🚫 ApoB og non-HDL-kolesterol ved vurdering av kardiovaskulær risiko

Definisjon og patofysiologi

Apolipoprotein B (apoB) og non-high-density-lipoprotein-kolesterol (non-HDL-C) er komplementære mål på mengden aterogene lipoproteiner. Den kliniske betydningen skyldes den kausale rollen til low-density-lipoprotein-kolesterol (LDL-C) og andre apoB-holdige lipoproteiner ved aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (ASCVD).

Aterosklerose utvikles gjennom progressiv avleiring og retensjon av LDL-C og andre apoB-holdige lipoproteiner i arterieveggen. Dette utløser inflammatoriske reaksjoner som fremmer plakkdannelse og -progresjon. Etter hvert som mengden retinerte aterogene partikler øker over tid, øker sannsynligheten for en akutt aterosklerotisk kardiovaskulær hendelse.

Non-HDL-kolesterol

Non-HDL-C beregnes som:

Non-HDL-C = totalkolesterol − HDL-C

Det representerer kolesterolet i alle apoB-holdige lipoproteiner, inkludert:

• LDL

• Intermediate-density lipoprotein (IDL)

• Lipoprotein(a) [Lp(a)]

• Very-low-density lipoprotein (VLDL)

• Kylomikroner og andre triglyseridrike partikler

Non-HDL-C gir dermed et bredere estimat av aterogent kolesterol enn LDL-C alene. Det er særlig informativt når mengden triglyseridrike lipoproteiner er økt, slik det ofte forekommer ved fedme, diabetes, prediabetes, insulinresistens, metabolsk syndrom og hypertriglyseridemi.

Fordi triglyseridrike partikler bidrar med ytterligere kolesterol—ofte omtrent 30 mg/dL—er behandlingsmålene for non-HDL-C generelt omtrent 30 mg/dL høyere enn de tilsvarende målene for LDL-C.

Apolipoprotein B

ApoB er det viktigste strukturelle apolipoproteinet i aterogene lipoproteiner. Hver aterogen lipoproteinpartikkel bærer ett apoB-molekyl. Plasmakonsentrasjonen av apoB avspeiler derfor omtrent antallet sirkulerende aterogene partikler snarere enn mengden kolesterol de inneholder.

De fleste apoB-holdige partiklene er LDL-partikler, med mindre bidrag fra VLDL, IDL og Lp(a). ApoB avspeiler derfor partikkelantallet, mens LDL-C og non-HDL-C primært avspeiler kolesterolinnholdet.

Mengden kolesterol som bæres av de enkelte partiklene, varierer med partikkelstørrelse og -sammensetning. ApoB- og kolesterolmålinger kan derfor være diskordante. En pasient kan ha:

• Relativt høyt apoB til tross for normalt eller lavt LDL-C eller non-HDL-C

• Relativt lavt apoB til tross for høyere kolesterolkonsentrasjoner

Når apoB er diskordant med LDL-C eller non-HDL-C, kan kardiovaskulær risiko feilestimeres dersom man bare bruker kolesterolmål. Risikoen ser i slike tilfeller ut til å være tettere knyttet til apoB. Diskordant høyt apoB er særlig forbundet med metabolsk syndrom og lett forhøyede triglyserider, selv når LDL-C er normalt eller lavt.

Klinisk betydning

Non-HDL-C er sterkt assosiert med kardiovaskulær risiko både ved initial vurdering og under behandling. I de fleste studier er assosiasjonen med kardiovaskulær risiko minst like sterk som, og ofte sterkere enn, assosiasjonen for LDL-C.

ApoB har også i mange studier vært tettere assosiert med kardiovaskulær risiko enn LDL-C, selv om den relative fordelen ved apoB fremfor non-HDL-C eller standard lipidtesting fortsatt er uavklart. I en stor befolkningsstudie hadde LDL-C, non-HDL-C og apoB tilsvarende assosiasjoner med risiko ved baseline, noe som understreker at de tre målene er nært beslektet hos mange pasienter.

Det praktiske skillet er at:

• LDL-C estimerer kolesterolet i LDL-partikler.

• Non-HDL-C estimerer kolesterolet i alle apoB-holdige partikler.

• ApoB estimerer antallet aterogene partikler.

Hos de fleste individer der disse målingene er konkordante, er den kliniske nytten tilsvarende. Den største tilleggsverdien oppstår når triglyseridene er forhøyede, LDL-C er svært lavt, eller kardiometabolske avvik gjør LDL-C til en ufullstendig representasjon av den aterogene belastningen.

Klinisk presentasjon og symptomer

Forhøyet apoB og økt non-HDL-C er laboratorieavvik og gir ingen spesifikke symptomer. Den kliniske betydningen ligger i den tilknyttede risikoen for ASCVD, ikke i et karakteristisk klinisk syndrom.

Pasienter kan derfor presentere:

• Uten symptomer, ved screening for kardiovaskulær risiko

• Med etablert koronar, cerebrovaskulær eller perifer arteriell sykdom

• Med diabetes, fedme, metabolsk syndrom, insulinresistens eller hypertriglyseridemi

• Med familiehistorie som gir mistanke om arvelig dyslipidemi eller prematur koronarsykdom

En normal eller moderat LDL-C-verdi utelukker ikke betydelig aterogen risiko når triglyseridrike lipoproteiner, remnantpartikler eller apoB-holdige partikler er økt.

Utredning og klinisk undersøkelse

Utredningen begynner med en vurdering av den samlede kardiovaskulære risikokonteksten. Viktige kliniske forhold omfatter:

• Kjent ASCVD

• Diabetes mellitus

• Kronisk nyresykdom

• Familiær hyperkolesterolemi eller annen genetisk lipidforstyrrelse

• Hypertensjon og andre kardiovaskulære risikofaktorer

• Fedme, særlig abdominal fedme

• Metabolsk syndrom eller insulinresistens

• Hypertriglyseridemi

• Prematur koronarsykdom hos pasienten eller i familien

• Risikomodifikatorer, inkludert plakkbyrde i arteriene når dette er relevant

For asymptomatiske voksne i alderen 40–89 år uten etablert ASCVD, diabetes, kronisk nyresykdom, familiær hyperkolesterolemi eller genetiske eller sjeldne lipid- og blodtrykksforstyrrelser anbefaler europeiske retningslinjer estimering av 10-årsrisiko ved bruk av de regionsspesifikke algoritmene SCORE2 eller SCORE2-OP.

Funn ved klinisk undersøkelse er ikke spesifikke for forhøyet apoB eller økt non-HDL-C. Kildematerialet beskriver ingen særskilt undersøkelsesprotokoll eller karakteristiske kliniske tegn ved disse avvikene.

Diagnostikk

Standard lipidprofil

Standard lipidtesting bør omfatte:

• Totalkolesterol

• LDL-C

• HDL-C

• Triglyserider

Lipidprøve kan tas fastende eller ikke-fastende ved generell screening for kardiovaskulær risiko. Ikke-fastende testing har tilsvarende prognostisk verdi som fastende testing og egner seg til rutinevurdering. Det kreves særlig varsomhet ved tolkning av beregnet LDL-C hos pasienter med diabetes, metabolsk syndrom eller hypertriglyseridemi.

Beregning av LDL-C

Når det er hensiktsmessig, kan LDL-C estimeres ved hjelp av Friedewalds formel:

LDL-C = totalkolesterol − (triglyserider/5) − HDL-C

Denne metoden er rimelig nøyaktig når prøven er tatt fastende og triglyseridene ikke overstiger omtrent 200 mg/dL. Etter konvensjonen skal formelen ikke brukes når triglyseridene overstiger 400 mg/dL. Direkte måling av LDL-C er tilgjengelig med flere laboratoriemetoder.

Måling av non-HDL-C

Non-HDL-C kan enkelt beregnes fra standard lipidprofil:

Non-HDL-C = totalkolesterol − HDL-C

Det krever ikke at triglyseridene er under 400 mg/dL, og verdien er fortsatt nøyaktig ved ikke-fastende prøvetaking. Disse egenskapene gjør målet særlig nyttig når triglyseridene er forhøyede eller når beregnet LDL-C kan være upålitelig.

Måling av apoB

ApoB kan måles direkte i plasma. Det kan brukes:

• Som en supplerende risikomarkør

• Som et sekundært behandlingsmål etter at målene for LDL-C er nådd

• Som et alternativt primært lipidmål når det er tilgjengelig

• Hos pasienter med høye triglyserider, diabetes, fedme, metabolsk syndrom eller svært lavt LDL-C

Materialet angir ingen spesifikk laboratoriemetode, referanseintervall eller universelt behandlingsmål for apoB.

Lp(a)

Lp(a) er en uavhengig, sterkt arvelig risikofaktor for ASCVD. Det kan bidra til risikostratifisering, særlig hos personer med:

• Svært høyt LDL-C

• Prematur koronarsykdom

• Sterk familiehistorie med koronarsykdom

Kildematerialet anbefaler at Lp(a) måles minst én gang i løpet av livet, særlig i disse situasjonene. Det angir ikke noe spesifikt behandlingsmål for Lp(a).

Biomarkører og laboratoriefunn

Tolkning av viktige lipidmål

Kardiometabolsk dyslipidemi

Diabetes og insulinresistens medfører ofte et aterogent lipidmønster karakterisert av:

• Økt antall apoB-holdige partikler

• Økte mengder triglyseridrike lipoproteiner og remnantpartikler

• Redusert HDL-C

• Økt mengde små, tette LDL-partikler

I disse situasjonene kan måling av apoB eller beregning av non-HDL-C estimere risiko mer nøyaktig enn LDL-C alene. Dårlig kontrollert diabetes, fedme eller moderat til alvorlig hyperglykemi kan være forbundet med alvorlig hypertriglyseridemi, kylomikronemi og økt VLDL-C.

HDL-C

Selv om HDL-C er omvendt assosiert med kardiovaskulær risiko i observasjonsstudier, har farmakologisk økning av HDL-C ikke vist klinisk nytte. Svært høye HDL-C-konsentrasjoner kan paradoksalt være forbundet med økt risiko. HDL-C er fortsatt nyttig ved estimering av risiko, men bør ikke behandles som et terapeutisk mål på grunnlag av den foreliggende informasjonen.

Annen laboratorieutredning

Hos pasienter med etablert eller mistenkt koronarsykdom bør utredningen omfatte:

• Totalkolesterol

• LDL-C

• HDL-C

• Triglyserider

• Serumkreatinin eller cystatin C, med estimert glomerulær filtrasjonsrate

• Glykert hemoglobin (HbA1c)

Før oppstart av statin bør baseline-undersøkelsen omfatte:

• Et fastende eller ikke-fastende lipidpanel

• Alaninaminotransferase

• Kreatinkinase

Glukose bør monitoreres hos statinbehandlede personer som har risikofaktorer for diabetes.

Rutinemessig screening for homocystein anbefales ikke, fordi intervensjoner som senker homocystein, ikke har vist klinisk nytte.

Behandling og håndtering

Generelle prinsipper

Det primære målet er å redusere mengden aterogene lipoproteiner, med LDL-C som det viktigste behandlingsmålet. Behandlingsintensiteten bør bestemmes av den samlede kardiovaskulære risikoen og hvor stor reduksjon av LDL-C som kreves.

Større absolutte reduksjoner i LDL-C gir større reduksjon i kardiovaskulær risiko. Personer med høyere risiko trenger derfor mer intensiv behandling for å oppnå lavere gjenværende risiko.

Den viktigste behandlingssekvensen er:

• Vurder den samlede kardiovaskulære risikoen.

• Identifiser etablert ASCVD, diabetes, kronisk nyresykdom, familiær hyperkolesterolemi eller andre høyrisikotilstander.

• Ta standard lipidprofil og vurder non-HDL-C, apoB og Lp(a) ut fra den kliniske konteksten.

• Iverksett livsstilstiltak og korriger sekundære årsaker.

• Start statinbehandling når det er indisert.

• Legg til kombinasjonsbehandling dersom målene for LDL-C ikke nås.

• Vurder LDL-C på nytt og, når det er relevant, også non-HDL-C eller apoB.

Livsstilsintervensjon

Livsstilsendring er grunnlaget for forebygging av ASCVD. Det kan redusere LDL-C med omtrent 10%–20%. Tiltakene bør omfatte kostholds- og mosjonstiltak med sikte på et sunt kosthold og idealvekt.

Ved hypertriglyseridemi bør livsstilstiltak samt identifisering og behandling av sekundære årsaker gå forut for farmakologisk behandling. Kostholdsmønstre som inneholder linolsyre og planteoljer i stedet for animalsk fett, er forbundet med reduksjon i LDL-C og triglyseridrike lipoproteiner samt kardiometabolsk gevinst.

Statiner

Statiner er førstevalg ved farmakologisk reduksjon av LDL-C. Høydosebehandling med statin kan redusere LDL-C med opptil 50%. Den kardiovaskulære gevinsten er knyttet til størrelsen på LDL-C-reduksjonen og er ikke spesifikk for statinbehandling alene.

Når LDL-C fortsatt ligger over anbefalt mål, kan kombinasjonsbehandling være nødvendig.

Kombinert lipidsenkende behandling

Behandlinger som øker eliminasjonen av LDL, kan kombineres med statiner. Materialet identifiserer følgende alternativer:

• Ezetimib

• Bempedoinsyre

• Monoklonale PCSK9-antistoffer

• Inklisiran

Disse behandlingene brukes ut fra hvor stor reduksjon av LDL-C som kreves, om det foreligger funksjonelle LDL-reseptorer, pasientens egenskaper og pasientens preferanser.

Legemidler som reduserer LDL-produksjonen, som lomitapid og evinakumab, er forbeholdt pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi. Obicetrapib er angitt som en annen behandlingsstrategi under utvikling.

Håndtering av residual aterogen belastning

Når målene for LDL-C er nådd, kan non-HDL-C eller apoB brukes som sekundære behandlingsmål, særlig ved:

• Forhøyede triglyserider

• Fedme

• Metabolsk syndrom

• Diabetes

• Svært lavt LDL-C

Denne tilnærmingen tar sikte på residual risiko fra triglyseridrike lipoproteiner og andre apoB-holdige partikler som kanskje ikke fanges tilstrekkelig opp av LDL-C.

Hypertriglyseridemi

Den initiale strategien består av:

• Livsstilsintervensjon

• Identifisering og korrigering av sekundære årsaker

• Statinbehandling for å redusere ASCVD-risiko og nå målet for LDL-C

Etter at LDL-C har nådd målet, kan høydose icosapentetyl vurderes hos pasienter med høy risiko. Fibrater reduserer triglyseridene, men dokumentasjonen for makrovaskulær kardiovaskulær beskyttelse hos statinbehandlede pasienter er uklar. De kan ha effekt ved mikrovaskulær sykdom.

Lp(a)-relatert risiko

PCSK9-hemmere reduserer Lp(a) med omtrent 20%–25%, noe som kan bidra til den samlede behandlingseffekten. Aferese kan gi en langt større reduksjon av Lp(a), men målrettede behandlinger er fortsatt under utvikling. Niacin bør ikke brukes spesifikt for å redusere Lp(a), fordi randomiserte studier ikke har vist klinisk nytte.

Retningslinjeanbefalinger

Risikovurdering

Europeiske retningslinjer for forebygging anbefaler:

• SCORE2 eller SCORE2-OP for asymptomatiske voksne i alderen 40–89 år uten ASCVD, diabetes, kronisk nyresykdom, familiær hyperkolesterolemi eller genetiske eller sjeldne lipid- eller blodtrykksforstyrrelser.

• Prioritert behandling av alle modifiserbare risikofaktorer hos personer med ASCVD, diabetes, moderat til alvorlig nyresykdom, genetiske eller sjeldne lipidforstyrrelser eller høy eller svært høy beregnet risiko.

• Vurdering av livstidsrisiko, skrøpelighet, polyfarmasi og pasientens preferanser ved planlegging av behandling.

Lipidanalyser

Retningslinjeanbefalingene som er oppsummert i kildematerialet, omfatter:

• LDL-C som det primære lipidmålet ved screening, diagnostikk og behandling.

• Triglyserider som del av rutinemessig lipidanalyse.

• Non-HDL-C ved risikovurdering, særlig ved høye triglyserider, diabetes, fedme eller svært lavt LDL-C.

• ApoB ved risikovurdering i de samme kliniske situasjonene.

• ApoB som alternativ til LDL-C ved screening, diagnostikk og behandling når det er tilgjengelig; det kan foretrekkes fremfor non-HDL-C hos pasienter med høye triglyserider, diabetes, fedme eller svært lavt LDL-C.

• Non-HDL-C som et rimelig alternativt behandlingsmål for alle pasienter, særlig ved hypertriglyseridemi eller diabetes.

• LDL-C som det primære behandlingsmålet, med non-HDL-C og apoB som sekundære mål når residual aterogen belastning er en bekymring.

Retningslinjene fra American Heart Association/American College of Cardiology angir apoB ≥130 mg/dL og non-HDL-C ≥190 mg/dL som risikoforsterkende faktorer som kan påvirke vurderingen av oppstart eller intensivering av statinbehandling ved primærforebygging hos personer med grensereisiko eller intermediær risiko. ApoB-testing foreslås særlig når triglyseridene er ≥200 mg/dL.

Kanadiske retningslinjer anbefaler å følge apoB eller non-HDL-C særlig når triglyseridene er ≥1.5 mmol/L.

Mål for LDL-C

De oppsummerte europeiske anbefalingene angir følgende mål:

Disse målene gjelder innenfor de kliniske situasjonene som er beskrevet i retningslinjesammendraget, inkludert diabetes med høy og svært høy risiko samt utvalgte tilsynelatende friske personer klassifisert med SCORE2 eller SCORE2-OP.

Monitorering av behandling

Et fastende eller ikke-fastende lipidpanel bør tas før statinbehandling, sammen med alaninaminotransferase og kreatinkinase.

Lipidresponsen bør vurderes på nytt med et nytt fastende eller ikke-fastende lipidpanel innen 1–3 måneder etter behandlingsstart. Denne vurderingen omfatter:

• Etterlevelse

• Behandlingsrespons

• Prosentvis reduksjon av LDL-C

• Om det relevante målet for LDL-C er nådd

• Behov for intensivering av behandlingen

Hos pasienter med kardiometabolske risikofaktorer bør monitoreringen også omfatte vurdering av non-HDL-C eller apoB. Glukosemonitorering er hensiktsmessig hos statinbehandlede personer med risikofaktorer for diabetes.

Langtidsbehandlingen bør fortsatt integreres med kostholds- og mosjonstiltak med sikte på et sunt kosthold og idealvekt.

Prognose og oppfølging

Økt apoB og non-HDL-C indikerer en større mengde aterogene partikler og er forbundet med økt ASCVD-risiko. Sammenhengen mellom non-HDL-C og kardiovaskulær risiko er minst like sterk som for LDL-C, mens apoB kan gi bedre risikodiskriminering når det foreligger diskordans mellom partikkelantall og kolesterolinnhold.

Den prognostiske betydningen er særlig viktig hos pasienter med:

• Diabetes

• Fedme

• Metabolsk syndrom

• Insulinresistens

• Hypertriglyseridemi

• Svært lavt LDL-C

• Økte mengder triglyseridrike lipoproteiner eller remnantpartikler

Reduksjon av LDL-C reduserer fatalt og ikke-fatalt hjerteinfarkt, iskemisk hjerneslag og iskemiske hendelser i perifere arterieterritorier. Den absolutte gevinsten avhenger både av den kardiovaskulære risikoen ved baseline og den absolutte reduksjonen i LDL-C. Den samme lipidsenkningen gir derfor større absolutt gevinst hos pasienter med høyere risiko ved baseline.

Oppfølgingen bør omfatte periodisk ny vurdering av lipidparametere og kardiovaskulær risiko, med særlig oppmerksomhet på LDL-C som primært mål og non-HDL-C eller apoB når residual aterogen belastning er sannsynlig. Risikoberegningsverktøy er basert på populasjonsdata og kan under- eller overestimere risikoen hos enkeltpersoner; kliniske risikomodifikatorer og pasientens egenskaper bør derfor inngå i behandlingsbeslutningene.