🚫 Kolkisin og antiinflammatorisk behandling ved koronarsykdom

Definisjon og patofysiologi

Aterosklerose og akutte koronarsyndromer har viktige inflammatoriske komponenter. Inflammasjon bidrar til aterotrombose gjennom aktivering av medfødte immunbaner, cytokinsignalering og rekruttering av inflammatoriske celler til vaskulære lesjoner. Interleukin-1β-banen, med nedstrømseffekter som involverer interleukin-6 og C-reaktivt protein, har vært et viktig terapeutisk mål.

Dette konseptet er klinisk relevant fordi kardiovaskulær risiko kan vedvare til tross for adekvat lipidsenkende behandling og annen retningslinjestyrt behandling. Antiinflammatorisk behandling har som mål å redusere denne residualrisikoen uten nødvendigvis å påvirke lipidkonsentrasjoner, blodtrykk eller andre konvensjonelle risikofaktorer.

Kolkisin er et etablert antiinflammatorisk legemiddel som kan hemme inflammasomaktivitet, redusere signalering via interleukin-1β og interleukin-6, senke C-reaktivt protein og hemme nøytrofil kjemotakse mot inflammatoriske områder. De kardiovaskulære effektene synes derfor å gjenspeile modulering av vaskulær inflammasjon snarere enn lipidsenkning.

Andre antiinflammatoriske strategier har gitt mindre gunstige resultater. Canakinumab, et monoklonalt antistoff rettet mot interleukin-1β, ga et prinsippbevis, men ble ikke utviklet for rutinemessig koronarprofylakse på grunn av fatale infeksjoner og høye kostnader. Lavdose metotreksat reduserte ikke kardiovaskulære utfall, og flere andre legemidler, inkludert pexelizumab, losmapimod og darapladib, viste ingen klinisk gevinst i de undersøkte situasjonene.

Klinisk anvendelse og pasientpopulasjoner

Dokumentasjonen for antiinflammatorisk behandling ved koronarsykdom har hovedsakelig omfattet to populasjoner:

• Pasienter som nylig er i rekonvalesens etter hjerteinfarkt eller akutt koronarsyndrom.

• Pasienter med stabil eller kronisk aterosklerotisk koronarsykdom, hvorav mange har hatt et tidligere akutt koronarsyndrom.

Tilgjengelig dokumentasjon støtter vurdering av lavdose kolkisin som tillegg til, og ikke erstatning for, etablert sekundærprofylaktisk behandling. Den potensielle rollen er størst når den kardiovaskulære risikoen fortsatt er høy til tross for optimal eller maksimalt tolerert retningslinjestyrt behandling, eller når residiverende kardiovaskulære hendelser oppstår til tross for slik behandling.

Studiene dokumenterte ingen mortalitetsgevinst. Beslutningen om å forskrive kolkisin krever derfor oppmerksomhet på avveiningen mellom redusert risiko for iskemiske hendelser og mulige infeksiøse eller andre ikke-kardiovaskulære bivirkninger.

Virkningsmekanismer

Kolkisin

Kolkisin synes å ha flere antiinflammatoriske effekter som er relevante ved koronarsykdom:

• Reduksjon av inflammasomaktivering.

• Hemming av interleukin-1β-relatert inflammatorisk signalering.

• Reduksjon av interleukin-6 og C-reaktivt protein.

• Hemming av nøytrofilmigrasjon mot inflammatoriske foci.

Disse effektene er mekanistisk forskjellige fra statinenes lipidsenkende virkning. Statiner og enkelte kardiometabolske behandlinger kan likevel også ha antiinflammatoriske eller pleiotrope effekter, og kolkisin er undersøkt som tilleggsbehandling sammen med standardbehandling.

Hemming av interleukin-1β

Canakinumab reduserte inflammatoriske biomarkører uten å påvirke lipider eller andre viktige koronare risikofaktorer. Hos pasienter med tidligere hjerteinfarkt og residual inflammasjon, definert som hsCRP ≥2 mg/L, ga det en beskjeden reduksjon i et sammensatt endepunkt bestående av kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt og ikke-fatalt slag. Den kliniske utviklingen av canakinumab for denne indikasjonen ble ikke videreført på grunn av sikkerhetsproblemer, særlig fatale infeksjoner, og på grunn av kostnadene.

Dokumentasjon ved akutte koronarsyndromer og nylig hjerteinfarkt

COLCOT

COLCOT-studien inkluderte 4745 pasienter innen 30 dager etter hjerteinfarkt. Deltakerne fikk kolkisin 0.5 mg én gang daglig eller placebo.

Det primære sammensatte endepunktet omfattet kardiovaskulær død, gjenopplivet hjertestans, hjerteinfarkt, slag og akutt koronar revaskularisering. I løpet av en median oppfølgingstid på omtrent 2.3 år var hendelsesraten 5.5% med kolkisin sammenlignet med 7.1% med placebo. Hazard ratio var 0.77, med et 95% konfidensintervall på 0.61–0.96.

Studien viste ingen forskjell i totalmortalitet. Pneumoni forekom hyppigere hos pasienter som fikk kolkisin, men var fortsatt uvanlig. Diaré ble rapportert hos 9.7% av pasientene behandlet med kolkisin og 8.9% av pasientene som fikk placebo, uten statistisk signifikant forskjell.

Den observerte gevinsten ble sett i en bred populasjon av pasienter med nylig gjennomgått hjerteinfarkt og krevde ikke seleksjon basert på utgangsverdier for C-reaktivt protein.

Annen dokumentasjon ved akutt koronarsyndrom

En mindre studie med 795 pasienter med akutt koronarsyndrom nådde ikke sitt primære endepunkt, som besto av totalmortalitet, akutt koronarsyndrom, iskemidrevet akutt revaskularisering eller iskemisk slag. Dette viser at dokumentasjonen ved akutte koronarsyndromer ikke er entydig, selv om den større COLCOT-studien utgjør den viktigste støttende dokumentasjonen for behandling etter hjerteinfarkt.

Dokumentasjon ved kronisk koronarsykdom

LoDoCo2

LoDoCo2-studien inkluderte omtrent 5500–5522 pasienter med stabil aterosklerotisk koronarsykdom som hadde vært klinisk stabile i minst seks måneder. Omtrent 84% hadde hatt et tidligere akutt koronarsyndrom. Pasientene ble randomisert til kolkisin 0.5 mg peroralt én gang daglig eller placebo.

Det primære sammensatte endepunktet omfattet kardiovaskulær død, spontant hjerteinfarkt, iskemisk slag eller iskemidrevet koronar revaskularisering. I løpet av en median oppfølgingstid på omtrent 2.4 år inntraff det primære endepunktet hos 6.8% av pasientene som fikk kolkisin og hos 9.6% av pasientene som fikk placebo. Hazard ratio var 0.69, med et 95% konfidensintervall på 0.57–0.83.

Det sekundære sammensatte endepunktet kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt eller ikke-fatalt slag ble også redusert: 4.2% versus 5.7%, tilsvarende en hazard ratio på 0.72 med et 95% konfidensintervall på 0.57–0.92.

Det var ingen signifikant forskjell i pneumoni eller gastrointestinale lidelser i denne studien. Ikke-kardiovaskulær død var imidlertid numerisk hyppigere med kolkisin, omtrent 0.7 versus 0.5 hendelser per 100 personår; hazard ratio var 1.51, med et 95% konfidensintervall på 0.99–2.31. Dette signalet må tas i betraktning når resultatene anvendes i rutinepraksis.

Utfall på tvers av studier

En metaanalyse som inkluderte mer enn 12 000 pasienter med aterotrombotisk koronarsykdom, fant at kolkisin var forbundet med lavere risiko for flere individuelle iskemiske utfall:

Tilgjengelige data støtter derfor en reduksjon i utvalgte ikke-fatale iskemiske hendelser, særlig hjerteinfarkt, slag og iskemidrevet revaskularisering. De dokumenterer ikke en reduksjon i kardiovaskulær død eller totalmortalitet.

Behandling og håndtering

Plass i sekundærprofylaksen

Kolkisin bør bare vurderes etter at de etablerte komponentene i sekundærprofylaksen er ivaretatt. Kildematerialet beskriver det spesifikt som et tillegg til annen forebyggende behandling hos pasienter som fortsatt har høy risiko til tross for maksimalt tolerert retningslinjestyrt medisinsk behandling.

Standard forebyggende behandling ved koronarsykdom omfatter behandlinger med dokumentert kardiovaskulær gevinst. Aspirin og statiner er også kjent for å ha antiinflammatoriske pleiotrope effekter, selv om deres viktigste kliniske roller går utover inflammasjon.

Hos pasienter med nylig akutt koronarsyndrom kan lavdose kolkisin vurderes som langtidsbehandling, særlig under én av følgende omstendigheter:

• Andre kardiovaskulære risikofaktorer er fortsatt utilstrekkelig kontrollert.

• Residiverende kardiovaskulære hendelser oppstår til tross for optimal behandling.

Dose

Den kardiovaskulære dosen som er støttet av utfallsstudiene, er:

Den tilgjengelige dokumentasjonen ved koronarsykdom gjelder lavdosebehandling. Metaanalysen fant ingen signifikant økning i gastrointestinale hendelser når døgndosen ikke oversteg 0.5 mg.

Praktiske overveielser

Potensielle gevinster må veies opp mot:

• Økt forekomst av pneumoni observert i COLCOT.

• Et signal om økt ikke-kardiovaskulær mortalitet i LoDoCo2.

• Manglende dokumentert gevinst i totalmortalitet.

• Behovet for å identifisere pasienter som kan være særlig utsatt for infeksiøse eller andre ikke-kardiale bivirkninger.

Kolkisins rolle hos pasienter med immunmedierte inflammatoriske sykdommer og høy kardiovaskulær risiko er fortsatt usikker. Bruken i daglig rutinepraksis krever også mer erfaring og klinisk forskning, til tross for de gunstige resultatene fra de viktigste studiene.

Retningslinjeanbefalinger

Gjeldende anbefalinger beskrevet i kildematerialet støtter følgende fremgangsmåte:

• Lavdose kolkisin 0.5 mg én gang daglig kan vurderes hos pasienter med etablert aterosklerotisk koronarsykdom, særlig når andre risikofaktorer er utilstrekkelig kontrollert eller kardiovaskulære hendelser residiverer til tross for optimal behandling.

• Etter akutt koronarsyndrom kan lavdose kolkisin vurderes som langtidsbehandling, særlig hos pasienter med vedvarende høy risiko til tross for retningslinjestyrt behandling.

• Kolkisin skal brukes som tillegg til omfattende sekundærprofylakse, ikke som erstatning for lipidsenkende, antitrombotisk eller annen indisert behandling.

• Nytte–risiko-profilen bør vurderes individuelt fordi reduksjon i iskemiske hendelser ikke har medført en dokumentert reduksjon i totalmortalitet, og infeksiøse eller andre ikke-kardiovaskulære bivirkninger kan oppveie deler av gevinsten.

Behandlinger som ikke er etablert for forebygging av koronare hendelser

Canakinumab

Canakinumab reduserte inflammatoriske biomarkører og reduserte i beskjeden grad et sammensatt endepunkt bestående av kardiovaskulær død, hjerteinfarkt og slag hos pasienter med tidligere hjerteinfarkt og hsCRP ≥2 mg/L. Utviklingen av legemidlet for koronarprofylakse ble avsluttet på grunn av fatale infeksjoner og høye kostnader.

Metotreksat

Lavdose metotreksat, med måldose 15–20 mg én gang ukentlig, reduserte ikke det sammensatte endepunktet kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt, ikke-fatalt slag eller revaskularisering utløst av ustabil angina. Studien ble avsluttet tidlig på grunn av manglende utsikt til effekt, og behandlingen ga ikke den forventede endringen i inflammatoriske biomarkører.

Andre legemidler

Pexelizumab reduserte ikke infarktstørrelse eller mortalitet i de undersøkte situasjonene. Losmapimod reduserte ikke korttidsrisikoen for kardiovaskulær død, hjerteinfarkt eller alvorlig residiverende iskemi etter akutt hjerteinfarkt. Darapladib påvirket ikke det sammensatte endepunktet kardiovaskulær død, hjerteinfarkt eller slag.

Disse negative funnene understreker at tilstedeværelse av inflammasjon ved aterosklerose ikke i seg selv dokumenterer effekt for alle antiinflammatoriske legemidler.

Biomarkører og laboratoriefunn

Høyfølsomt C-reaktivt protein er brukt til å identifisere residual inflammasjon, særlig i studier av canakinumab. CANTOS-populasjonen hadde tidligere hjerteinfarkt og hsCRP ≥2 mg/L.

Studier av kolkisin etter nylig hjerteinfarkt krevde ikke forhøyet C-reaktivt protein for seleksjon til behandling. Den kardiovaskulære gevinsten som ble observert i COLCOT, var derfor ikke begrenset til en biomarkørdefinert inflammatorisk undergruppe.

Inflammatoriske biomarkører er nyttige for å dokumentere farmakodynamiske effekter og definere studiepopulasjoner, men kildematerialet fastslår ikke en spesifikk hsCRP-grense for utvelgelse av pasienter til kolkisinbehandling i rutinemessig klinisk praksis.

Prognose og oppfølging

Antiinflammatorisk behandling med kolkisin reduserer risikoen for flere ikke-fatale kardiovaskulære hendelser hos utvalgte pasienter med nylig hjerteinfarkt eller kronisk aterosklerotisk koronarsykdom. Verken COLCOT eller LoDoCo2 viste imidlertid redusert totalmortalitet, og LoDoCo2 ga grunn til bekymring for ikke-kardiovaskulær mortalitet.

Oppfølgingen bør derfor omfatte både kardiovaskulær effekt og behandlingssikkerhet. Det bør rettes særlig oppmerksomhet mot infeksiøse komplikasjoner, inkludert pneumoni, og mot andre ikke-kardiovaskulære bivirkninger. Ved vedvarende eller residiverende kardiovaskulære hendelser bør etterlevelse, intensiteten av lipidsenkende behandling, andre påvirkbare risikofaktorer og det samlede sekundærprofylaktiske regimet revurderes før, eller parallelt med, vurdering av kolkisin.

Langtidsrollen til antiinflammatorisk behandling er fortsatt under utvikling. Kolkisin har for tiden den mest støttende dokumentasjonen for klinisk bruk, men det er behov for videre forskning for å identifisere pasienter som mest sannsynlig vil ha nytte av behandlingen, og pasienter med økt risiko for infeksiøse eller andre ikke-kardiovaskulære komplikasjoner.