🚫 ACE-hemmere: oppstart, titrering og kreatininkontroll

Definisjon og patofysiologi

ACE-hemmere hemmer renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) ved å blokkere enzymet som er ansvarlig for konverteringen av angiotensin I til angiotensin II. Siden ACE-hemmere også hemmer kininase II, kan de føre til oppregulering av bradykinin, noe som ytterligere kan forsterke effekten av angiotensinsuppresjon. Gjennom denne mekanismen stabiliserer ACE-hemmere venstre ventrikkel (LV) remodellering, forbedrer pasientenes symptomer, forebygger sykehusinnleggelser og forlenger liv. For pasienter med hjertesvikt med nedsatt ejeksjonsfraksjon (HFrEF), der LVEF ≤ 40%, er det overveldende bevis for bruk av ACE-hemmere, og dette gjelder både symptomatiske og asymptomatiske pasienter.

Ved ST-elevasjonsinfarkt (STEMI) reduserer ACE-hemmere dødeligheten, og denne effekten er additiv til de som oppnås med acetylsalisylsyre og betablokkere. Virkningsmekanismen involverer en reduksjon i ventrikkelfremodellering etter infarkt, med påfølgende reduksjon i risikoen for hjertesvikt. Hos pasienter med kronisk nyresykdom (CKD) og hypertensjon hemmer ACE-hemmere den intraglomerulære hyperfiltrasjonen og hypertensjonen ved å redusere den glomerulære efferente arteriolens vasokonstriksjon proporsjonalt mer enn den systemiske arterielle blodtrykoksreduksjonen.

Klinisk bilde og symptomer

Kildematerialet beskriver ikke det generelle kliniske bildet og symptomer for pasienter som vurderes for ACE-hemmerbehandling.

Vurdering og klinisk undersøkelse

Før oppstart av ACE-hemmer er det viktig å vurdere pasientens volumstatus. Væskeretensjon kan nemlig dempe effekten av ACE-hemmere, og det er derfor å foretrekke å optimalisere diuretikadosen før ACE-hemmeren startes. Likevel kan det være nødvendig å redusere diuretikadosen under oppstarten av ACE-hemmer for å forhindre symptomatisk hypotensjon.

Under oppfølgingen av pasienter, spesielt i den tidlige fasen etter utskrivning for akutt hjertesvikt, bør det under kliniske undersøkelser legges spesiell vekt på å identifisere symptomer og tegn på kongestion, samt å måle blodtrykk (inkludert posturale endringer), hjertefrekvens og vurdere nyrefunksjon og kaliumverdier.

Diagnostikk

Kildematerialet dekker ikke spesifikke diagnostiske metoder som EKG, bildediagnostikk eller elektrofysiologi for vurdering av oppstart og titrering av ACE-hemmere.

Biomarkører og laboratoriefunn

Ved oppstart og titrering av ACE-hemmere er overvåkning av nyrefunksjon og elektrolytter helt sentralt. Blodtrykk, nyrefunksjon og kalium bør evalueres innen 1 til 2 uker etter initiering av ACE-hemmere, og følges tett etter doseendringer. Dette er spesielt viktig hos pasienter med preeksisterende azotemi, hypotensjon, hyponatremi, diabetes mellitus, eller hos de som tar kaliumtilskudd.

For pasienter med diabetes og albuminuri bør urin albumin/kreatinin-ratio (UACR) måles én til fire ganger per år etter oppstart av terapi. Et behandlingsmål for individer med UACR > 300 mg/g kreatinin er å redusere UACR med 30%. En økning i serumkreatinin på opptil 30% etter oppstart aksepteres, da dette ofte reflekterer en gunstig reduksjon i intraglomerulær hypertensjon.

Ved akutt hjertesvikt har NT-proBNP vist seg nyttig for å identifisere pasienter som egner seg for intensivert behandling. I STRONG-HF-studien inkluderte kriteriene for oppstart og opptrapping av oral hjertesviktsmedikasjon (ACE-hemmer, betablokker og MRA) at pasientene var hemodynamisk stabile, hadde forhøyede NT-proBNP-konsentrasjoner ved screening (> 2500 pg/mL), og en > 10% reduksjon i konsentrasjon mellom screening og randomisering.

Behandling og håndtering, både akutt og langsiktig

Oppstart og titrering

ACE-hemmere bør startes i lave doser, etterfulgt av gradvise doseøkinger dersom lavere doser tolereres godt. Titrering oppnås generelt ved å doble dosen hver 3. til 5. dag. Dosen bør økes til den ligner de dosene som har vist seg effektive i kliniske studier, ettersom høyere doser er mer effektive enn lave doser for å forhindre sykehusinnleggelser.

For stabile pasienter anbefales det å legge til betablokker før full måldose av ACE-hemmer (eller ARB/ARNI) er nådd. Medikamentene kan startes samtidig i lave startdoser, eller sekvensielt uten behov for å oppnå måldose før neste medikasjon initieres. Dersom pasienten opplever en plutselig nedgang i nyrefunksjon ved intensivering av antihypertensiv behandling, bør man vurdere å redusere terapien, noe som er spesielt relevant for CKD-pasienter som ofte mangler autoregulering for å opprettholde GFR ved lavt perfusjonstrykk.

Håndtering i forbindelse med sykehusinnleggelser og operasjoner

Ved utskrivning etter akutt hjertesvikt anbefales en høyintensiv behandlingsstrategi. Målet for den første titreringsvisitten, som bør skje innen 48 timer før utskrivning, er å nå minst halvparten av måldosene for ACE-hemmer (eller ARB/ARNI), betablokker og MRA. Full måldose bør forsøkes nådd innen 2 uker etter utskrivning, med passende sikkerhetsmonitorering. Oppfølgingsbesøk bør gjennomføres ved 1, 2, 3 og 6 uker etter utskrivning.

I forbindelse med planlagte operasjoner er det observert at fortsatt bruk av ACE-hemmere er assosiert med høyere risiko for perioperativ hypotensjon og påfølgende organskade, inkludert nyreskade, myokardinfarkt og slag. En midlertidig preoperativ avbrytelse av ACE-hemmer har vist redusert risiko for intraoperativ hypotensjon, men man må være oppmerksom på at dette også kan øke risikoen for postoperativ hypertensjon. Loop-diuretika kan trygt fortsettes hos pasienter som er tilbøyelige til væskeretensjon.

Spesielle forhold ved comorbide tilstander

Ved kronisk nyresykdom (CKD) og hypertensjon er ACE-hemmere og ARBs førstelinjebehandling for å redusere albuminuri og bremse nedgangen i GFR. Kombinasjonen av en ACE-hemmer og en ARB frarådes imidlertid på det sterkeste, da dette kan utløse akutt nyreskade, spesielt ved ischemisk renovaskulær sykdom.

For pasienter med type 1 eller type 2 diabetes mellitus og albuminuri, bør ACE-hemmere eller ARBs brukes. Hvis pasienten har CKD, type 2 diabetes, og en eGFR > 20 mL/min/1.73 m2, anbefales tillegg av en SGLT2-hemmer for å redusere CKD-progresjon og kardiovaskulære hendelser.

Ved kreftterapi-indusert arteriell hypertensjon er ACE-hemmere eller ARBs førstelinjemedikamenter. Dersom blodtrykket ikke er tilstrekkelig kontrollert, anbefales dihydropyridin kalsiumkanalblokkere som annenlinjebehandling. Kombinasjonsterapi med ACE-hemmer/ARB og dihydropyridin kalsiumkanalblokker anbefales ved systolisk blodtrykk ≥ 160 mmHg og diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg.

For pasienter med alvorlig kronisk aortainsuffisiens (AR) der kirurgi ikke er aktuelt, kan ACE-hemmere gi symptomatisk lindring. Imidlertid er bruken av ACE-hemmere for å utsette kirurgi hos asymptomatiske pasienter med moderat eller alvorlig AR ikke etablert, og det anbefales ikke for denne indikasjonen.

COVID-19

Da SARS-CoV-2 bruker ACE2 for å trenge inn i vertsceller, ble det opprinnelig uttrykt bekymring for at ACE-hemmere og ARBs kunne forverre prognosen ved COVID-19. Observasjonelle studier og randomiserte kontrollerte studier har imidlertid vist at videre bruk av disse medikamentene ikke har noen negative effekter på overlevelse eller andre kliniske utfall. Det anbefales derfor at pasienter som allerede står på ACE-hemmere fortsetter med denne behandlingen under COVID-19-sykdom.

Legemidler, med doser og praktiske forhold

Kildematerialet oppgir spesifikke detaljer for legemiddelet losartan, men mangler generelle doseringstabeller for ACE-hemmere. Følgende praktiske forhold og doser fremgår av kildematerialet:

• Oppstart og titrering: ACE-hemmere startes i lave doser og dobles hver 3. til 5. dag så fremt det tolereres. For ARB-en losartan ble det i en studie vist at høy dose (150 mg daglig) var overlegen lav dose (50 mg daglig) for det sammensatte endepunktet død eller innleggelse for hjertesvikt.

• Preoperativt: Ved planlagt kirurgi kan det vurderes å holde inne ACE-hemmere preoperativt for å unngå intraoperativ hypotensjon, men medikamentet bør restartes postoperativt så snart det er klinisk forsvarlig.

• Nyrefunksjon og kalium: Ved progresjon av CKD kan RAS-hemmere fortsettes med nøye overvåkning, selv ved eGFR < 30 mL/min/1.73 m2, da seponering har vist seg å øke risikoen for død eller kardiovaskulære hendelser. Utvikling av hyperkalemi kan håndteres med kaliuretiske diuretika (f.eks. furosemid med metolazon), kaliumbindere i mage-tarmkanalen (som patiromer), eller tillegg av glifloziner (SGLT2-hemmere). Kaliumsparende diuretika som amilorid og triamteren bør unngås hos de fleste pasienter.

• Kombinasjonsbehandling: Kombinasjonen av ACE-hemmer og ARB frarådes strengt. Tillegg av en MRA (spironolakton eller eplerenon) til ACE-hemmer anbefales for STEM-pasienter med LVEF ≤ 40% som har symptomatisk hjertesvikt eller diabetes, forutsatt at kreatinin er < 2.5 mg/dl hos menn og < 2.0 mg/dl hos kvinner, og kalium er < 5.0 mEq/L.

Anbefalinger i henhold til retningslinjer

Følgende anbefalinger og indikasjoner er utledet fra kildematerialet:

Prognose og oppfølging

ACE-hemmere har vist konsekvent effekt i kliniske studier og reduserer dødeligheten i direkte relasjon til graden av alvorlighetsgrad ved kronisk hjertesvikt. Den absolutte fordelen er størst hos pasienter med de mest alvorlige gradene av hjertesvikt. Effekten på den naturlige historien til hjertesvikt, post-myokardinfarkt LV-dysfunksjon, og hos pasienter med høy risiko for å utvikle hjertesvikt betraktes som en klasseeffekt av disse medikamentene. Det er imidlertid viktig å påpeke at pasienter med lavt blodtrykk (< 90 mmHg systolisk) eller nedsatt nyrefunksjon (serumkreatinin > 2.5 mg/mL) i liten grad var representert i studiene, og effekten for disse pasientgruppene er dårligere etablert.

Ved oppfølging etter utskrivning for akutt hjertesvikt anbefales tett oppfølging med fysiske undersøkelser og laboratorieevalueringer, inkludert måling av NT-proBNP, for å vurdere sikkerhet og tolerabilitet for medikamentell behandling. Langsiktig behandling med ACE-hemmere bør fortsettes på ubestemt tid hos pasienter med klinisk tydelig hjertesvikt, pasienter med påvist redusert global LV-funksjon eller store regionale bevegelsesforstyrrelser i ventrikkelveggen, samt hos pasienter som er hypertensive. Brå seponering av ACE-hemmere kan føre til klinisk forverring og bør unngås med mindre det foreligger livstruende komplikasjoner som angioødem eller hyperkalemi.