Definisjon og patofysiologi
Hemming av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) er et av de mest sentrale prinsippene i moderne kardiovaskulær farmakoterapi. Bruk av angiotensin-konverterende enzym-hemmere (ACE-hemmere) er imidlertid assosiert med spesifikke bivirkninger der hoste og angioødem utgjør de mest fremtredende kininmedierte reaksjonene.
ACE-hemmere blokkerer enzymet som er ansvarlig for konvertering av angiotensin I til angiotensin II, men enzymet metaboliserer også bradykinin og andre takykininer, slik som substans P. Akkumulering av bradykinin antas å sensitivere sensoriske nerveender, noe som gir opphav til de kliniske manifestasjonene. Bivirkningen er ikke dosavhengig. En ACE-hemmerindusert hoste forekommer hos 5–30 % av pasientene som inntar disse medikamentene, mens angioødem opptrer hos cirka 1 % av pasientene.
Angiotensin reseptor-blokkere (ARB) hemmer også RAAS, men gjør dette ved å blokkere effekten av angiotensin II på angiotensin type 1-resceptoren. Denne reseptorsubtypen er ansvarlig for praktisk talt alle de skadelige biologiske effektene av angiotensin II på hjertets remodellering. Siden ARB ikke forstyrrer nedbrytningen av bradykinin, forårsaker de i utgangspunktet ikke hoste.
Klinisk bilde og symptomer
Hoste
ACE-hemmerindusert hoste fremstår som en tørr eller minimalt produktiv hoste, ofte ledsaget av en kiling eller overfølsomhet i halsen. Tilstanden forverres gjerne ved snakking, latter eller fysisk anstrengelse. Det er en utbredt oppfatning at ACE-hemmere, postnasalt drypp, gastroøsofageal refluks og astma står for over 90 % av tilfellene av kronisk hoste med normal røntgen thorax, men klinisk erfaring støtter ikke alltid dette. I de senere år har konseptet "cough hypersensitivity syndrome" (hosteoverfølsomhetssyndrom) vokst frem. Dette syndromet understreker rollen til sensitiverte sensoriske nerveender og afferente nevrale baner som årsak til kronisk refraktær hoste, i likhet med kronisk nevropatisk smerte. Syndromet er mer vanlig hos kvinner enn hos menn og kan vedvare i flere år.
Angioødem
Angioødem utgjør en potensielt livstruende bivirkning, og kjennetegnes av hevelser i subkutane og submukøse vev, gjerne i ansikt, lepper, tunge og svelg. Dette kan medføre risiko for luftvegsobstruksjon. Pasienter som ikke tåler ACE-hemmere på grunn av hoste eller angioødem, vil som regel kunne tolerere ARB. Likevel er det viktig å være oppmerksom på at angioødem også er rapportert hos en andel pasienter som behandles med ARB, selv om hyppigheten er lavere enn for ACE-hemmere. Pasienter som er intolerante for ACE-hemmere på grunn av hyperkalemi eller nyreinsuffisiens, vil sannsynligvis oppleve de samme bivirkningene ved bruk av ARB.
Vurdering og klinisk undersøkelse
Ved evaluering av kronisk hoste hos en pasient som benytter ACE-hemmer, er anamnesen av avgjørende betydning. Det er viktig å innhente opplysninger om medikamentbruk, tidsforløp og eventuelle utløsende faktorer. Hosten er ofte et isolert symptom, men differensialdiagnostiske overveielser som postnasalt drypp (øvre luftveis-hostesyndrom), gastroøsofageal refluks og astma må vurderes.
Ved mistanke om postnasalt drypp kan man ved spekulumanundersøkelse av nesen påvise overskudd av mukøde eller purulente sekreter, inflammet og ødematøs nesenslimhinne og/eller polypper. I tillegg kan man se sekreter eller en "brostein"-aktig (cobblestoned) fremtoning av slimhinnen langs den bakre faryngealveggen. Det finnes imidlertid ingen metode for å kvantifisere postnasalt drypp objektivt, og diagnosen er ofte avhengig av pasientens subjektive beskrivelser. Dette må veies mot det faktum at mange personer med kronisk postnasalt drypp ikke opplever hoste.
Ved mistanke om astma som årsak til hoste (såkalt hoste-variant astma), bør anamnesen fange opp om hosten oppstår i forbindelse med eksponeringer som typisk utløser astma, og om den forsvinner når eksponeringen fjernes. For gastroøsofageal refluks kan symptomer som retrosternal brenning etter måltider eller i horisontal stilling, hyppig raping, heshet og halssmerte være veiledende. Det er likevel viktig å notere at refluks også kan utløse minimal eller ingen symptomer. Glottisk inflammasjon påvist ved laryngoskopi kan være en manifestasjon av residiverende refluks til nivået av halsen, men dette er et uspesifikt funn.
Diagnostikk
Diagnostikken ved ACE-hemmerindusert hoste er i hovedsak empirisk og basert på utelukkelse av andre årsaker. Spesifikke diagnostiske kriterier for "cough hypersensitivity syndrome" mangler, og diagnosen mistenkes når alternative etiologier er utelukket ved diagnostisk testing eller mislykkede terapeutiske forsøk.
Ved utredning av hoste generelt vil objektiv testing kunne etablere eller utelukke astma. Dette gjøres ved påvisning av luftvegsobstruksjon på spirometri som varierer over tid eller reverseres i respons på en bronkodilatator. Astma kan utelukkes med sikkerhet ved et negativt svar på en bronkial provokasjons-test (for eksempel med metakolin). For pasienter som kan ta reliable målinger, kan hjemme-måling av ekspiratorisk peak flow være en kostnadseffektiv metode for å støtte eller avvise en astmadiagnose.
Hvis vanlige årsaker til kronisk hoste er utelukket, bør pasienter gjennomgå computertomografi (CT) av thorax. Sykdommer som forårsaker hoste og som kan overses på vanlig røntgen thorax, inkluderer tumorer, tidlig interstitiell lungesykdom, bronkiektasier og atypisk mykobakteriell lungeinfeksjon. Pasienter med kronisk hoste som har normale funn på klinisk lungeundersøkelse, lungefunksjonstesting, oksygeneringsvurdering og CT thorax, kan trygges på at alvorlig lungepatologi ikke foreligger.
For å kvantifisere frekvensen og nivået av gastroøsofageal refluks kreves mer invasive prosedyrer for å måle øsofageal pH. Dette kan gjøres ved nasofaryngeal plassering av et kateter med en pH-sonde i øsofagus i 24 timer, eller endoskopisk plassering av en radiotransmitter-kapsel i øsofagus. Nyere teknikker inkluderer også måling av øsofageale trykk (manometri) og ikke-syre refluks. Den presise tolkningen av testresultater som tillater en etiologisk kobling mellom refluks og hoste, gjenstår imidlertid debattert.
Biomarkører og laboratoriefunn
Kildematerialet beskriver ingen spesifikke biomarkører eller laboratoriefunn for ACE-hemmerindusert hoste eller angioødem. For relaterte tilstander som kan inngå i differensialdiagnosen ved kronisk hoste, nevnes imidlertid måling av utåndet nitrogenmonoksid (NO). En forhøyet konsentrasjon av NO i utåndet luft har potensial til å påvise eosinofil luftvegsinflammasjon (som ved astma eller eosinofil bronkitt) og forutsi en gunstig effekt av inhalasjonssteroider ved kronisk hoste. Eosinofil bronkitt kjennetegnes ved sputum-eosinofili over 3 % uten luftvegsobstruksjon eller bronkial hyperreaktivitet.
Behandling og håndtering, både akutt og langsiktig
Håndtering av ACE-hemmerindusert hoste
Enhver pasient med kronisk uforklarlig hoste som tar en ACE-hemmer, bør gjennomgå en prøveperiode uten medikamentet, uavhengig av når hosten startet i forhold til oppstart av ACE-hemmeren. Hvis det ikke observeres en reduksjon i hoste etter 1 måned uten medikamentet, taler dette sterkt mot ACE-hemmer som etiologi. I de fleste tilfeller finnes det et trygt alternativ; ARB forårsaker ikke hoste.
Håndtering av angioødem
For akutte anfall av arvelig angioødem (HAE) kan administrering av plasma-derivert eller rekombinant C1INH-protein, en bradykinin 2-reseptor-antagonist (ikatibant) eller en kallikrein-hemmer (ecallantide) benyttes. For profylakse av HAE-anfall er infusjon av plasma-derivert C1INH-protein, en monoklonal antikropp mot plasma-kallikrein (lanadelumab) og en småmolekylær plasma-kallikrein-hemmer (berotralstat) godkjent. Eldre og rimeligere forebyggende alternativer inkluderer attenuerte androgener, som stimulerer produksjonen av funksjonelt C1INH. Det antifibrinolytiske middelet 8-aminokapronsyre kan brukes til preoperativ profylakse, men er kontraindisert ved trombotisk tendens eller arteriell aterosklerose. Fersk frosset plasma kan brukes ved akutte anfall der nyere modaliteter ikke er tilgjengelige. Publiserte studier er imidlertid motstridende når det gjelder effekt av bradykinin 2-reseptor-antagonister og C1INH-protein ved behandling av ACE-hemmerindusert angioødem.
Generell nevral og kardiovaskulær håndtering
Pasienter som ikke tåler ACE-hemmere på grunn av hoste eller angioødem, bør skiftes over til en ARB. Dersom pasienten også er intolerant for ARB (for eksempel på grunn av hyperkalemi eller nyreinsuffisiens), kan kombinasjonen av hydralazin og isosorbidinitrat (H-ISDN) vurderes som et terapeutisk alternativ. Det må imidlertid tas høyde for at adherence til denne kombinasjonen ofte er dårlig på grunn av stort antall tabletter og høy forekomst av bivirkninger.
Legemidler, med doser og praktiske forhold
Ved oppstart av ARB hos pasienter med hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF), bør startdoser benyttes med påfølgende opptrapping hver 3. til 5. dag ved å doble dosen. Som for ACE-hemmere bør blodtrykk, nyrefunksjon og kalium vurderes på nytt innen 1 til 2 uker etter initiering og følges nøye etter doseendringer. Kildematerialet oppgir spesifikke startdoser for losartan, valsartan og candesartan i tabeller som ikke er inkludert i teksten, men det bekrefter at høye doser kan være overlegne. I en studie viste høydose losartan (150 mg daglig) overlegenhet sammenlignet med lavdose losartan (50 mg daglig) for det sammensatte endepunktet død eller innleggelse for hjertesvikt.
For annen medikamentell håndtering av relaterte tilstander, gis følgende praktiske anbefalinger:
Postnasalt drypp: Behandlingen rettes mot antatt etiologi (infeksjon, allergi eller vasomotorisk rhinitt), og kan inkludere systemiske antihistaminer, dekongestiva, antibiotika, nasal saltvannsskylling og nasale pumpesprayer med glukokortikoider, antihistaminer eller antikolinergika.
Gastroøsofageal refluks: Antacida, H2-reseptor-antagonister og protonpumpehemmere brukes for å nøytralisere eller redusere produksjonen av magesyre. I tillegg anbefales kostholdsendringer, heving av hode og overkropp under søvn, samt medikamenter for å forbedre ventrikkeltømming eller hindre refluks (for eksempel alginater).
Hoste-variant astma: Respons på inhalasjonsglukokortikoider og intermitterende bruk av inhalerte β-agonist-bronkodilatatorer er typisk god.
Anbefalinger i henhold til retningslinjer
Gjeldende europeiske og amerikanske retningslinjer anbefaler ARB til pasienter med symptomer og asymptomatisk tilstand med ejeksjonsfraksjon under 40 % som er ACE-intolerante, forutsatt at intoleransen skyldes årsaker andre enn hyperkalemi eller nyreinsuffisiens (Klasse I-indikasjon). Meta-analyser indikerer at ACE-hemmere gir en 23 % reduksjon i mortalitet og 35 % reduksjon i det sammensatte endepunktet mortalitet og sykehusinnleggelser for hjertesvikt hos pasienter med symptomatisk HFrEF. Flere ikke-underlegenhetsstudier har vist sammenlignbar effekt av ARB og ACE-hemmere, noe som gjør ARB til et egnet alternativ.
For pasienter med stabil ischemisk hjertesykdom (SIHD) anbefales ACE-hemmere (eller ARB ved intoleranse) for behandling av pasienter med samtidig hypertensjon, LVEF ≤ 40 %, diabetes mellitus eller kronisk nyresykdom, med mindre det foreligger kontraindikasjoner som alvorlig nyresvikt eller hyperkalemi. Rutinemessig bruk av ACE-hemmere hos ischemiske pasienter uten hjertesvikt eller høy kardiovaskulær risiko anbefales generelt ikke, med mindre det er nødvendig for å oppnå blodtrykksmål. En nyere observasjonsstudie har imidlertid vist at behandling med ACE-hemmer/arb var assosiert med signifikant langsiktig overlevelsesgevinst hos pasienter etter PCI for STEMI/NSTEMI, uavhengig av baseline venstreventrikkelfunksjon.
Prognose og oppfølging
Prognosen for ACE-hemmerindusert hoste er god, forutsatt at medikamentet seponeres og alternativ behandling med ARB etableres. Manglende evne til å tolerere oppstart eller opptrapping av nevohormonale antagonister på grunn av hypotensjon, forverret hjertesvikt eller progressiv nyreinsuffisiens er et dårlig prognostisk tegn og kan være en kardinal manifestasjon av overgang til et avansert hjertesvikt-fenotype.
Oppfølging av pasienter som skifter fra ACE-hemmer til ARB krever tett overvåking av blodtrykk, nyrefunksjon og kalium, spesielt i ukene etter oppstart og doseøkning. For pasienter med hjertesvikt er det en klar sammenheng mellom dose og klinisk utfall; prospektive studier favoriserer konsekvent høyere doser av RAAS-hemmere, med lavere rate av død og sykehusinnleggelse. Klinisk erfaring tilsier at farmakoterapi kan opptrappes annenhver uke hos stabile ambulante pasienter, forutsatt at det ikke foreligger symptomer på hypotensjon som fatigue og svimmelhet. Data fra store register viser at retningslinjestyrt medikamentell terapi for HFrEF ofte er underutnyttet og underdosert, noe som etterlater et betydelig rom for kvalitetsforbedring i klinisk praksis.
