Viral hepatitt: diagnostikk og tolkning av serologi

Sammendrag

Diagnostikk av viral hepatitt bygger på å skille eksponering og immunitet fra pågående virusreplikasjon. Serologi er tilstrekkelig for å diagnostisere typisk akutt hepatitt A, mens nukleinsyrepåvisning er sentral ved hepatitt C, D og E og for vurdering av aktivitet ved hepatitt B [1]. Ved akutt hepatitt bør den innledende prøvetakingen normalt omfatte anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBc IgM, anti-HCV med refleksanalyse av HCV RNA og, ved epidemiologisk eller klinisk mistanke, anti-HEV IgM og HEV RNA. Hos HBsAg-positive skal hepatitt D utelukkes med anti-HDV, etterfulgt av HDV RNA ved positiv serologi.

Ved hepatitt B gir kombinasjonen HBsAg, total anti-HBc og anti-HBs en grunnleggende klassifisering. HBsAg og anti-HBc uten anti-HBs taler for aktuell infeksjon, mens anti-HBc sammen med anti-HBs vanligvis innebærer gjennomgått infeksjon. Anti-HBs alene taler for vaksinasjon. Isolert anti-HBc er et uspesifikt mønster som kan skyldes gjennomgått infeksjon med avtakende anti-HBs, falskt positiv test, vindusfase eller okkult HBV-infeksjon. Suppler ut fra situasjonen med anti-HBc IgM, HBV DNA og gjentatt serologi.

Positiv anti-HCV viser at pasienten på et tidspunkt har vært eksponert for HCV, men ikke om infeksjonen er aktiv. Pågående infeksjon krever påviselig HCV RNA, alternativt HCV-kjerneantigen der en validert slik test brukes. Negativ HCV-serologi utelukker ikke tidlig akutt infeksjon eller infeksjon hos en uttalt immunsupprimert pasient. Bestill da HCV RNA direkte.

Serologiske resultater skal alltid vurderes sammen med tid siden mulig eksponering, immunkompetanse, leverprøver, tidligere prøvesvar og behandling. Ved ikterus, stigende INR, hypoglykemi, encefalopati eller mistenkt akutt leversvikt kreves akutt spesialistvurdering uavhengig av om etiologisk serologi er ferdig.

Klinisk avgrensning og diagnostisk prinsipp

Hepatitt A, B, C, D og E er hepatotrope virus med ulike smitteveier og ulik evne til å forårsake kronisk infeksjon. HAV gir ikke kronisk infeksjon. HBV og HCV kan bli kroniske. HDV er avhengig av samtidig HBV-infeksjon. HEV gir vanligvis en selvbegrensende akutt infeksjon, men kan vedvare hos immunsupprimerte, særlig etter organtransplantasjon [1].

Leverprøver angir skademønster og alvorlighetsgrad, men ikke etiologi. Et hepatocellulært mønster innebærer at ALAT og ASAT er uforholdsmessig mer forhøyet enn alkalisk fosfatase. Konjugert hyperbilirubinemi kan ses både ved hepatocellulær skade og kolestase. INR, albumin, glukose, kreatinin og klinisk encefalopati er viktigere for akutt prognosevurdering enn det absolutte nivået av aminotransferasene [2].

Tre diagnostiske spørsmål bør holdes adskilt:

1. Har pasienten tidligere vært eksponert eller vaksinert?
2. Foreligger aktuell infeksjon og virusreplikasjon?
3. Er infeksjonen akutt, kronisk eller reaktivert?

Antistoffer besvarer primært det første spørsmålet. Antigen og virusnukleinsyre besvarer primært det andre. Det tredje spørsmålet krever ofte tidligere prøvesvar eller oppfølgende prøvetaking.

Oversikt over markørene

Når skal viral hepatitt mistenkes?

Akutt hepatitt

Akutt viral hepatitt kan gi tretthet, anoreksi, kvalme, oppkast, feber, muskelsmerter, smerter under høyre kostalbue, mørk urin, avfarget avføring, kløe og ikterus. Klinikken skiller sjelden sikkert mellom virusene. HAV og HEV gir ofte en tydelig akutt hepatitt, mens akutt HCV ofte er asymptomatisk. Akutt HBV kan innledes av serumsykelignende symptomer med artralgier og utslett [3].

Viral diagnostikk bør vurderes ved:

• nyoppstått hepatocellulær leverpåvirkning
• ikterus uten sikker galleveisårsak
• ALAT eller ASAT over 5 ganger øvre referansegrense
• akutt leversvikt
• mistenkt blodsmitte eller seksuell smitte
• injiserende rusbruk eller delt injeksjonsutstyr
• eksponering for smittet blod, inkludert stikkskade
• reise eller opphold i område med høy forekomst av HAV eller HEV
• inntak av utilstrekkelig varmebehandlet svine-, villsvin- eller hjortekjøtt
• graviditet med hepatitt etter opphold i HEV-endemisk område
• immunsuppresjon og uforklart leverpåvirkning
• kjent kronisk HBV med plutselig stigende ALAT, særlig hvis HBV DNA er lavt
• ekstrahepatiske funn som kryoglobulinemi, glomerulonefritt eller nevralgisk amyotrofi.

Kronisk eller asymptomatisk infeksjon

Kronisk HBV og HCV kan foreligge til tross for normal ALAT og fravær av symptomer. Testing skal derfor ikke begrenses til pasienter med forhøyede leverprøver. Viktige indikasjoner er tidligere injiserende rusbruk, HIV-infeksjon, hemodialyse, blodtransfusjon i miljø eller i tidsperiode der giverscreeningen har vært utilstrekkelig, migrasjon fra høyendemisk område, partner eller husstandskontakt med HBV, samt barn av en person med HBV eller HCV under svangerskapet.

Før kjemoterapi, stamcelletransplantasjon, organtransplantasjon eller annen betydelig immunsuppresjon skal HBV-status avklares også når leverprøvene er normale. Både HBsAg-positive og HBsAg-negative, anti-HBc-positive pasienter kan reaktivere infeksjonen.

Innledende håndtering ved mistenkt akutt viral hepatitt

flowchart TD
A["Akutt hepatitt eller ikterus"] --> B["Vurder INR, glukose,<br>bilirubin, kreatinin og mental status"]
B -->|"Leversvikt eller rask forverring"| C["Akutt kontakt med<br>leversenter"]
B -->|"Stabil pasient"| D["Ta målrettet anamnese<br>og hepatittserologi"]
D --> E["Anti-HAV IgM,<br>HBsAg og anti-HBc IgM"]
D --> F["Anti-HCV med refleks<br>til HCV RNA"]
D --> G["Vurder anti-HEV IgM<br>og HEV RNA"]
E --> H["HBsAg positiv"]
H --> I["HBV DNA, HBeAg,<br>anti-HBe og anti-HDV"]
I --> J["Anti-HDV positiv"]
J --> K["Bekreft med<br>HDV RNA"]
F --> L["Anti-HCV negativ, men<br>nylig eksponering"]
L --> M["Analyser HCV RNA<br>og gjenta serologi"]

Samtidig basal utredning omfatter blodstatus, ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase, GT, bilirubin med konjugert fraksjon, albumin, INR, glukose og kreatinin. Ultralyd brukes ved ikterus eller kolestatisk mønster for å utelukke galleveisobstruksjon og vurdere lever, milt og tegn på portal hypertensjon. Bildediagnostikk verifiserer derimot ikke viral etiologi.

Hepatitt A

Serologisk forløp

HAV overføres hovedsakelig fekal-oralt. Inkubasjonstiden er vanligvis omkring 2 til 6 uker. Barn er ofte asymptomatiske, mens voksne oftere utvikler ikterisk hepatitt. Anti-HAV IgM blir vanligvis påviselig omkring symptomdebut og vedvarer som oftest i noen måneder. Total anti-HAV, som omfatter IgM og IgG, vedvarer etter gjennomgått infeksjon og etter vaksinasjon [4].

Tolkning

Ved typisk akutt hepatitt og positiv anti-HAV IgM er diagnosen vanligvis sikker. HAV RNA brukes primært ved spesialisert utredning, smitteoppsporing eller når serologien er vanskelig å tolke.

En positiv anti-HAV IgM hos en asymptomatisk person med normale leverprøver skal ikke automatisk tolkes som akutt hepatitt A. Mulige forklaringer er uspesifikk reaktivitet, vedvarende IgM etter tidligere infeksjon eller prøve tatt i en epidemiologisk sammenheng med lav sannsynlighet for aktuell sykdom. Gjenta prøven og diskuter ved behov med klinisk mikrobiologi.

Total anti-HAV kan ikke skille vaksinasjon fra gjennomgått infeksjon. Dette har ingen betydning ved akutt diagnostikk dersom IgM analyseres separat.

Hepatitt B

HBV-serologi er den delen av diagnostikken av viral hepatitt der kombinasjonen av markører er mest avgjørende. HBsAg, anti-HBs, total anti-HBc, anti-HBc IgM, HBeAg og anti-HBe beskriver ulike deler av infeksjonen. HBV DNA måler pågående replikasjon og skal ikke erstattes av HBeAg [5].

Markørenes betydning

HBsAg angir aktuell HBV-infeksjon, men skiller ikke akutt fra kronisk infeksjon. Vedvarende HBsAg i minst 6 måneder definerer kronisk HBV-infeksjon. Et initialt positivt resultat kan måtte bekreftes med laboratoriets nøytraliseringstest eller i en ny prøve, særlig ved lav klinisk sannsynlighet.

Anti-HBs oppstår etter helbredet infeksjon eller vaksinasjon. Etter vaksinasjon er en konsentrasjon på minst 10 mIE/ml vanligvis den brukte grensen for dokumentert vaksinasjonsrespons når prøven tas på anbefalt tidspunkt etter fullført serie. Avtakende nivå innebærer ikke nødvendigvis at immunologisk hukommelse mangler.

Total anti-HBc omfatter hovedsakelig IgG utenfor den akutte fasen. Det oppstår bare etter naturlig infeksjon, ikke etter vaksinasjon, og vedvarer vanligvis livslangt.

Anti-HBc IgM taler for akutt eller nylig ervervet infeksjon, men kan også bli positiv ved kraftig reaktivering eller oppbluss av kronisk hepatitt B. Resultatet skal derfor veies opp mot tidligere HBsAg, HBV DNA og sykdomsforløp.

HBeAg korrelerer ofte med høy replikasjon og smittsomhet. HBeAg-negativ infeksjon kan likevel ha høyt HBV DNA på grunn av pre-core- eller basal core promoter-varianter.

Anti-HBe viser serokonversjon fra HBeAg, men innebærer ikke sikkert inaktiv infeksjon.

HBV DNA bekrefter og kvantifiserer replikasjon. Det brukes til faseinndeling, behandlingsindikasjon, oppfølging og vurdering av smittsomhet. En enkeltverdi skal tolkes sammen med ALAT, fibrosegrad og gjentatte målinger, fordi aktiviteten kan fluktuere [6,7].

Grunnleggende serologisk tolkning

Akutt hepatitt B

Typisk ses HBsAg og anti-HBc IgM. HBeAg og HBV DNA er ofte positive tidlig. Etter utheling forsvinner HBsAg, og anti-HBs tilkommer. I en overgangsperiode kan både HBsAg og anti-HBs mangle. Den såkalte vindusfasen kjennetegnes vanligvis av positiv anti-HBc IgM, iblant sammen med anti-HBe.

Akutt HBV kan ikke alltid diagnostiseres ut fra én enkelt prøve. Positiv anti-HBc IgM hos en pasient med tidligere kjent HBsAg-positivitet taler heller for oppbluss eller reaktivering enn for ny infeksjon. Dokumentert negativ HBsAg før sykdomsdebut, nyoppstått positivitet og påfølgende tap av HBsAg støtter akutt infeksjon.

Kronisk hepatitt B

Kronisk infeksjon defineres av HBsAg i minst 6 måneder. Dersom tidligere prøver mangler, kan kombinasjonen negativ anti-HBc IgM, lavgradige eller langvarige avvik i leverprøvene og kliniske tegn på kronisk leversykdom støtte diagnosen, men oppfølgende HBsAg trengs for formell tidsmessig klassifisering.

Videre utredning omfatter:

• kvantitativt HBV DNA
• HBeAg og anti-HBe
• ALAT og ASAT ved gjentatte anledninger
• blodstatus, albumin, bilirubin og INR
• vurdering av fibrose og cirrhose
• anti-HDV
• anti-HCV og HIV-test
• nyrefunksjon før eventuell antiviral behandling
• ultralyd og stillingtagen til overvåking for hepatocellulært karsinom.

Betegnelser som immuntolerant fase og inaktiv bærer kan gi et feilaktig inntrykk av statiske tilstander. Moderne klassifisering vekter sammen HBeAg-status, HBV DNA, ALAT og forekomst av leverskade. Pasienter kan veksle mellom faser, og derfor er én enkelt normal ALAT eller ett lavt HBV DNA ikke nok for permanent klassifisering [7].

Isolert anti-HBc

Isolert anti-HBc innebærer positiv total anti-HBc, men negativ HBsAg og anti-HBs. Mulige forklaringer er:

1. gjennomgått infeksjon der anti-HBs har falt under deteksjonsgrensen
2. falskt positiv anti-HBc
3. akutt HBV i vindusfase
4. okkult HBV-infeksjon
5. sjelden infeksjon med HBsAg-variant som ikke detekteres av aktuell analyse.

Ved akutt hepatitt analyseres anti-HBc IgM og HBV DNA. Hos asymptomatiske kan hele panelet gjentas, gjerne med en annen analyseplattform om tilgjengelig. Før betydelig immunsuppresjon skal HBV DNA analyseres selv om ALAT er normal [8].

Okkult HBV-infeksjon defineres av replikasjonskompetent HBV DNA i leveren hos en HBsAg-negativ person, med eller uten påviselig HBV DNA i serum. I klinisk rutine mistenkes tilstanden primært ved påviselig lavgradig HBV DNA hos HBsAg-negativ pasient, ved reaktivering eller i transplantasjonssammenheng [9]. Anti-HBc er en ufullstendig surrogatmarkør. I en metaanalyse var dens samlede sensitivitet 77 prosent og spesifisitet 76 prosent for å identifisere okkult infeksjon [10].

Før immunsuppresjon

Test minst HBsAg og total anti-HBc før behandling som kan medføre HBV-reaktivering. Anti-HBs er et verdifullt supplement, men utelukker ikke reaktivering. Dersom HBsAg eller anti-HBc er positiv, suppleres prøvetakingen med HBV DNA og leverstatus.

Risikoen er særlig viktig ved B-celledepleterende behandling, for eksempel anti-CD20-antistoffer, hematopoetisk stamcelletransplantasjon og intensiv hematologisk behandling. Profylakse og overvåking styres av serologi, HBV DNA og immunsuppresjonens risikonivå. En tidligere helbredet infeksjon etterlater kovalent lukket sirkulært DNA i hepatocyttene, noe som forklarer hvorfor reaktivering kan oppstå til tross for negativ HBsAg [11].

Graviditet og nyfødte

HBsAg skal analyseres under svangerskapet i henhold til lokalt svangerskapsomsorgsprogram. Ved positiv HBsAg trengs HBV DNA for vurdering av smitterisiko og behandlingsbehov samt planlegging av neonatal profylakse. HBeAg kan gi supplerende informasjon, men erstatter ikke HBV DNA.

Serologi hos spedbarn påvirkes av passivt overførte maternelle antistoffer. Kontroll av HBsAg og anti-HBs skal derfor gjøres på det tidspunktet som angis i det nasjonale profylakseprogrammet, ikke umiddelbart etter fødselen.

Hepatitt C

Grunnprinsipp

HCV-serologi og HCV RNA besvarer ulike spørsmål. Anti-HCV viser eksponering. HCV RNA viser aktuell infeksjon. Diagnostikken bør organiseres som refleksanalyse, der en reaktiv anti-HCV automatisk følges av HCV RNA i samme prøve. Dette reduserer risikoen for at pasienter med positiv serologi ikke får infeksjonen sin verifisert [12].

Anti-HCV vedvarer ofte etter spontan utheling og etter vellykket behandling. Den skal derfor ikke brukes til behandlingsoppfølging eller diagnostikk av reinfeksjon hos en tidligere anti-HCV-positiv person. Ved mistenkt reinfeksjon bestilles HCV RNA direkte.

Akutt HCV-infeksjon

HCV RNA kan påvises før anti-HCV. Ved nylig eksponering, akutt hepatitt eller pågående høyrisikoeksponering skal HCV RNA derfor analyseres selv om anti-HCV er negativ. Serokonversjon fra dokumentert negativ til positiv anti-HCV støtter akutt infeksjon. En positiv anti-HCV sammen med positivt HCV RNA skiller derimot ikke akutt fra kronisk infeksjon.

Funn som støtter akutt infeksjon er:

• dokumentert serokonversjon
• HCV RNA positivt mens anti-HCV fortsatt er negativ
• kraftige fluktuasjoner i HCV RNA
• nyoppståtte ALAT-stigninger etter kjent eksponering
• spontan negativisering av HCV RNA under oppfølgingen.

Kronisk infeksjon foreligger når HCV RNA vedvarer. Tradisjonelt har 6 måneders viremi vært brukt til tidsmessig klassifisering, men antiviral behandling skal ikke utsettes bare for å avvente denne grensen. Direktevirkende antivirale legemidler kurerer mer enn 90 prosent av behandlede pasienter, og gjeldende spesialistpraksis anbefaler behandling av i prinsippet alle med bekreftet aktiv infeksjon [13,14].

HCV-kjerneantigen

HCV-kjerneantigen kan brukes som markør for aktiv infeksjon når en validert test finnes. Det er enklere og iblant billigere enn nukleinsyreanalyse, men mindre følsomt ved lav viremi. En systematisk oversikt fant for en godt studert analyse en sensitivitet på 93,4 prosent og en spesifisitet på 98,8 prosent sammenlignet med nukleinsyrepåvisning. Korrelasjonen var best ved HCV RNA over cirka 3 000 IE/ml [15]. En senere metaanalyse rapporterte samlet sensitivitet på 96 prosent og spesifisitet på 99 prosent, men understreket at positive funn i populasjoner med lav prevalens kan måtte verifiseres [16].

HCV RNA er førstevalg ved:

• mistenkt akutt infeksjon
• immunsuppresjon
• mistenkt svært lav viremi
• behandlingsoppfølging
• diagnostikk av reinfeksjon
• diskrepans mellom klinikk og HCV-kjerneantigen.

Barn med perinatal eksponering

Maternelt anti-HCV kan vedvare hos barnet opp til 18 måneders alder. Anti-HCV før denne alderen kan derfor ikke bekrefte infeksjon hos barnet. HCV RNA kan analyseres fra 2 måneders alder. Internasjonale anbefalinger angir nukleinsyreanalyse ved 2 til 6 måneders alder for å redusere frafall fra oppfølgingen. Et tidligere utestet barn fra 18 måneders alder kan undersøkes med anti-HCV og refleksanalyse av HCV RNA [17]. Tidspunkt og oppfølging skal samordnes med barneinfeksjonslege og svenske regionale rutiner.

Hepatitt D

HDV krever HBsAg for dannelse og spredning av infeksiøse viruspartikler. Diagnosen er derfor aktuell bare hos personer med pågående HBV-infeksjon. HDV kan erverves samtidig med HBV (koinfeksjon) eller tilkomme hos en person med kronisk HBV (superinfeksjon).

Koinfeksjon gir ofte akutt hepatitt og heles i de fleste tilfeller sammen med HBV. Superinfeksjon medfører høy risiko for kronisk HDV-infeksjon og raskere progresjon til cirrhose.

Diagnostisk algoritme

Alle HBsAg-positive bør testes for total anti-HDV minst én gang. Målrettet testing overser infeksjon fordi anamnestiske risikofaktorer ofte mangler og HDV ikke kan skilles klinisk fra HBV-monoinfeksjon [18].

1. Analyser total anti-HDV.
2. Ved positivt resultat, analyser HDV RNA.
3. Ved sterk klinisk mistanke, men negativ anti-HDV, gjenta serologien og vurder HDV RNA.
4. Ved etablert infeksjon, kvantifiser HDV RNA med samme metode og helst ved samme laboratorium under oppfølgingen.

Anti-HDV viser tidligere eller aktuell eksponering, men ikke aktiv replikasjon. HDV RNA er referansemarkør for aktiv infeksjon. Anti-HDV IgM kan forekomme ved både akutt og aktiv kronisk infeksjon og skiller ikke pålitelig koinfeksjon fra superinfeksjon.

Serum-HDV-antigen har et kort diagnostisk vindu og begrenset klinisk nytte. Kvantitative HDV RNA-analyser har historisk hatt betydelig variasjon mellom laboratorier og genotyper. Trendvurdering bør derfor gjøres med samme analyse [18].

Et typisk mønster ved HDV-superinfeksjon er kraftig forhøyet ALAT til tross for lavt eller fallende HBV DNA. HDV kan undertrykke HBV-replikasjonen. Lavt HBV DNA hos en HBsAg-positiv pasient med aktiv hepatitt skal altså vekke, ikke svekke, mistanken om HDV [19].

Hepatitt E

Når skal HEV testes?

HEV er en viktig og ofte oversett årsak til akutt hepatitt. I Europa dominerer zoonotisk smitte, særlig gjennom utilstrekkelig varmebehandlet svine- eller villsvinkjøtt. Reise er derfor ikke et krav for prøvetaking. HEV bør vurderes ved uforklart akutt hepatitt, mistenkt legemiddelindusert leverskade, akutt forverring av kronisk leversykdom og uforklart leverpåvirkning hos immunsupprimerte [20].

Genotype 1 og 2 spres hovedsakelig fekal-oralt via forurenset vann i endemiske områder. Genotype 3 og 4 er zoonotiske og forekommer også i høyinntektsland. Alvorlig akutt infeksjon ses særlig hos eldre personer, pasienter med kronisk leversykdom og gravide med genotype 1-infeksjon. Kronisk HEV forekommer primært ved genotype 3 eller 4 hos immunsupprimerte [20,21].

Serologi og RNA

Anti-HEV IgM oppstår ved akutt infeksjon og vedvarer vanligvis omkring 3 til 4 måneder, iblant lenger. Anti-HEV IgG tilkommer omtrent samtidig og kan vedvare lenge, men nivåene kan avta. HEV RNA kan påvises i blod og avføring i den viremiske fasen.

Hos immunkompetente med typisk akutt hepatitt bør anti-HEV IgM kombineres med HEV RNA når dette er tilgjengelig. Hos immunsupprimerte skal HEV RNA bestilles direkte, fordi antistoffresponsen kan være forsinket eller utebli. Kronisk HEV defineres vanligvis som vedvarende HEV RNA i minst 3 måneder [20].

Kommersielle serologiske HEV-analyser varierer i sensitivitet og spesifisitet. Anti-HEV IgM kan kryssreagere ved EBV- og CMV-infeksjon. I en studie var 33,3 prosent av HEV IgM-positive prøver også EBV IgM-positive og 24,2 prosent CMV IgM-positive, mens bare 13,3 prosent hadde påviselig HEV RNA [22]. Isolert HEV IgM-positivitet uten forenlig klinikk bør derfor verifiseres med HEV RNA, gjentatt prøve og ved behov alternativ serologisk metode.

Differensialdiagnoser og vanlige fallgruver

Ikke-hepatotrope virus

EBV og CMV kan gi hepatitt, særlig med feber, lymfadenopati, atypiske lymfocytter eller immunsuppresjon. HSV, VZV og adenovirus kan forårsake alvorlig hepatitt, primært hos gravide eller immunsupprimerte. HSV-hepatitt kan være anikterisk og raskt progrediere til leversvikt. Ved slik mistanke skal PCR-basert diagnostikk og spesialistkontakt ikke avvente rutineserologi.

Ikke-infeksiøse årsaker

Viktige differensialdiagnoser er:

• legemiddelindusert leverskade, inkludert paracetamoltoksisitet
• autoimmun hepatitt
• iskemisk hepatitt
• alkoholrelatert hepatitt
• metabolsk dysfunksjonsassosiert steatotisk leversykdom
• galleveisobstruksjon
• Budd-Chiaris syndrom
• Wilsons sykdom, særlig hos yngre med akutt leversvikt
• hemokromatose og alfa-1-antitrypsinmangel ved kronisk leverpåvirkning
• svangerskapsrelatert leversykdom.

Utredningen skal styres av skademønster og klinikk. Ved hepatocellulær skade anbefales, i tillegg til viral diagnostikk, målrettet vurdering av alkohol, legemidler og naturpreparater samt prøvetaking for autoimmun og metabolsk leversykdom [2].

Diagnostiske fallgruver

Positivt antistoff er ikke alltid aktiv infeksjon. Dette gjelder særlig anti-HCV og anti-HDV.

Negativt antistoff utelukker ikke tidlig infeksjon. HCV RNA og HEV RNA kan være positive før eller uten målbar antistoffrespons.

Anti-HBc IgM betyr ikke alltid ny HBV-infeksjon. Markøren kan komme tilbake ved reaktivering eller kraftig oppbluss av kronisk hepatitt B.

Normal ALAT utelukker ikke kronisk HBV eller HCV. Leverprøver er ikke screeningtester for viremi.

HBeAg-negativitet betyr ikke lav smittsomhet. HBV DNA er avgjørende.

Anti-HBs utelukker ikke tidligere naturlig infeksjon. Dersom anti-HBc også er positiv, er mønsteret gjennomgått infeksjon, ikke bare vaksinasjon.

HEV IgM har begrenset positiv prediktiv verdi i populasjoner med lav prevalens. Bekreft når klinikk og epidemiologi ikke stemmer.

En negativ virusprøve sent i forløpet utelukker ikke nylig gjennomgått infeksjon. Viremivinduet kan være kort, særlig ved HAV og HEV.

Oppfølging etter første prøvesvar

Positiv HBsAg

Bekreft resultatet og suppler med total anti-HBc, anti-HBc IgM, anti-HBs, HBeAg, anti-HBe, kvantitativt HBV DNA, anti-HDV, HDV RNA ved positiv anti-HDV, anti-HCV og HIV-test. Vurder leverfunksjon og fibrose. Dersom varigheten av infeksjonen er ukjent, gjentas HBsAg etter 6 måneder, med mindre tidligere dokumentasjon allerede viser kronisk infeksjon.

Positiv anti-HCV

HCV RNA skal analyseres uten ny konsultasjon, helst som refleksprøve. Ved positivt HCV RNA henvises pasienten til behandlingsvurdering og stadieinndeling. Ved negativt HCV RNA og nylig eksponering gjentas HCV RNA. Dersom eksponeringen ikke er nylig og leverprøvene er normale, trengs normalt ingen videre HCV-utredning, men pasienten skal informeres om at anti-HCV kan forbli positiv og ikke beskytter mot reinfeksjon.

Etter behandling verifiseres utheling med HCV RNA minst 12 uker etter avsluttet behandling, såkalt vedvarende virologisk respons. Anti-HCV skal ikke følges.

Positiv anti-HDV

Analyser HDV RNA. Positivt RNA innebærer aktiv infeksjon og skal føre til spesialistvurdering. Negativt RNA kan bety helbredet infeksjon, intermitterende lav viremi eller falskt positiv anti-HDV. Gjenta RNA dersom klinisk mistanke vedvarer.

Mistenkt HEV

Hos immunkompetente følges leverprøvene til normalisering. Ved vedvarende avvik eller immunsuppresjon gjentas HEV RNA. Vedvarende RNA i minst 3 måneder taler for kronisk infeksjon og krever spesialistvurdering.

Smittevern og smitteoppsporing

Akutt og kronisk viral hepatitt kan være omfattet av meldings- og smitteoppsporingsplikt etter svensk lovgivning. Gjeldende svenske smittevernblad og regionale laboratorieanvisninger skal følges. Prøvetaking av partner, husstandskontakter og barn samt vaksinasjon mot HAV eller HBV planlegges ut fra virus, eksponeringsmåte og mottakelighet. Internasjonale retningslinjer kan avvike fra svenske anbefalinger om screeningintervall, prøvetaking i svangerskapet og neonatal oppfølging.

Kilder

1. Prasidthrathsint K, Stapleton JT. Laboratory Diagnosis and Monitoring of Viral Hepatitis. Gastroenterology Clinics of North America 2019. PMID: 31046974
2. Kwo PY, Cohen SM, Lim JK. ACG Clinical Guideline: Evaluation of Abnormal Liver Chemistries. American Journal of Gastroenterology 2017. PMID: 27995906
3. Castaneda D et al. From hepatitis A to E: A critical review of viral hepatitis. World Journal of Gastroenterology 2021. PMID: 33967551
4. Abutaleb A, Kottilil S. Hepatitis A: Epidemiology, Natural History, Unusual Clinical Manifestations, and Prevention. Gastroenterology Clinics of North America 2020. PMID: 32389358
5. Song JE, Kim DY. Diagnosis of hepatitis B. Annals of Translational Medicine 2016. PMID: 27761442
6. Terrault NA et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018. PMID: 29405329
7. Riveiro-Barciela M, Pericàs JM, Buti M. How to interpret viral markers in the management of chronic hepatitis B infection. Clinical Microbiology and Infection 2022. PMID: 34768018
8. Wang Q, Klenerman P, Semmo N. Significance of anti-HBc alone serological status in clinical practice. Lancet Gastroenterology and Hepatology 2017. PMID: 28403982
9. Saitta C, Pollicino T, Raimondo G. Occult Hepatitis B Virus Infection: An Update. Viruses 2022. PMID: 35891484
10. Im YR et al. Prevalence of occult hepatitis B virus infection in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterology and Hepatology 2022. PMID: 35961359
11. Shi Y, Zheng M. Hepatitis B virus persistence and reactivation. BMJ 2020. PMID: 32873599
12. Roger S et al. HCV virology and diagnosis. Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology 2021. PMID: 33636428
13. Manns MP et al. Hepatitis C virus infection. Nature Reviews Disease Primers 2017. PMID: 28252637
14. European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C: Final update of the series. Journal of Hepatology 2020. PMID: 32956768
15. Freiman JM et al. Hepatitis C Core Antigen Testing for Diagnosis of Hepatitis C Virus Infection: A Systematic Review and Meta-analysis. Annals of Internal Medicine 2016. PMID: 27322622
16. Sepúlveda-Crespo D et al. Diagnostic performance of hepatitis C core antigen assay to identify active infections: A systematic review and meta-analysis. Reviews in Medical Virology 2023. PMID: 36811353
17. Panagiotakopoulos L et al. CDC Recommendations for Hepatitis C Testing Among Perinatally Exposed Infants and Children, United States, 2023. MMWR Recommendations and Reports 2023. PMID: 37906518
18. Liu WH et al. A comprehensive review of diagnostic approaches for hepatitis D. Frontiers in Molecular Biosciences 2025. PMID: 40469079
19. Cornberg M et al. Best practices for screening, testing, diagnosing, and treating patients with hepatitis D virus based on global expert review and recent guidelines. Antiviral Therapy 2025. PMID: 41024346
20. Aslan AT, Balaban HY. Hepatitis E virus: Epidemiology, diagnosis, clinical manifestations, and treatment. World Journal of Gastroenterology 2020. PMID: 33071523
21. Songtanin B et al. Hepatitis E Virus Infections: Epidemiology, Genetic Diversity, and Clinical Considerations. Viruses 2023. PMID: 37376687
22. Hyams C et al. Serological cross reactivity to CMV and EBV causes problems in the diagnosis of acute hepatitis E virus infection. Journal of Medical Virology 2014. PMID: 24402843