyresykdom enn deltakerne i 4D og AURORA, men prinsippet gjelder: Jo flere hendelser som drives av andre mekanismer enn plakkruptur, desto mer utvannes en ateroprotektiv effekt. Sammensetningen av hendelsene i den fullstendige rapporten blir avgjørende.

3. En prognostisk markør er ikke nødvendigvis en kausal mediator

Begrunnelsen for å velge pasienter med CKD bygde på observasjonsanalyser fra CANTOS: hsCRP og IL-6 predikerte hendelser hos pasienter med redusert eGFR, og pasienter som oppnådde lavt IL-6 under behandling, klarte seg best [14,15]. Analyser basert på oppnådd biomarkørnivå er ikke randomiserte sammenligninger. Pasienter med god respons på et antiinflammatorisk legemiddel kan skille seg fra dem uten respons på måter som i seg selv senker risikoen. ZEUS, som randomiserte selve intervensjonen, er en sterkere test.

4. Genetikken forutså en beskjeden effekt

IL6R-varianten senker koronarrisikoen med 3–5 % per allel gjennom livet [11,12]. Det er ikke enkelt å ekstrapolere fra en liten, livslang, genetisk bestemt forskjell i IL-6-signalering til nær fullstendig farmakologisk hemming som startes ved en gjennomsnittsalder på 70 år, hos pasienter som allerede har avansert aterosklerose. Marios Georgakis, som med sin forskningsgruppe utviklet IL6-instrumentet for ziltivekimab [13], har argumentert for at den genetiske evidensen fortsatt er robust, men at overføringen til klinisk effekt avhenger av populasjon, sykdomsstadium og hvilken annen behandling pasientene får [34].

5. Infeksjoner kan oppveie nytten

I ZEUS var alvorlige infeksjoner hyppigere med ziltivekimab [1]. Akutte luftveisinfeksjoner er etablerte utløsende faktorer for hjerteinfarkt: I en selvkontrollert kasusserie var insidensen av hjerteinfarkt seks ganger høyere i uken etter laboratoriebekreftet influensa (insidensratio 6,05; 95 % KI 3,86–9,50) [35]. I en eldre populasjon med CKD kan et beskjedent overskudd av infeksjoner oppheve en beskjeden ateroprotektiv effekt. Også i CANTOS var fatale infeksjoner hyppigere med canakinumab [6].

6. Er IL-6 riktig knutepunkt?

Canakinumab blokkerer IL-1β oppstrøms for IL-6, og kolkisin virker enda lenger oppstrøms på aktiveringen av nøytrofile granulocytter og inflammasomet. Begge kan påvirke signalveier som er uavhengige av IL-6. Kontrasten er likevel ikke entydig. CLEAR SYNERGY fant ingen nytte av kolkisin etter akutt hjerteinfarkt (HR 0,99; 95 % KI 0,85–1,16) [36], og i CIRT senket metotreksat verken IL-6 eller CRP, og antall hendelser ble ikke redusert (HR 0,96; 95 % KI 0,79–1,16) [37]. Resultatene fra studier av antiinflammatorisk behandling spriker derfor, og ZEUS havner blant studiene uten effekt (figur 3).

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Hasardratio med 95 % konfidensintervall for det primære endepunktet i randomiserte utfallsstudier av antiinflammatorisk behandling ved aterosklerotisk sykdom",
  "width": "container",
  "height": 230,
  "data": {
    "values": [
      {"trial": "CANTOS (canakinumab 150 mg)", "hr": 0.85, "lo": 0.74, "hi": 0.98},
      {"trial": "COLCOT (kolkisin)", "hr": 0.77, "lo": 0.61, "hi": 0.96},
      {"trial": "LoDoCo2 (kolkisin)", "hr": 0.69, "lo": 0.57, "hi": 0.83},
      {"trial": "CIRT (metotreksat)", "hr": 0.96, "lo": 0.79, "hi": 1.16},
      {"trial": "CLEAR SYNERGY (kolkisin)", "hr": 0.99, "lo": 0.85, "hi": 1.16},
      {"trial": "ZEUS (ziltivekimab)", "hr": 0.99, "lo": 0.88, "hi": 1.11}
    ]
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "rule", "color": "#7d8095", "strokeWidth": 2},
      "encoding": {
        "y": {"field": "trial", "type": "nominal", "sort": null, "title": null},
        "x": {"field": "lo", "type": "quantitative", "scale": {"type": "log", "domain": [0.5, 1.3], "nice": false}, "axis": {"values": [0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2], "labelExpr": "replace(datum.label, '.', ',')"}, "title": "Hasardratio (95 % KI), logaritmisk skala"},
        "x2": {"field": "hi"}
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "point", "filled": true, "size": 80, "color": "#0e7490"},
      "encoding": {
        "y": {"field": "trial", "type": "nominal", "sort": null, "title": null},
        "x": {"field": "hr", "type": "quantitative", "scale": {"type": "log", "domain": [0.5, 1.3], "nice": false}}
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "rule", "strokeDash": [4, 4], "color": "#b0442c"},
      "encoding": {"x": {"datum": 1, "type": "quantitative"}}
    }
  ]
}

Figur 3. Hasardratio for det primære endepunktet i randomiserte utfallsstudier av antiinflammatorisk behandling ved aterosklerotisk sykdom [1,6,9,10,36,37]. Endepunktene og populasjonene varierer mellom studiene.

Hvorfor kan Lp(a)HORIZON ha mislyktes?

1. Nytten følger den absolutte, ikke den relative, reduksjonen

Mendelsk randomisering viser at sammenhengen mellom Lp(a) og koronar risiko er proporsjonal med den absolutte endringen i konsentrasjon. Burgess og medarbeidere anslo at det kreves en reduksjon i Lp(a) på 101,5 mg/dL (95 % KI 71,0–137,0) for å oppnå samme effekt som en reduksjon i LDL-kolesterol på 1 mmol/L (38,67 mg/dL) [25]. Lamina og Kronenberg anslo 65,7 mg/dL (95 % KI 46,3–88,3) [26]. I metaanalysen fra Cholesterol Treatment Trialists ga 1 mmol/L lavere LDL-kolesterol 22 % færre alvorlige vaskulære hendelser (rateratio 0,78) [38].

Kombinerer man disse estimatene, får man et grovt anslag for en pasient der Lp(a) faller med 75 %:

Vår beregning: relativ risikoreduksjon = 1 − 0,78^(absolutt reduksjon ÷ ekvivalensterskel). Den forutsetter en log-lineær sammenheng, ingen forsinkelse før nytten inntrer og full etterlevelse, og er bare ment å illustrere størrelsesordener.

Den forhåndsspesifiserte delpopulasjonen med ≥90 mg/dL var utformet for å fange opp denne gradienten [5]. Lp(a)HORIZON var hendelsesdrevet med 993 planlagte primære endepunktshendelser. Under konvensjonelle forutsetninger (randomisering 1:1, tosidig α 0,05, uten hensyn til fordelingen av α mellom de to primære populasjonene) har en slik studie omtrent 94 % statistisk styrke til å påvise en HR på 0,80, omtrent 73 % for en HR på 0,85 og omtrent 52 % for en HR på 0,88 (vår beregning). Hvis den reelle nytten ved de inkluderte Lp(a)-nivåene lå i området 12–18 %, ville et nullresultat være et vanlig utfall. Det fullstendige konfidensintervallet vil vise om HORIZON utelukker klinisk betydningsfull nytte eller bare ikke klarte å påvise den.

2. Masse, partikler og isoformer

Lp(a)HORIZON valgte ut pasienter etter massekonsentrasjon i mg/dL. Fordi størrelsen på apo(a) varierer med antallet kringle-IV-type-2-repetisjoner, er forholdet mellom masse og partikkelantall ikke fast, og EAS anbefaler at Lp(a) rapporteres i nmol/L [7]. Ifølge sponsorens egen omregning tilsvarer inklusjonsgrensen omtrent 149 nmol/L [5]. Utfallsstudiene med siRNA bruker høyere partikkelbaserte grenser: ≥200 nmol/L i OCEAN(a)-Outcomes og ≥175 nmol/L i ACCLAIM-Lp(a) [39,40]. Lp(a)HORIZON inkluderte derfor pasienter med færre Lp(a)-partikler å fjerne.

3. En velbehandlet populasjon med færre hendelser

Pasientene fikk optimalisert lipidsenkende og antihypertensiv behandling [2]. PCSK9-hemmere senker i tillegg til LDL-kolesterol også Lp(a), med omtrent 27 %, og i FOURIER var den absolutte nytten av evolokumab størst hos pasienter med høy utgangsverdi for Lp(a) [41]. Intensiv bakgrunnsbehandling senker hendelsesraten, noe som forlenger studien og svekker den statistiske styrken. Den kan også gjøre at det er mindre gjenværende risiko for et Lp(a)-spesifikt legemiddel å fjerne. Deepak Bhatt har antydet at utmerket LDL-kontroll i studien kan ha gjort en tilleggsgevinst umulig å påvise [42].

4. Mengde versus kvalitet

Apo(a) er den viktigste bæreren av oksiderte fosfolipider i plasma, og disse fremmer endotelaktivering, monocyttrekruttering og cytokinfrigjøring [7,18]. Når Lp(a)-konsentrasjonen senkes, synker også mengden oksiderte fosfolipider partiklene bærer, men partiklene kan være ulikt proinflammatoriske hos pasienter med lignende Lp(a)-konsentrasjon. Topol har trukket en parallell til HDL-kolesterol, en sterk og uavhengig risikomarkør der farmakologisk påvirkning ikke reduserte antall hendelser fordi den målte mengden ikke fanget opp den funksjonelle egenskapen som var avgjørende [30].

5. Legemiddelspesifikke faktorer

Pelacarsen krever månedlige injeksjoner og senker Lp(a) med omtrent 70–80 % [20,21], mens siRNA-legemidlene olpasiran og lepodisiran senker det med mer enn 90 % ved dosering hver tredje til sjette måned [43,44]. En større og mer vedvarende reduksjon, kombinert med høyere inklusjonsgrenser, gir siRNA-studiene vesentlig bedre forutsetninger for å vise nytte. HORIZON-resultatet bør ikke generaliseres til hele legemiddelklassen før resultatene fra disse studiene foreligger.

En fellesnevner: pasientutvalg etter blodnivå, ikke etter sykdomsaktivitet i arterieveggen

Begge studiene valgte ut pasienter på grunnlag av en plasmakonsentrasjon som predikerer risiko på populasjonsnivå. Ingen av dem bekreftet at prosessen legemidlet rettet seg mot, var aktiv i koronararteriene hos den enkelte pasient. Topol har argumentert for at dette er den sentrale lærdommen fra begge studiene: Evidensen for inflammasjon ved aterosklerose er ikke omstridt, men studier av antiinflammatoriske legemidler må vise at det foreligger inflammasjon i koronararteriene hos pasientene de inkluderer [30].

Koronar CT-angiografi kan nå måle dette direkte (figur 4). I CRISP-CT predikerte høy perivaskulær FAI rundt høyre koronararterie hjertedød (HR 2,15 i utviklingskohorten og 2,06 i valideringskohorten) [28]. I ORFAN hadde 81 % av 40 091 konsekutive pasienter som gjennomgikk koronar CT-angiografi, ingen obstruktiv koronarsykdom, men de sto likevel for 66 % av MACE-hendelsene. I en delkohort på 3 393 pasienter som ble fulgt i median 7,7 år, var inflammasjon i alle tre koronararteriene forbundet med en HR på 29,8 (95 % KI 13,9–63,9) for hjertedød [29].

Å velge ut pasienter ved hjelp av bildediagnostikk ville ikke redde et legemiddel som ikke virker, men det kunne skille en feilslått hypotese fra et feilslått pasientutvalg. Tabellen oppsummerer de viktigste forklaringene og hva de fullstendige rapportene bør vise dersom hver enkelt av dem stemmer.

Hva kommentatorer har hevdet

• Eric Topol (Scripps Research) mener at begge studiene bygde på surrogatmål, og at fremtidige antiinflammatoriske studier bør velge ut pasienter ved hjelp av bildediagnostikk av koronar inflammasjon. Han anser inflammasjonens rolle ved aterosklerose som etablert snarere enn tilbakevist, og påpeker at det som fortsatt mangler, er en trygg og potent behandling mot arteriell inflammasjon [30].
• Marios Georgakis (LMU München) vurderer fire forklaringer på ZEUS: feil mål, feil cytokin, ligand versus reseptor og feil populasjon. Han mener evidensen for IL-6 er for omfattende til at feil cytokin er en sannsynlig forklaring, peker på CKD-populasjonen, der de genetiske effektene av IL6R synes å være svekket, og erkjenner at en HR på 0,99 ligger for nær nulleffekt til at populasjonen alene kan forklare den [34].
• Deepak Bhatt (Mount Sinai) nevner legemiddelspesifikke effekter, for lav utgangsverdi for Lp(a), for lav klinisk risiko og utmerket LDL-kontroll som mulige forklaringer på HORIZON-resultatet, og mener at Lp(a)-hypotesen fortjener å bli testet fullt ut i de pågående studiene [42].

Dette er ekspertvurderinger publisert før de fullstendige dataene foreligger, og de bør leses som nettopp det.

Hva dette betyr for praksis nå

Hva man bør følge med på

Konklusjon

ZEUS og Lp(a)HORIZON motbeviste ikke at inflammasjon og Lp(a) spiller en rolle ved aterosklerose. De viste at det ikke er nok å senke en sirkulerende biomarkør når biomarkøren ikke er spesifikk for sykdomsprosessen, når den forventede effekten er beskjeden, og når populasjonen har mange konkurrerende årsaker til hendelser. ZEUS gir et presist nullresultat og taler mot hemming av IL-6-liganden som strategi for å redusere MACE hos pasienter med ASCVD og CKD. Lp(a)HORIZON kan vise seg å ha gitt et nullresultat på grunn av for lav statistisk styrke, og det fullstendige konfidensintervallet, delpopulasjonen med ≥90 mg/dL og siRNA-studiene vil avgjøre om Lp(a)-hypotesen overlever. Neste generasjon studier bør velge ut pasienter etter holdepunkter for at målet er aktivt der sykdommen oppstår.

Les mer

• Aterosklerose: Patogenese fra fettstriper til plakkruptur
• Lipoprotein(a): måling og kliniske implikasjoner
• Kolkisin og antiinflammatorisk behandling ved koronarsykdom
• Kronisk nyresykdom som kardiovaskulær risikofaktor
• Koronar CT-angiografi og CAD-RADS-rapportering
• PCSK9-hemmere: indikasjoner, effekt og tilgang

Referanser

1. Novo Nordisk. Novo Nordisk provides update on the ZEUS phase 3 trial in people with ASCVD, CKD and inflammation. Pressemelding, 31. juli 2026. https://www.globenewswire.com/news-release/2026/07/31/3336733/0/en/novo-nordisk-provides-update-on-the-zeus-phase-3-trial-in-people-with-ascvd-ckd-and-inflammation.html (lest 5. oktober 2026)
2. Novartis. Novartis announces Lp(a)HORIZON Phase III topline results for pelacarsen in patients with elevated Lp(a) and established cardiovascular disease (CVD). Pressemelding, 4. september 2026. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-lpahorizon-phase-iii-topline-results-pelacarsen-patients-elevated-lpa-and-established-cardiovascular-disease-cvd (lest 5. oktober 2026)
3. American Heart Association Scientific Sessions 2026, Chicago. Late-breaking science, 7. november 2026: primary reports of ZEUS and Lp(a)HORIZON (programmet per 5. oktober 2026).
4. Ridker PM, Baeres FMM, Hveplund A, m.fl. Rationale, design, and baseline clinical characteristics of the ziltivekimab cardiovascular outcomes trial: interleukin-6 inhibition and atherosclerotic event rate reduction. JAMA Cardiol 2026;11:89-97. PMID: 41369941
5. Cho L, Nicholls SJ, Nordestgaard BG, m.fl. Design and rationale of Lp(a)HORIZON trial: assessing the effect of lipoprotein(a) lowering with pelacarsen on major cardiovascular events in patients with CVD and elevated Lp(a). Am Heart J 2025;287:1-9. PMID: 40185318
6. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, m.fl. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017;377:1119-1131. PMID: 28845751
7. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, m.fl. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J 2022;43:3925-3946. PMID: 36036785
8. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115-126. PMID: 9887164
9. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, m.fl. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction. N Engl J Med 2019;381:2497-2505. PMID: 31733140
10. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, m.fl. Colchicine in patients with chronic coronary disease. N Engl J Med 2020;383:1838-1847. PMID: 32865380
11. IL6R Genetics Consortium Emerging Risk Factors Collaboration. Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies. Lancet 2012;379:1205-1213. PMID: 22421339
12. Interleukin-6 Receptor Mendelian Randomisation Analysis (IL6R MR) Consortium. The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a mendelian randomisation analysis. Lancet 2012;379:1214-1224. PMID: 22421340
13. Zhang L, Omarov M, Xu L, m.fl. IL6 genetic perturbation mimicking IL-6 inhibition is associated with lower cardiometabolic risk. Nat Cardiovasc Res 2025;4:1172-1186. PMID: 40858837
14. Ridker PM, Libby P, MacFadyen JG, m.fl. Modulation of the interleukin-6 signalling pathway and incidence rates of atherosclerotic events and all-cause mortality: analyses from the Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). Eur Heart J 2018;39:3499-3507. PMID: 30165610
15. Ridker PM, Tuttle KR, Perkovic V, m.fl. Inflammation drives residual risk in chronic kidney disease: a CANTOS substudy. Eur Heart J 2022;43:4832-4844. PMID: 35943897
16. Ridker PM, MacFadyen JG, Glynn RJ, m.fl. Inhibition of interleukin-1β by canakinumab and cardiovascular outcomes in patients with chronic kidney disease. J Am Coll Cardiol 2018;71:2405-2414. PMID: 29793629
17. Ridker PM, Devalaraja M, Baeres FMM, m.fl. IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2021;397:2060-2069. PMID: 34015342
18. Tirandi A, Liberale L, Camici GG. Quality over quantity: targeting lipoprotein(a) beyond circulating levels. JACC Basic Transl Sci 2026;11:101663. PMID: 42804829
19. Björnson E, Adiels M, Taskinen MR, m.fl. Lipoprotein(a) is markedly more atherogenic than LDL: an apolipoprotein B-based genetic analysis. J Am Coll Cardiol 2024;83:385-395. PMID: 38233012
20. Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, m.fl. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med 2020;382:244-255. PMID: 31893580
21. Parhofer KG, Julius U, Herzog AL, m.fl. Pelacarsen and lipoprotein(a) apheresis in secondary prevention: the Lp(a)FRONTIERS APHERESIS trial. Eur Heart J 2026;47:3284-3294. PMID: 41721795
22. Mendieta G, Ridker PM, Borlaug BA, m.fl. Ziltivekimab in heart failure with preserved and mildly reduced ejection fraction: rationale and design of the ATHENA and HERMES trials. Eur J Heart Fail 2026. PMID: 42106986
23. ClinicalTrials.gov. ARTEMIS: ziltivekimab in patients with acute myocardial infarction. NCT06118281 (lest 5. oktober 2026)
24. Ionis Pharmaceuticals. Statement on the updated timing of Lp(a)HORIZON data, 31. januar 2025, ifølge The Fly. https://www.tipranks.com/news/the-fly/ionis-remains-confident-in-pelacarsen-after-novartis-update-on-phase-3-timing (lest 5. oktober 2026)
25. Burgess S, Ference BA, Staley JR, m.fl. Association of LPA variants with risk of coronary disease and the implications for lipoprotein(a)-lowering therapies: a mendelian randomization analysis. JAMA Cardiol 2018;3:619-627. PMID: 29926099
26. Lamina C, Kronenberg F; LPA-GWAS-Consortium. Estimation of the required lipoprotein(a)-lowering therapeutic effect size for reduction in coronary heart disease outcomes: a mendelian randomization analysis. JAMA Cardiol 2019;4:575-579. PMID: 31017618
27. Antonopoulos AS, Sanna F, Sabharwal N, m.fl. Detecting human coronary inflammation by imaging perivascular fat. Sci Transl Med 2017;9:eaal2658. PMID: 28701474
28. Oikonomou EK, Marwan M, Desai MY, m.fl. Non-invasive detection of coronary inflammation using computed tomography and prediction of residual cardiovascular risk (the CRISP CT study): a post-hoc analysis of prospective outcome data. Lancet 2018;392:929-939. PMID: 30170852
29. Chan K, Wahome E, Tsiachristas A, m.fl. Inflammatory risk and cardiovascular events in patients without obstructive coronary artery disease: the ORFAN multicentre, longitudinal cohort study. Lancet 2024;403:2606-2618. PMID: 38823406
30. Topol EJ. The coronary artery inflammation controversy: how two large outcome trials based on surrogate metrics failed. Ground Truths (essay), 5. september 2026. https://erictopol.substack.com/p/the-coronary-artery-inflammation
31. Wanner C, Krane V, März W, m.fl. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005;353:238-248. PMID: 16034009
32. Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE, m.fl. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009;360:1395-1407. PMID: 19332456
33. Baigent C, Landray MJ, Reith C, m.fl. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011;377:2181-2192. PMID: 21663949
34. Georgakis M. Why did IL-6 inhibition fail? A post-mortem on ZEUS and what it means for human genetics. The Codon (essay), 14. august 2026. https://thecodon.substack.com/p/why-did-il-6-inhibition-fail
35. Kwong JC, Schwartz KL, Campitelli MA, m.fl. Acute myocardial infarction after laboratory-confirmed influenza infection. N Engl J Med 2018;378:345-353. PMID: 29365305
36. Jolly SS, d'Entremont MA, Lee SF, m.fl. Colchicine in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2025;392:633-642. PMID: 39555823
37. Ridker PM, Everett BM, Pradhan A, m.fl. Low-dose methotrexate for the prevention of atherosclerotic events. N Engl J Med 2019;380:752-762. PMID: 30415610
38. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670-1681. PMID: 21067804
39. ClinicalTrials.gov. OCEAN(a)-Outcomes: olpasiran and major cardiovascular events in patients with elevated lipoprotein(a). NCT05581303 (lest 5. oktober 2026)
40. ClinicalTrials.gov. ACCLAIM-Lp(a): lepodisiran and major adverse cardiovascular events in adults with elevated lipoprotein(a). NCT06292013 (lest 5. oktober 2026)
41. O'Donoghue ML, Fazio S, Giugliano RP, m.fl. Lipoprotein(a), PCSK9 inhibition, and cardiovascular risk. Circulation 2019;139:1483-1492. PMID: 30586750
42. Healio Cardiology. "Not the results we hoped for": Lp(a)-lowering drug pelacarsen fails to reduce CV events. Kommentarer fra Deepak L. Bhatt, 8. september 2026. https://www.healio.com/news/cardiology/20260908/not-the-results-we-hoped-for-lpalowering-drug-pelacarsen-fails-to-reduce-cv-events
43. O'Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, m.fl. Small interfering RNA to reduce lipoprotein(a) in cardiovascular disease. N Engl J Med 2022;387:1855-1864. PMID: 36342163
44. Nissen SE, Ni W, Shen X, m.fl. Lepodisiran, a long-duration small interfering RNA targeting lipoprotein(a). N Engl J Med 2025;392:1673-1683. PMID: 40162643
45. ClinicalTrials.gov. MOVE-Lp(a): muvalaplin and major adverse cardiovascular events in adults with elevated lipoprotein(a). NCT07157774 (lest 5. oktober 2026)