Definisjon og patofysiologi
Proprotein-konvertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) er et hepatisk protein som regulerer tilgjengeligheten av low-density lipoprotein-reseptoren (LDL-reseptoren) på hepatocytter. Ved å dirigere reseptoren mot intracellulær nedbrytning i stedet for resirkulering til hepatocyttens overflate, reduserer PCSK9 leverens clearance av sirkulerende LDL-kolesterol (LDL-C). Økt PCSK9-aktivitet bidrar derfor til høyere LDL-C-konsentrasjoner.
Genetiske data gir det rasjonelle grunnlaget for terapeutisk hemming. PCSK9-mutasjoner med økt funksjon er forbundet med familiær hyperkolesterolemi (FH) og prematur koronar hjertesykdom, mens varianter med tapt funksjon er forbundet med beskyttelse mot kardiovaskulær sykdom. Farmakologisk PCSK9-hemming øker den funksjonelle tilgjengeligheten av hepatiske LDL-reseptorer og forsterker dermed fjerningen av LDL-C fra plasma.
To hovedstrategier for behandling har utviklet seg:
Hemming av sirkulerende PCSK9-aktivitet, ved bruk av de monoklonale antistoffene evolocumab og alirocumab.
Hemming av hepatisk PCSK9-syntese, ved bruk av det små interfererende RNA-middelet (siRNA) inclisiran.
Graden av LDL-C-reduksjon avhenger delvis av gjenværende LDL-reseptoruttrykk. Monoklonale PCSK9-antistoffer er mindre effektive ved homozygot FH når den gjenværende LDL-reseptorfunksjonen er begrenset.
Kliniske indikasjoner
PCSK9-hemmere brukes som tillegg til annen lipidsenkende behandling hos pasienter der LDL-C fortsatt ligger over anbefalt mål til tross for maksimalt tolerert statinbehandling, generelt med ezetimib når dette er relevant. Etablert klinisk aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (ASCVD) og FH er de viktigste situasjonene der disse legemidlene er godkjent.
Ved kronisk koronarsyndrom er anbefalt LDL-C-mål:
LDL-C <1.4 mmol/L (<55 mg/dL), og
en reduksjon på minst 50 % fra utgangsverdien.
Behandlingssekvensen er vanligvis:
Høyintensiv statinbehandling i høyeste tolererte dose.
Tillegg av ezetimib dersom LDL-C-målet ikke nås.
Tillegg av en PCSK9-hemmer når målet fortsatt ikke er nådd til tross for maksimalt tolerert statinbehandling og ezetimib.
Hos pasienter med en residiverende aterotrombotisk hendelse under maksimalt tolerert statinbehandling kan et LDL-C-mål under 1.0 mmol/L (<40 mg/dL) vurderes under omstendighetene som er angitt i retningslinjen.
PCSK9-hemmere er også relevante hos statinintolerante pasienter som fortsatt ligger over behandlingsmålet til tross for alternativ lipidsenkende behandling. Evolocumab og alirocumab har vist betydelig større LDL-C-reduksjoner enn ezetimib hos statinintolerante pasienter.
Ved symptomgivende aterosklerotisk sykdom identifiserer den internasjonale retningslinjen en behandlingsgevinst ved å legge PCSK9-hemming til statinbehandling når LDL-C er ≥1.8 mmol/L. Ved perifer arteriesykdom reduserer tillegg til statinbehandling ytterligere alvorlige kardiovaskulære hendelser (MACE) og alvorlige underekstremitetshendelser (MALE), og bedrer gangdistansen. Rollen til PCSK9-hemming ved aneurismesykdom i torakal eller abdominal aorta er fortsatt et område under utvikling.
Farmakologiske klasser og virkningsmekanismer
Monoklonale antistoffer
Evolocumab og alirocumab er fullstendig humane monoklonale antistoffer som binder sirkulerende PCSK9 og hindrer interaksjonen med den hepatiske LDL-reseptoren. De reduserer LDL-C med omtrent 50–60 %, også hos pasienter som får statinbehandling i bakgrunnen, og hos pasienter som ikke tåler statiner, forutsatt at hepatisk LDL-reseptoruttrykk foreligger.
Andre lipideffekter omfatter:
Omtrent 25 % reduksjon i triglyserider.
En mulig økning i HDL-kolesterol.
Omtrent 25–30 % reduksjon i lipoprotein(a), en effekt som ikke ses i samme grad ved statinbehandling.
Inclisiran
Inclisiran er et levermålrettet småinterfererende RNA. Det fremmer nedbrytning av messenger-RNA som koder for PCSK9, og hemmer dermed hepatisk PCSK9-syntese. Den resulterende økningen i tilgjengeligheten av LDL-reseptorer reduserer sirkulerende LDL-C.
Den viktigste praktiske egenskapen er langvarig effekt, som muliggjør administrering to ganger årlig. Det reduserer LDL-C og non-HDL-kolesterol med opptil omtrent 50 %, senker apolipoprotein B med omtrent 20–40 % og har varierende effekt på triglyserider og lipoprotein(a).
Utprøvende tilnærminger
Flere ytterligere tilnærminger til PCSK9-hemming er under utvikling:
| Tilnærming | Eksempel eller status | Administrering eller utviklingsstadium |
|---|---|---|
| Monoklonalt antistoff mot sirkulerende PCSK9 | Evolocumab, alirocumab | Subkutan injeksjon; godkjent og forbundet med redusert forekomst av kardiovaskulære hendelser |
| Lite bindende protein | Lerodalcibep | Månedlig injeksjon; utvikling i fase III |
| Oralt peptid | Oralt PCSK9-bindende peptid | Daglig peroral administrering; utvikling i fase III |
| Vaksine | PCSK9-rettet vaksine | Årlig injeksjon; fase I; effekt og sikkerhet er fortsatt ikke dokumentert |
| siRNA-mediert hemming av PCSK9-syntese | Inclisiran | Injeksjon to ganger årlig; utvikling i fase III og godkjent bruk som lipidsenkende behandling |
| Antisense-oligonukleotid | Hemming av PCSK9-uttrykk | Peroral eller subkutan administrering; utvikling i fase I–II |
| CRISPR-basert base editing | Permanent hemming av PCSK9-uttrykk | Én enkelt injeksjon; effektivt hos primater, humane studier pågår |
Effekt
Effekter på LDL-C og andre lipider
Evolocumab og alirocumab reduserer LDL-C med omtrent 40–60 % når de legges til statinbehandling, med reduksjoner på omtrent 50–60 % rapportert på tvers av et bredt spekter av bakgrunnsbehandlinger. Responsen er generelt lik hos personer med og uten diabetes.
Inclisiran gir en ytterligere LDL-C-reduksjon på omtrent 50 % hos pasienter med ASCVD eller FH som allerede får statinbehandling eller annen lipidsenkende behandling. I samlede fase III-data fra pasienter med heterozygot FH eller ASCVD reduserte inclisiran gitt to ganger årlig LDL-C med omtrent 50.5 % når det ble lagt til maksimalt tolerert statinbehandling.
Effekter på kardiovaskulære hendelser
Hos pasienter med klinisk manifest ASCVD reduserte evolocumab det sammensatte endepunktet kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, hjerneslag, sykehusinnleggelse for ustabil angina eller koronar revaskularisering med 15 % sammenlignet med placebo. Effekten var konsistent hos pasienter med og uten diabetes. Ved langtidsoppfølging var reduksjonen i et bredere sammensatt endepunkt bestående av kardiovaskulær død, hjerteinfarkt eller hjerneslag omtrent 20 %, og effekten på kardiovaskulær mortalitet ble statistisk signifikant.
Hos pasienter som nylig hadde gjennomgått akutt koronarsyndrom, reduserte alirocumab det sammensatte endepunktet kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, hjerneslag eller sykehusinnleggelse for ustabil angina, med en hasardratio på 0.85 sammenlignet med placebo. I diabetesundergruppen var den relative reduksjonen lik på tvers av glykemiske kategorier, selv om den absolutte gevinsten var større hos pasienter med diabetes enn hos pasienter med prediabetes eller normoglykemi.
En metaanalyse av randomiserte studier som evaluerte alirocumab eller evolocumab, viste en reduksjon i hjerteinfarkt og iskemisk hjerneslag på omtrent 20 %. Den viste ingen signifikant reduksjon i totalmortalitet eller kardiovaskulær mortalitet i løpet av den rapporterte gjennomsnittlige oppfølgingstiden på 2.3 år.
Inclisiran har gitt en tydelig reduksjon i MACE i samlede fase III-analyser, men den endelige rollen ved perifer arteriesykdom og dokumentasjonen for kardiovaskulære utfall er fortsatt mindre sikkert etablert. En studie av kardiovaskulære utfall pågår.
Diabetes og nevrokognitiv sikkerhet
Monoklonale PCSK9-antistoffer økte ikke forekomsten av nyoppstått diabetes i de rapporterte studiepopulasjonene, inkludert personer med prediabetes. Metaanalytiske data viste heller ingen signifikant sammenheng mellom PCSK9-hemmere og nyoppstått diabetes.
Formell kognitiv testing med evolocumab og alirocumab viste ingen økt kognitiv svikt sammenlignet med placebo, heller ikke hos pasienter som oppnådde svært lave LDL-C-konsentrasjoner. Langtidsoppfølging med evolocumab viste heller ingen økt forekomst av nevrokognitive hendelser, hemoragisk hjerneslag, muskelrelaterte hendelser, alvorlige bivirkninger eller nyoppstått diabetes sammenlignet med placebo.
Legemiddelbehandling og praktisk bruk
Evolocumab
De rapporterte doseringsregimene er:
140 mg subkutant hver 2. uke, eller
420 mg subkutant én gang i måneden.
I studien av kardiovaskulære utfall ble evolocumab brukt hos pasienter med etablert kardiovaskulær sykdom og ytterligere risikofaktorer som fikk maksimal statinbehandling, med eller uten ezetimib, og hadde LDL-C ≥1.8 mmol/L eller non-HDL-kolesterol ≥2.6 mmol/L ved baseline.
Alirocumab
Kildematerialet beskriver alirocumab som et godkjent, fullstendig humant monoklonalt antistoff som brukes i tillegg til maksimalt tolerert statinbehandling, med eller uten ezetimib, særlig ved etablert ASCVD og FH. En spesifikk dose er ikke angitt i kildematerialet.
Alirocumab ble undersøkt etter akutt koronarsyndrom hos pasienter som fikk statinbehandling i bakgrunnen, og som hadde LDL-C ≥1.8 mmol/L, non-HDL-kolesterol ≥2.6 mmol/L eller apolipoprotein B ≥80 mg/dL.
Inclisiran
Inclisiran administreres subkutant to ganger årlig. Kildematerialet angir ingen numerisk dose.
Det er godkjent som tillegg til kostholdstiltak og maksimalt tolerert statinbehandling hos pasienter med heterozygot FH eller ASCVD som trenger ytterligere reduksjon av LDL-C. Den sjeldne doseringen kan bidra til å redusere etterlevelsesbarrierer forbundet med hyppigere injeksjoner.
Toleranse og bivirkninger
Monoklonale PCSK9-antistoffer tolereres generelt godt. Rapporterte bivirkninger omfatter:
Reaksjoner på injeksjonsstedet.
Influensalignende symptomer.
Disse forekommer hos omtrent 5 % av pasientene i det siterte materialet. Sjeldne autoantistoffer er rapportert for de fullstendig humane monoklonale antistoffene.
Inclisiran tolereres også generelt godt, selv om reaksjoner på injeksjonsstedet forekommer hyppigere enn med placebo. Kildematerialet angir ingen ytterligere krav til laboratorieoppfølging eller detaljerte behandlingsprotokoller for disse reaksjonene.
Retningslinjeanbefalinger
Kronisk koronarsyndrom
| Anbefaling | Klasse | Evidensnivå |
|---|---|---|
| Bruk høyintensiv statinbehandling i høyeste tolererte dose for å nå LDL-C-målene | I | A |
| Legg til ezetimib når målet ikke nås med høyeste tolererte statindose | I | B |
| Legg til en PCSK9-hemmer når målet ikke nås med maksimalt tolerert statinbehandling og ezetimib | I | A |
| Sikt mot LDL-C <1.4 mmol/L (<55 mg/dL) og en reduksjon på ≥50 % fra utgangsverdien | I | A |
| Vurder et LDL-C-mål <1.0 mmol/L (<40 mg/dL) etter en residiverende aterotrombotisk hendelse under maksimalt tolerert statinbehandling | IIb | B |
Etter akutt koronarsyndrom
Lipidsenkende behandling skal initieres eller videreføres med høydose statinbehandling så tidlig som mulig, uavhengig av den initiale LDL-C-konsentrasjonen. LDL-C-målet er <1.4 mmol/L (<55 mg/dL), sammen med en reduksjon på minst 50 % fra utgangsverdien.
Dersom målet ikke nås etter 4–6 uker med maksimalt tolerert statinbehandling, anbefales ezetimib. Hvis målet fortsatt ikke nås etter en ytterligere periode med statinbehandling og ezetimib, anbefales tillegg av en PCSK9-hemmer. Lipidsenkende behandling skal intensiveres under den aktuelle sykehusinnleggelsen hos pasienter som allerede fikk slik behandling før innleggelsen.
Hos pasienter med residiverende aterotrombotiske hendelser innen 2 år etter det første akutte koronarsyndromet, mens de får maksimalt tolerert statinbasert behandling, kan et LDL-C-mål under 1.0 mmol/L (<40 mg/dL) vurderes.
Bredere sekundærprofylakse
Retningslinjebasert reduksjon av kardiovaskulær risiko omfatter:
Røykeslutt.
Et sunt kosthold av middelhavstypen.
Begrensning av alkoholinntaket.
Regelmessig aerob trening og styrketrening.
Redusert stillesittende tid.
Strukturert, tverrfaglig hjerterehabilitering etter akutt koronarsyndrom.
Kontroll av blodtrykket, med et ESC-mål under 130/80 mmHg.
Glykemisk kontroll, med et HbA1c-mål under 7.0 % slik det er beskrevet i kildematerialet.
Lipidsenkende behandling bør integreres med disse tiltakene og ikke brukes isolert.
Tilgang og valg av behandling
Kildematerialet angir at evolocumab og alirocumab er godkjent for pasienter med etablert klinisk ASCVD eller FH der LDL-C fortsatt ligger over målet til tross for maksimalt tolerert statinbehandling, med eller uten ezetimib. Inclisiran er godkjent som tillegg til kostholdstiltak og maksimalt tolerert statinbehandling hos pasienter med heterozygot FH eller ASCVD som trenger ytterligere reduksjon av LDL-C.
Valget mellom legemidlene påvirkes av:
Hvor stor LDL-C-reduksjon som kreves.
Forekomst av ASCVD, akutt koronarsyndrom eller FH.
Høyeste tolererte statindose.
Tidligere bruk av ezetimib.
Statinintoleranse.
Ønsket injeksjonsfrekvens.
Forhold knyttet til etterlevelse.
Monoklonale antistoffer krever administrering hver 2. uke eller månedlig, avhengig av legemiddel og regime, mens inclisiran bare krever administrering to ganger årlig. Den sjeldnere doseringen av inclisiran kan være fordelaktig når hyppige egeninjeksjoner utgjør en barriere, selv om den endelige dokumentasjonen for kardiovaskulære utfall fortsatt er under vurdering.
Prognose og oppfølging
PCSK9-hemming bedrer den kardiovaskulære risikoprofilen primært gjennom betydelig reduksjon av LDL-C. Evolocumab og alirocumab reduserer kardiovaskulære hendelser hos pasienter med etablert ASCVD og gir gevinst i relevante diabetesundergrupper uten å øke forekomsten av nyoppstått diabetes. Langtidsdata for evolocumab støtter vedvarende effekt ved langvarig oppfølging, inkludert reduksjon i kardiovaskulær død i den rapporterte forlengelsesanalysen.
Oppfølgingen bør omfatte:
Om LDL-C-målet og den nødvendige prosentvise reduksjonen fra utgangsverdien er nådd.
Etterlevelse av bakgrunnsbehandling med statin og ezetimib.
Toleranse, særlig reaksjoner på injeksjonsstedet og influensalignende symptomer.
Fortsatt kontroll av kardiovaskulære risikofaktorer.
Behov for intensivering av behandlingen når LDL-C fortsatt ligger over målet.
For inclisiran støtter de gunstige dataene for LDL-C-reduksjon og toleranse bruken i godkjente pasientpopulasjoner, men kildematerialet påpeker at studier av kardiovaskulære utfall fortsatt mangler eller pågår. Behandlingsbeslutninger bør derfor skille mellom den etablerte dokumentasjonen for reduksjon av hendelser med monoklonale antistoffer og den fortsatt utviklende dokumentasjonen for kardiovaskulære utfall med inclisiran.
