Definisjon og terapeutisk begrunnelse
Acetylsalisylsyre er et platehemmende legemiddel som irreversibelt hemmer cyklooksygenase og dermed undertrykker syntesen av tromboksan A2. Tromboksan A2 fremmer vasokonstriksjon og plateaggregasjon. Ettersom acetylsalisylsyre bare påvirker én av blodplatenes aktiveringsveier, er den platehemmende effekten relativt begrenset sammenlignet med legemidler som hemmer andre plateaktiveringsveier.
Skillet mellom primærprofylakse og sekundærprofylakse er grunnleggende:
Primærprofylakse omfatter personer uten etablert aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (ASCVD), koronarsykdom, cerebrovaskulær sykdom eller perifer arteriesykdom.
Sekundærprofylakse gjelder pasienter med etablert karsykdom, der acetylsalisylsyre har en klart gunstigere nytte–risiko-profil.
Acetylsalisylsyre er ikke en generell kardiovaskulær profylaksebehandling. Hos personer uten etablert ASCVD må den potensielle reduksjonen i ikke-fatalt hjerteinfarkt og iskemisk hjerneslag veies opp mot klinisk betydningsfulle gastrointestinale og intrakranielle blødninger.
Evidens ved primærprofylakse
Kardiovaskulære utfall
Nyere studier av primærprofylakse og metaanalyser viser at acetylsalisylsyre kan redusere ikke-fatale kardiovaskulære hendelser, men ikke reduserer kardiovaskulær mortalitet eller totalmortalitet.
Rapporterte relative effekter omfatter:
Omtrent 11 % reduksjon i kardiovaskulære hendelser i en metaanalyse av primærprofylaksestudier som inkluderte personer med estimert 10-års kardiovaskulær risiko på 10 %.
Omtrent 12 % reduksjon i ikke-fatalt hjerteinfarkt ved lavdose acetylsalisylsyre.
Omtrent 12 % reduksjon i ikke-fatalt iskemisk hjerneslag i studier som spesifikt evaluerte dette utfallet.
Ingen påvist reduksjon i kardiovaskulær mortalitet eller totalmortalitet.
Den absolutte gevinsten er beskjeden. I den oppdaterte systematiske oversikten varierte de absolutte reduksjonene i alvorlige ASCVD-hendelser fra 0,8 % til 2,5 %. Hos personer med 10-års kardiovaskulær risiko på omtrent 10 % var antallet forebygde kardiovaskulære hendelser tilsvarende antallet alvorlige blødninger som ble forårsaket.
Evidensen er ikke vesentlig forskjellig mellom aldersgrupper eller kjønn i de samlede studieanalysene. Enkelte data fra en studie av friske kvinner tydet på redusert risiko for iskemisk hjerneslag, særlig blant kvinner med risikofaktorer for hjerneslag, men denne gevinsten var ledsaget av økt risiko for alvorlig gastrointestinal blødning og en ikke-signifikant økning i hjerneblødning.
Blødningsutfall
Den viktigste skadevirkningen av acetylsalisylsyre ved primærprofylakse er blødning, som kan oppstå relativt kort tid etter behandlingsstart. Rapporterte økninger omfatter:
Omtrent 43 % økning i alvorlige blødninger i en metaanalyse av primærprofylaksestudier.
Omtrent 58 % økning i alvorlige gastrointestinale blødninger.
Omtrent 31 % økning i intrakranielle blødninger.
I en annen metaanalyse økte alvorlige blødninger med omtrent 50 %, intrakranielle blødninger med omtrent 32 % og alvorlige gastrointestinale blødninger med omtrent 52 %.
Det ble ikke påvist noen signifikant økning i fatale blødninger i de refererte analysene. Den kliniske betydningen av ikke-fatale gastrointestinale og intrakranielle blødninger er likevel betydelig, særlig fordi den absolutte kardiovaskulære gevinsten er liten i mange primærprofylaktiske populasjoner.
Blødningsrisikoen er særlig relevant hos eldre. Faktorer som er forbundet med økt gastrointestinal blødningsrisiko, omfatter:
Høy alder, med særlig økende risiko etter 70 år
Mannlig kjønn
Tidligere sykdom i øvre gastrointestinaltraktus
Lever- eller nyresykdom
Flere kardiovaskulære risikofaktorer
Samtidig bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler
Kortikosteroidbehandling
Andre platehemmende eller antitrombotiske legemidler
Selektive serotoninreopptakshemmere
Pasientutvelgelse
Acetylsalisylsyre bør ikke forskrives rutinemessig til personer uten etablert ASCVD. Ved utvelgelse må følgende vurderes samtidig:
Estimert kardiovaskulær risiko
Utgangsrisiko for blødning
Alder
Diabetesstatus
Pågående forebyggende behandling, særlig statinbehandling
Pasientens preferanser etter samtale om forventede absolutte gevinster og skadevirkninger
Nytte–risiko-balansen er mindre gunstig i dagens forebyggingssetting fordi statinbehandling og andre tiltak mot risikofaktorer reduserer den kardiovaskulære grunnrisikoen, mens den blødningsrisikoen som er forbundet med acetylsalisylsyre, vedvarer.
Aktuelle anbefalinger
Generell primærprofylakse
Europeiske retningslinjer har tradisjonelt anbefalt å unngå acetylsalisylsyre ved primærprofylakse. Nyere europeiske anbefalinger åpner for å vurdere lavdose acetylsalisylsyre hos utvalgte personer med diabetes som har høy eller svært høy kardiovaskulær risiko, forutsatt at blødningsrisikoen ikke er høy. Hos tilsynelatende friske voksne under 70 år med høy eller svært høy kardiovaskulær risiko bør beslutningen individualiseres.
Det generelle prinsippet er:
Acetylsalisylsyre kan bare vurderes når den kardiovaskulære risikoen er tilstrekkelig høy og blødningsrisikoen tilstrekkelig lav til at den forventede iskemiske gevinsten vurderes å oppveie den hemoragiske skadevirkningen.
Rutinemessig bruk hos personer med lav eller moderat risiko anbefales ikke.
Amerikanske anbefalinger
Anbefalingene fra AHA/ACC fra 2019 angir at lavdose acetylsalisylsyre kan vurderes som primærprofylakse hos voksne i alderen 40–70 år som har økt kardiovaskulær risiko og ikke har økt blødningsrisiko. Acetylsalisylsyre anbefales ikke som primærprofylakse hos voksne med økt blødningsrisiko.
Anbefalingene fra US Preventive Services Task Force fra 2022 er mer restriktive:
Voksne i alderen 40–59 år med predikert 10-års ASCVD-risiko på minst 10 %: Beslutningen bør individualiseres; behandling utgjør en grad C-anbefaling.
Voksne i alderen 60 år eller eldre: Oppstart av acetylsalisylsyre som primærprofylakse anbefales ikke; dette utgjør en grad D-anbefaling.
For voksne med diabetes anbefaler American Diabetes Association, AHA og ESC daglig acetylsalisylsyre ved sekundærprofylakse, men anbefaler ikke rutinemessig bruk ved primærprofylakse. Lavdose acetylsalisylsyre kan vurderes hos utvalgte pasienter med diabetes som har økt eller eksepsjonelt høy ASCVD-risiko, særlig når blødningsrisikoen er lav og beslutningen bygger på grundig samvalg. Behandlingen er generelt ikke å foretrekke hos eldre personer med diabetes.
Forebygging av hjerneslag
Acetylsalisylsyre anbefales ikke lenger som primærprofylakse mot iskemisk hjerneslag hos personer med lav eller middels kardiovaskulær risiko. Selv om acetylsalisylsyre reduserer iskemiske kardiovaskulære hendelser, oppveies denne gevinsten av hemoragiske hendelser, inkludert hemoragisk hjerneslag, og det foreligger ingen nettoforbedring i totalmortalitet.
Hos kvinner kan acetylsalisylsyre bare vurderes i utvalgte situasjoner når den individuelle slagrisikoen vurderes å overstige blødningsrisikoen. Evidensen støtter ikke rutinemessig platehemmende behandling utelukkende fordi diabetes foreligger, i fravær av andre vesentlige kardiovaskulære risikofaktorer.
Diabetes uten etablert ASCVD
Daglig acetylsalisylsyre er ikke rutinemessig indisert ved diabetes uten etablert ASCVD. Behandlingen kan vurderes når ASCVD-risikoen er svært høy eller eksepsjonelt høy og blødningsrisikoen er lav. Beslutningen bør individualiseres, fordi reduksjonen i iskemiske hendelser ledsages av en signifikant økning i alvorlige blødninger.
Livsstilstiltak og kontroll av modifiserbare risikofaktorer er fortsatt grunnlaget for forebygging ved diabetes. Dette omfatter røykfrihet, minst 150 minutter aerob aktivitet per uke, vektkontroll, et sunt kosthold, blodtrykksbehandling og reduksjon av LDL-kolesterol. Forebyggende legemiddelbehandling, særlig statinbehandling når dette er indisert, medfører ikke den blødningskomplikasjonen som er forbundet med acetylsalisylsyre.
Perifer arteriesykdom
Acetylsalisylsyre anbefales ikke systematisk ved asymptomatisk perifer arteriesykdom uten klinisk relevant ASCVD. Ved asymptomatisk perifer arteriesykdom hos personer med diabetes kan acetylsalisylsyre i dose 75–100 mg vurderes i fravær av kontraindikasjoner, men dette er en selektiv og ikke en rutinemessig strategi.
Dose og praktisk forskrivning
Når acetylsalisylsyre velges som primærprofylakse, støtter kildematerialet bruk av lavdose acetylsalisylsyre, vanligvis innenfor området 75–100 mg én gang daglig. Andre retningslinjer angir en daglig dose på 75–162 mg, men dokumentasjonen for langtidsprofylakse viser at doser på 75–100 mg synes å være like effektive som høyere doser.
Praktiske hensyn omfatter:
Unngå rutinemessig oppstart hos eldre, særlig hos personer i alderen 60 år eller mer i henhold til anbefalingen fra US Preventive Services Task Force fra 2022.
Unngå behandling hos pasienter med økt blødningsrisiko.
Gå gjennom samtidig bruk av legemidler som øker risikoen for gastrointestinal eller intrakraniell blødning.
Vurder på nytt om pasienten fortsatt er en egnet kandidat når alder, nyre- eller leversykdom, vaskulær risiko og samtidig medikasjon endres.
Bruk samvalg i stedet for å betrakte en numerisk risikoterskel som en automatisk indikasjon.
Vurder permanent seponering etter individuell vurdering hos pasienter med lav eller moderat kardiovaskulær risiko, særlig når blødningsrisikoen er høy.
Materialet angir ingen spesifikk strategi for gastroproteksjon med protonpumpehemmere ved primærprofylakse. Det påpekes at mer utstrakt bruk av protonpumpehemmere potensielt kan forsterke gevinsten av acetylsalisylsyre hos pasienter med høyere risiko ved primærprofylakse, men dette etablerer ikke en generell behandlingsanbefaling.
Acetylsalisylsyre rundt ikke-kardial kirurgi
Hos pasienter som bruker acetylsalisylsyre som primærprofylakse, er risikoen for perioperative iskemiske hendelser så lav at acetylsalisylsyre kan seponeres før ikke-kardial kirurgi. Permanent seponering etter operasjonen bør vurderes hos pasienter med lav eller moderat ASCVD-risiko og/eller høy blødningsrisiko.
Hvis inngrepet medfører særlig høy blødningsrisiko, som ved ryggkirurgi eller enkelte nevrokirurgiske eller oftalmologiske inngrep, bør acetylsalisylsyre seponeres i minst 7 dager.
Disse vurderingene skiller seg fra situasjoner med sekundærprofylakse. Hos pasienter med etablert kardiovaskulær sykdom har acetylsalisylsyre en etablert rolle i langtidsprofylakse. Hos pasienter som tidligere har gjennomgått perkutan koronar intervensjon, bør lavdose acetylsalisylsyre som regel fortsettes perioperativt med mindre blødningsrisikoen er svært høy.
Spesielle situasjoner
Atrieflimmer
Acetylsalisylsyre er ikke effektivt for å forebygge tromboemboliske komplikasjoner ved atrieflimmer. Reduksjonen i slagrisiko er variabel og beskjeden og er ikke større enn det man ville forvente ved en generell reduksjon av vaskulær slagrisiko. Gjeldende retningslinjer for atrieflimmer anbefaler ikke lenger acetylsalisylsyre for slagprofylakse. Hos pasienter med lav CHA2DS2-VASc-skår er de relevante alternativene antikoagulasjon eller ingen antitrombotisk behandling, ikke acetylsalisylsyre.
Syndromer etter hjerteskade og postperikardiotomisyndromer
Acetylsalisylsyre har en separat terapeutisk rolle ved syndromer etter hjerteskade og bør ikke sammenblandes med primær kardiovaskulær profylakse. Ved tidlig postinfarktperikarditt beskrives en 5–7 dagers kur med acetylsalisylsyre kombinert med kolkisin som en rimelig tilnærming. Denne indikasjonen gjelder behandling av en inflammatorisk komplikasjon, ikke profylakse hos en ellers sykdomsfri person.
Sammenligning med sekundærprofylakse
Nytte–risiko-balansen er betydelig gunstigere når ASCVD allerede er etablert. Hos pasienter med tidligere hjerteinfarkt, hjerneslag, bypasskirurgi, angioplastikk, perifer arteriesykdom eller angina reduserer acetylsalisylsyre alvorlige kardiovaskulære hendelser, ikke-fatalt hjerteinfarkt, koronare hendelser og totalt antall hjerneslag. Reduksjonen i iskemiske hendelser oppveier generelt økningen i alvorlige blødninger.
Ved kronisk koronarsyndrom er lavdose acetylsalisylsyre 75–100 mg én gang daglig den tradisjonelle behandlingen for langtidssekundærprofylakse, med klopidogrel 75 mg én gang daglig som et alternativ hos egnede pasienter.
Etter perkutan koronar intervensjon fortsettes acetylsalisylsyre vanligvis på ubestemt tid hos pasienter uten allergi, selv om lavere dosering, som 81 mg, kan redusere risikoen for gastrointestinal blødning. Hos utvalgte pasienter kan acetylsalisylsyre seponeres etter en kort periode med dobbel platehemmende behandling, med videreføring av P2Y12-hemmer som monoterapi i 1–3 måneder etter PCI under egnede omstendigheter.
Disse anbefalingene for sekundærprofylakse bør ikke ekstrapoleres til pasienter uten etablert ASCVD.
Oppfølging og revurdering
Kildematerialet angir ingen bestemt oppfølgingsplan. Ettersom acetylsalisylsyre ved primærprofylakse har et smalt og sterkt individualisert terapeutisk vindu, er fortløpende revurdering likevel avgjørende. Vurderingen bør omfatte:
Om pasienten fortsatt oppfyller den tiltenkte kardiovaskulære risikoprofilen
Ny gastrointestinal, renal, hepatisk eller cerebrovaskulær sykdom
Utvikling av faktorer som øker blødningsrisikoen
Tillegg av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, kortikosteroider, platehemmere, antitrombotiske legemidler eller selektive serotoninreopptakshemmere
Økende alder, særlig over 60–70 år
Om effektiv behandling av risikofaktorer har redusert den gjenværende kardiovaskulære gevinsten som forventes av acetylsalisylsyre
Pasientens forståelse av balansen mellom forebygging av ikke-fatale iskemiske hendelser og alvorlige blødninger
Materialet definerer ingen spesifikke krav til laboratorieovervåkning ved behandling med acetylsalisylsyre. Klinisk overvåkning med tanke på blødning og periodisk revurdering av kardiovaskulær og hemoragisk risiko er derfor sentralt for sikker bruk.
Prognose
Acetylsalisylsyre som primærprofylakse gir en beskjeden reduksjon i ikke-fatalt hjerteinfarkt og iskemisk hjerneslag, men ingen påvist mortalitetsgevinst. Denne gevinsten oppveies av økt risiko for alvorlige gastrointestinale og intrakranielle blødninger, og hos pasienter med omtrent 10 % 10-års kardiovaskulær risiko er antallet forebygde kardiovaskulære hendelser ofte tilsvarende antallet alvorlige blødninger som forårsakes.
Prognosen bestemmes derfor i mindre grad av eksponering for acetylsalisylsyre alene enn av pasientens underliggende ASCVD-risiko, blødningstendens og gjennomføring av mer effektive forebyggende tiltak som røykfrihet, fysisk aktivitet, vektkontroll, sunt kosthold, blodtrykksbehandling og reduksjon av LDL-kolesterol. I dagens kliniske praksis har acetylsalisylsyre en begrenset og selektiv rolle ved primærprofylakse og en langt sterkere rolle ved sekundærprofylakse.
