Mikroskopisk polyangiitt: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Mikroskopisk polyangiitt (MPA) er en nekrotiserende småkarsvaskulitt uten granulomatøs inflammasjon, vanligvis assosiert med antinøytrofile cytoplasmatiske antistoffer mot myeloperoksidase (MPO-ANCA). Nyrene er oftest affisert, typisk med pauci-immun nekrotiserende glomerulonefritt, og lungemanifestasjonene omfatter diffus alveolær blødning og interstitiell lungesykdom. Diagnosen bygger på klinisk organmønster, antigenspesifikk analyse av MPO-ANCA og PR3-ANCA (antistoffer mot proteinase 3), bildediagnostikk samt vevsbiopsi når dette er mulig. ANCA er verken tilstrekkelig sensitivt eller spesifikt til alene å stille diagnosen.

Aktiv organ- eller livstruende MPA skal behandles raskt med rituksimab eller syklofosfamid i kombinasjon med glukokortikoider. Et redusert glukokortikoidregime er førstevalg fordi det gir likeverdig effekt med færre alvorlige infeksjoner. Avakopan kan brukes sammen med rituksimab eller syklofosfamid for å redusere glukokortikoideksponeringen, men erstatter ikke den øvrige immunsuppresjonen. Plasmaferese brukes ikke rutinemessig ved alveolær blødning og har ikke vist redusert risiko for død eller terminal nyresvikt i en bred populasjon med alvorlig ANCA-assosiert vaskulitt. Det kan vurderes individuelt ved raskt progredierende, svært alvorlig glomerulonefritt, særlig ved samtidig anti-GBM-sykdom.

Etter remisjon anbefales vanligvis vedlikeholdsbehandling i 24 til 48 måneder. Rituksimab er førstevalg, mens azatioprin eller metotreksat er etablerte alternativer. Oppfølgingen skal styres av symptomer, organfunksjon, urinfunn og behandlingstoksisitet. En endring i ANCA-nivået skal ikke alene utløse eller hindre behandling.

Bakgrunn og epidemiologi

MPA hører sammen med granulomatose med polyangiitt (GPA) og eosinofil granulomatose med polyangiitt (EGPA) til gruppen ANCA-assosierte vaskulitter. MPA defineres som nekrotiserende vaskulitt med få eller ingen immundepoter, hovedsakelig i små kar. Nekrotiserende glomerulonefritt er svært vanlig og pulmonal kapillaritt forekommer, mens granulomatøs inflammasjon taler mot MPA.

Den samlede insidensen av ANCA-assosiert vaskulitt i Europa er omtrent 10 til 20 nye tilfeller per million innbyggere per år, med en prevalens på rundt 46 til 184 per million. MPA debuterer vanligvis senere i livet enn GPA, ofte rundt 60 til 70 års alder. MPA og MPO-ANCA er relativt vanligere i Sør-Europa og Asia, mens GPA og PR3-ANCA er vanligere i Nord-Europa [1].

Det er en tydelig fenotypisk overlapp mellom MPA og nyrebegrenset ANCA-assosiert vaskulitt. Pasienter med kun pauci-immun glomerulonefritt og MPO-ANCA kan senere utvikle ekstrarenale manifestasjoner. I klinisk praksis er ANCA-spesifisiteten, MPO eller PR3, ofte mer informativ for residivrisiko og organmønster enn den tradisjonelle syndromdiagnosen.

MPA er i dag en behandlingsbar kronisk sykdom, men mortaliteten er fortsatt høyere enn i normalbefolkningen. Tidlig dominerer aktiv vaskulitt, alveolær blødning og infeksjoner som dødsårsaker. Senere bidrar kronisk nyresykdom, lungefibrose, kardiovaskulær sykdom, malignitet og kumulativ behandlingstoksisitet. Moderne anbefalinger angir at mortaliteten ved ANCA-assosiert vaskulitt fortsatt er mer enn dobbelt så høy som i bakgrunnsbefolkningen [2].

Patofysiologi

MPO-ANCA binder myeloperoksidase som eksponeres på cytokinprimede nøytrofile granulocytter og monocytter. Dette aktiverer cellene via Fc-reseptorer og fører til frisetting av reaktive oksygenforbindelser, proteolytiske enzymer og nøytrofile ekstracellulære feller. Resultatet er endotelskade, fibrinoid nekrose og inflammasjon i kapillærer, venoler og små arterier.

Den alternative komplementveien forsterker prosessen. C5a rekrutterer og primer ytterligere nøytrofile granulocytter, noe som skaper en selvforsterkende inflammatorisk sirkel. Denne mekanismen forklarer hvorfor avakopan, en antagonist mot C5a-reseptoren, kan redusere vaskulittaktiviteten selv om ANCA-produksjonen ikke påvirkes direkte [3].

I nyren oppstår fokal nekrose av glomerulære kapillærslynger med ruptur av den glomerulære basalmembranen og halvmånedannelse. Immunfluorescens viser få eller ingen immundepoter, derav betegnelsen pauci-immun glomerulonefritt. I lungen kan tilsvarende kapillaritt gi diffus alveolær blødning.

Interstitiell lungesykdom ved MPO-ANCA og MPA har sannsynligvis både inflammatoriske og fibrotiske mekanismer. Gjentatte subkliniske alveolære blødninger, oksidativ skade fra myeloperoksidase og nøytrofilmediert vevsskade er foreslått. Hos mange pasienter dominerer imidlertid et fibrotisk mønster av vanlig interstitiell pneumoni (UIP) som ikke reverseres av immunsuppresjon.

Klinisk bilde

Allmennsymptomer

Debuten kan være snikende over uker eller måneder. Vanlige symptomer er:

• tretthet og sykdomsfølelse
• feber eller subfebrilitet
• vekttap
• myalgi og artralgi
• nedsatt appetitt
• anemi og inflammatorisk laboratoriebilde

Allmennsymptomer sammen med nyoppstått nedsatt nyrefunksjon, hematuri, lungeinfiltrater, purpura eller mononevritt skal vekke mistanke om systemisk småkarsvaskulitt.

Nyreaffeksjon

Nyren er det organet som oftest affiseres. Den typiske manifestasjonen er en pauci-immun nekrotiserende og halvmånedannende glomerulonefritt. Forløpet kan være raskt progredierende, men en langsommere subakutt forverring forekommer også.

Typiske funn er:

• mikroskopisk hematuri
• dysmorfe erytrocytter og erytrocyttsylindre
• proteinuri, vanligvis subnefrotisk
• stigende kreatinin
• hypertensjon og ødem ved mer uttalt nyresvikt

Fravær av makroskopisk hematuri eller ødem utelukker ikke alvorlig glomerulonefritt. Pasienter kan ha avansert nyreskade ved diagnose, særlig når ekstrarenale symptomer mangler.

Nyrebiopsien har også prognostisk betydning. Fokal klasse, med mer enn 50 prosent normale glomeruli, har best nyreprognose. Sklerotisk klasse, med mer enn 50 prosent globalt skleroserte glomeruli, har dårligst prognose. Andelen normale glomeruli, tubulær atrofi, interstitiell fibrose og eGFR ved diagnose gir supplerende prognostisk informasjon [4,5].

Lungeaffeksjon

Lungene affiseres hos omtrent 25 til 55 prosent av pasienter med MPA. De to viktigste manifestasjonene er diffus alveolær blødning og interstitiell lungesykdom [6].

Diffus alveolær blødning

Alveolær blødning kan utvikle seg raskt med:

• dyspné og hypoksemi
• hoste
• hemoptyse, som imidlertid kan mangle
• fallende hemoglobin
• bilaterale mattglassforandringer eller konsolideringer
• samtidig glomerulonefritt, såkalt pulmorenalt syndrom

Fravær av hemoptyse skal ikke redusere mistanken. I PEXIVAS hadde omkring tre firedeler av pasientene med alveolær blødning hemoptyse. Alvorlig alveolær blødning var forbundet med høy tidlig mortalitet [7].

Interstitiell lungesykdom

Interstitiell lungesykdom kan debutere før, samtidig med eller etter øvrig vaskulitt. Symptomene er oftest progressiv anstrengelsesdyspné og tørrhoste. Høyoppløselig CT viser ofte et UIP-mønster med basal og perifer retikulering, traksjonsbronkiektasier og honeycombing. Ikke-spesifikk interstitiell pneumoni (NSIP) og organiserende pneumoni forekommer også.

I ulike kohorter er interstitiell lungesykdom rapportert hos ca. 7 til 43 prosent av pasienter med MPA. Hos pasienter med MPO-ANCA-positiv idiopatisk interstitiell pneumoni utvikler omtrent 7 til 40 prosent senere klinisk MPA [6]. Dette begrunner regelmessig kontroll av urinfunn, kreatinin og vaskulittsymptomer hos disse pasientene.

Hud, nervesystem og andre organer

Hudmanifestasjoner skyldes vanligvis småkarsvaskulitt og omfatter palpabel purpura, petekkier, livedo, ulcerasjoner og sjeldnere digital iskemi. Hudbiopsi viser ofte leukocytoklastisk vaskulitt, men er ikke spesifikk for MPA.

Perifer nerveaffeksjon kan gi mononeuritis multiplex med smerte, sensoriske utfall og asymmetrisk motorisk svakhet. Tilstanden krever rask behandling fordi aksonal skade kan bli varig.

Øyeinflammasjon, gastrointestinal iskemi, pankreatitt, serositt, myokarditt og affeksjon av sentralnervesystemet er sjeldnere, men potensielt organtruende. Uttalt kronisk destruktiv ØNH-sykdom, subglottisk stenose og orbital granulomatøs masse taler først og fremst for GPA.

Utredning og diagnostikk

Når MPA skal mistenkes

MPA bør vurderes ved én eller flere av følgende tilstander:

• raskt stigende kreatinin med glomerulær hematuri
• pulmorenalt syndrom
• uforklart diffus alveolær blødning
• palpabel purpura med systemisk inflammasjon
• mononeuritis multiplex
• interstitiell lungesykdom med MPO-ANCA og nyoppstått nyre- eller systempåvirkning
• langvarig inflammatorisk sykdom med multiorganaffeksjon

Utredning og behandling må ofte skje parallelt. Ved raskt progredierende glomerulonefritt eller hypoksemisk alveolær blødning skal biopsi tilstrebes, men behandlingen skal ikke utsettes dersom den samlede sannsynligheten for aktiv vaskulitt er høy.

flowchart TD
A["Mistenkt MPA<br>nyre, lunge, hud eller nerve"] --> B["Blodprøver, CRP, kreatinin, eGFR<br>urinstiks og urinsediment"]
B --> C["MPO-ANCA og PR3-ANCA<br>anti-GBM og immunologisk basisutredning"]
C --> D["Kartlegg organaffeksjon<br>CT thorax og målrettet diagnostikk"]
D --> E["Utelukk infeksjon, legemidler<br>malignitet og annen vaskulitt"]
E --> F["Biopsi av nyre eller annet<br>klinisk affisert vev"]
F --> G["Vurder organtruende aktivitet<br>og start induksjonsbehandling"]
G --> H["Klinisk oppfølging<br>organfunksjon og toksisitet"]

Basal laboratorieutredning

Initial utredning bør omfatte:

• hematologiske prøver med differensialtelling
• CRP og SR
• kreatinin, eGFR, urea og elektrolytter
• albumin og leverprøver
• urinstiks, urinsediment og kvantifisering av albuminuri eller proteinuri
• MPO-ANCA og PR3-ANCA med antigenspesifikk immunanalyse
• anti-GBM-antistoffer
• ANA, anti-dsDNA og komplement C3 og C4
• immunglobuliner
• hepatitt B, hepatitt C, hiv og tuberkulosescreening før immunsuppresjon
• blodkulturer og målrettet mikrobiologisk diagnostikk ved mulig infeksjon

Anemi, leukocytose, trombocytose, høy CRP og hypoalbuminemi er vanlige, men uspesifikke funn. Normal CRP utelukker ikke begrenset eller delvis behandlet vaskulitt.

ANCA-diagnostikk

MPO-ANCA og PR3-ANCA skal primært analyseres med høykvalitets antigenspesifikk immunanalyse. Indirekte immunfluorescens trenger ikke brukes som obligatorisk første trinn, men kan være verdifull ved vanskelig tolkbare eller diskrepante resultater [8].

MPO-ANCA støtter MPA, men forekommer også ved EGPA, legemiddelutløst vaskulitt, interstitiell lungesykdom uten systemisk vaskulitt og enkelte infeksjoner eller inflammatoriske sykdommer. PR3-ANCA taler sterkere for GPA, men forekommer hos et mindretall med MPA.

MPO-ANCA-immunanalyse hadde i en metaanalyse en samlet sensitivitet på rundt 58 prosent og spesifisitet på rundt 96 prosent for ANCA-assosiert vaskulitt. Et negativt resultat utelukker derfor ikke sykdommen, særlig ved biopsiverifisert pauci-immun glomerulonefritt [9].

ANCA bør bare rekvireres når det foreligger en klinisk rimelig mistanke. Screening ved uspesifikk tretthet eller isolert forhøyet CRP gir lav positiv prediktiv verdi. Ved sterk klinisk mistanke og negativ analyse bør prøven gjentas med annen metode etter kontakt med laboratoriet.

Biopsi

Biopsi bør tas når den kan bekrefte diagnosen, vurdere aktivitet og kronisk skade eller utelukke en differensialdiagnose. Nyren er ofte det mest diagnostisk givende vevet. Typiske funn er fokal segmental nekrose, halvmåner og få eller ingen immundepoter ved immunfluorescens.

Nyrebiopsi er særlig viktig ved:

• glomerulær hematuri og nedsatt nyrefunksjon
• negativ eller lavgradig ANCA
• samtidig diabetes, monoklonal gammopati eller annen mulig nyresykdom
• mistanke om anti-GBM-sykdom eller immunkompleksglomerulonefritt
• usikker vurdering av reversibel aktivitet sammenlignet med kronisk skade

En typisk biopsi og et sterkt klinisk bilde kan etablere diagnosen selv om ANCA er negativ. Dersom nyrebiopsi ikke er mulig, kan biopsi av hud, perifer nerve eller annet affisert vev vurderes. Lungebiopsi gjøres sjelden ved alveolær blødning på grunn av risiko og begrenset behov.

Lungeutredning

Ved respiratoriske symptomer gjøres CT thorax, helst høyoppløselig undersøkelse ved mistenkt interstitiell lungesykdom. Lungefunksjonsundersøkelse med FVC, total lungekapasitet og diffusjonskapasitet brukes ved stabil interstitiell sykdom.

Ved mistenkt alveolær blødning kan bronkoskopi med bronkoalveolær lavage påvise suksessivt blodigere skyllevæske og hemosiderinholdige makrofager. Undersøkelsen er også viktig for å diagnostisere infeksjon. Bronkoskopi skal likevel ikke forsinke akutt behandling ved et tydelig, livstruende pulmorenalt bilde.

Klassifikasjonskriterier

ACR/EULAR-kriteriene fra 2022 kan brukes til forskningsklassifisering etter at småkars- eller mellomstor karsvaskulitt er diagnostisert og alternative årsaker er utelukket. De er ikke diagnostiske kriterier.

En sum på minst 5 klassifiserer MPA. Sensitiviteten var 91 prosent og spesifisiteten 94 prosent i valideringskohorten [10]. Kriteriene gir ANCA-spesifisiteten stor vekt og kan derfor feilklassifisere pasienter med atypisk histopatologi eller overlappende fenotype [11].

Vurdering av sykdomsaktivitet

Før behandling skal sykdommen inndeles etter om den er organ- eller livstruende.

Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) kan brukes til strukturert dokumentasjon. BVAS 0 tilsvarer remisjon, men behandlingsbeslutninger skal baseres på det samlede kliniske bildet og ikke bare på poengsummen [1].

Differensialdiagnoser

Andre ANCA-assosierte vaskulitter

GPA kjennetegnes av granulomatøs inflammasjon og ofte uttalt ØNH-affeksjon, lungenoduli, kaviteter eller orbital sykdom. PR3-ANCA er vanligere. EGPA kjennetegnes av astma, eosinofili, eosinofil vevsinflammasjon og ofte nevropati. Eosinofile på minst 1,0 x 10^9/L taler mot MPA ifølge klassifikasjonskriteriene.

Anti-GBM-sykdom

Anti-GBM-sykdom kan gi raskt progredierende glomerulonefritt og alveolær blødning. Anti-GBM-antistoffer skal analyseres akutt. Dobbeltpositivitet for ANCA og anti-GBM forekommer og har betydning for indikasjonen for plasmaferese.

Immunkomplekssykdom

SLE, kryoglobulinemisk vaskulitt, IgA-vaskulitt, infeksiøs endokarditt og postinfeksiøs glomerulonefritt kan gi glomerulonefritt, purpura og lungemanifestasjoner. Lavt komplement, positive blodkulturer eller omfattende immundepoter i biopsi taler for alternative diagnoser.

Infeksjon

Endokarditt, invasiv soppinfeksjon, tuberkulose og alvorlig bakteriell pneumoni kan etterligne vaskulitt og av og til gi positiv ANCA. Infeksjon må aktivt utelukkes før intensivert immunsuppresjon, særlig ved lungeinfiltrater, klaffesykdom, immunsuppresjon eller langvarig feber.

Legemiddelutløst ANCA-vaskulitt

Hydralazin, propyltiouracil, karbimazol, minosyklin og enkelte andre legemidler kan forårsake ANCA-assosiert vaskulitt. Høye MPO-ANCA-nivåer, samtidige antistoffer mot flere nøytrofile antigener, ANA eller antihistonantistoffer kan gi støtte. Det utløsende legemiddelet skal seponeres.

Trombotisk og vaskulær sykdom

Trombotisk mikroangiopati, kolesterolembolisering, antifosfolipidsyndrom og embolisk nyresykdom kan gi akutt nyresvikt, hudfunn og systemisk inflammasjon. Trombocytopeni, hemolyse, nylig karintervensjon eller typiske biopsifunn er veiledende.

Behandling

Behandlingsprinsipper

Behandlingen har to faser:

1. Remisjonsinduksjon for raskt å stanse karinflammasjonen og forhindre irreversibel organskade.
2. Remisjonsvedlikehold for å redusere residivrisikoen med lavere behandlingstoksisitet.

Pasienter med organ- eller livstruende sykdom bør håndteres av eller i nært samarbeid med et senter med erfaring innen vaskulitt, nefrologi og intensiv immunsuppresjon. Fertilitet, infeksjonsrisiko, vaksinasjonsstatus, komorbiditet og pasientens preferanser skal tas i betraktning.

Remisjonsinduksjon ved organ- eller livstruende MPA

Rituksimab eller syklofosfamid kombineres med glukokortikoider. Rituksimab og syklofosfamid har sammenlignbar effekt ved nyoppstått alvorlig ANCA-assosiert vaskulitt. Rituksimab er særlig egnet ved residiv, tidligere høy kumulativ syklofosfamiddose, ønske om å bevare fertiliteten eller risiko for malignitet. I RAVE-studien ble glukokortikoidfri remisjon etter seks måneder oppnådd hos 64 prosent med rituksimab og 53 prosent med syklofosfamid. Ved residiv var tilsvarende andeler henholdsvis 67 og 42 prosent [12].

Syklofosfamid kan foretrekkes når lang klinisk erfaring er ønskelig, når rituksimab er uegnet eller ved svært alvorlig nyresykdom der behandlingsvalget individualiseres. Intravenøs pulsbehandling gir lavere kumulativ dose enn daglig peroral behandling, men kan være forbundet med høyere langsiktig residivrisiko.

Kombinasjonen rituksimab og redusert dose syklofosfamid brukes ved enkelte ekspertsentre ved svært alvorlig nyre- eller lungesykdom. Evidensen er mer begrenset enn for hvert av standardregimene, og risikoen for infeksjon og hypogammaglobulinemi må tas med i vurderingen [2].

Glukokortikoider

Peroral prednisolon startes vanligvis med 50 til 75 mg daglig, avhengig av kroppsvekt og sykdomsgrad, og trappes deretter ned til 5 mg daglig innen fire til fem måneder [2]. Et redusert regime i henhold til PEXIVAS bør brukes fremfor eldre standardregimer.

I PEXIVAS var et redusert glukokortikoidregime ikke dårligere enn standarddose med hensyn til død eller terminal nyresvikt. Alvorlige infeksjoner i løpet av det første året ble redusert, med insidensratio 0,69. Den kumulative perorale dosen over seks måneder var mindre enn 60 prosent av dosen i standardgruppen [13].

Intravenøs metylprednisolon brukes ofte ved raskt progredierende glomerulonefritt, hypoksemisk alveolær blødning eller annen umiddelbart truende manifestasjon. Evidensen for tilleggsnytte er usikker, og høye doser øker sannsynligvis infeksjonsrisikoen. Pulser skal derfor reserveres for alvorlig sykdom og gis i laveste effektive dose.

Avakopan

Avakopan blokkerer C5a-reseptoren og brukes som glukokortikoidsparende tillegg til rituksimab eller syklofosfamid. Dosen er 30 mg peroralt to ganger daglig sammen med mat. Avakopan erstatter ikke induksjonsbehandling med rituksimab eller syklofosfamid.

I en forhåndsspesifisert analyse av pasienter som fikk rituksimab, ble remisjon i uke 26 oppnådd hos 77,6 prosent med avakopan og 75,7 prosent med nedtrapping av prednisolon. Vedvarende remisjon i uke 52 ble oppnådd hos henholdsvis 71,0 og 56,1 prosent. Glukokortikoidtoksisiteten var lavere med avakopan [14].

Kontroller leverprøver før behandlingsstart og regelmessig under behandlingen. Interaksjoner via CYP3A4 må tas i betraktning. Avakopan anbefales vanligvis i høyst 52 uker fordi langtidsdata er begrenset. Pasienter med eGFR under 15 ml/min/1,73 m² og pasienter med alveolær blødning som krevde mekanisk ventilasjon, var ikke inkludert i den avgjørende studien. Observasjonsdata fra klinisk praksis er lovende, men erstatter ikke randomiserte data [15].

I Sverige kan refusjon, regionale behandlingsrutiner og krav om forskrivning av spesialist begrense bruken. Gjeldende svenske vilkår må kontrolleres separat.

Plasmaferese

Plasmaferese skal ikke brukes rutinemessig ved MPA. I PEXIVAS inntraff død eller terminal nyresvikt hos 28,4 prosent med plasmaferese og 31,0 prosent uten plasmaferese, hazard ratio 0,86 med 95 prosent konfidensintervall 0,65 til 1,13 [13].

Plasmaferese kan vurderes individuelt ved:

• raskt stigende kreatinin og svært høy risiko for terminal nyresvikt
• dialysetrengende glomerulonefritt med potensielt reversible biopsifunn
• kombinert ANCA- og anti-GBM-sykdom
• kritisk sykdom uten respons på initial behandling etter fornyet diagnostisk vurdering

Ved isolert alveolær blødning uten alvorlig nyrepåvirkning anbefales ikke rutinemessig plasmaferese. PEXIVAS viste ingen sikker reduksjon i mortalitet eller flere respiratorfrie dager, men konfidensintervallene var brede for den mest kritisk syke undergruppen [7].

Ikke-organtruende sykdom

MPA affiserer ofte nyrene og er dermed organtruende. Ved nøye verifisert, ikke-organtruende sykdom kan rituksimab med reduserte glukokortikoider brukes. Metotreksat eller mykofenolatmofetil kan vurderes når rituksimab eller syklofosfamid ikke er egnet.

Metotreksat skal ikke brukes ved betydelig nedsatt nyrefunksjon eller aktiv glomerulonefritt. Mykofenolatmofetil kan indusere remisjon ved ikke-livstruende sykdom, men gir høyere residivrisiko, særlig ved PR3-ANCA. Ved MPA med MPO-ANCA og lett til moderat nyrepåvirkning kan det være et alternativ etter individuell vurdering [16].

Legemiddeldoser

Remisjonsvedlikehold

Rituksimab er førstevalg for de fleste pasienter etter induksjon med rituksimab eller syklofosfamid. Fast planlagt dosering er bedre dokumentert enn dosering utelukkende etter ANCA-stigning eller gjenkomst av B-celler.

I MAINRITSAN inntraff større residiv innen 28 måneder hos 5 prosent med rituksimab og 29 prosent med azatioprin [17]. Hos pasienter med tidligere residiv reduserte rituksimab risikoen for nytt residiv sammenlignet med azatioprin, hazard ratio 0,41 i RITAZAREM. I behandlingsfasen fikk 15 prosent residiv med rituksimab og 38 prosent med azatioprin [18].

Azatioprin og metotreksat er rimelige alternativer dersom rituksimab er kontraindisert, ikke tolereres eller ikke er ønsket. Mykofenolatmofetil er mindre effektivt enn azatioprin til å forebygge residiv og bør hovedsakelig brukes når øvrige alternativer ikke er mulige [19].

Vedlikeholdsbehandling gis vanligvis i 24 til 48 måneder. Lengre behandling vurderes ved tidligere residiv, vedvarende ekstrarenal sykdom eller alvorlige konsekvenser av et eventuelt residiv. I REMAIN-studien var residiv vanligere når azatioprin og prednisolon ble seponert ved 24 måneder enn når behandlingen fortsatte til 48 måneder, 63 sammenlignet med 22 prosent. Forlenget behandling ga samtidig flere alvorlige bivirkninger [20].

Pasienter med MPO-ANCA, nyrebegrenset sykdom og permanent dialyseavhengighet har ofte lav residivrisiko og høy infeksjonsrisiko. Behovet for fortsatt vedlikeholdsbehandling skal da revurderes individuelt.

Refraktær sykdom og residiv

Ved manglende bedring skal følgende først revurderes:

• er diagnosen korrekt?
• foreligger aktiv infeksjon?
• dominerer irreversibel organskade fremfor inflammasjon?
• er legemiddelet gitt i adekvat dose og tid?
• foreligger etterlevelsesproblemer eller legemiddelinteraksjoner?

Dersom aktiv MPA vedvarer til tross for adekvat rituksimab, byttes det vanligvis til syklofosfamid og omvendt. Større residiv behandles som ny organtruende sykdom, ofte med rituksimab på grunn av bedre dokumentasjon ved residiv og for å begrense kumulativ syklofosfamideksponering. Intravenøst immunglobulin kan vurderes som tillegg i spesielle tilfeller, for eksempel når infeksjon eller alvorlig hypogammaglobulinemi begrenser konvensjonell behandling.

Behandling av interstitiell lungesykdom

Aktiv systemisk MPA behandles etter de samme prinsippene uavhengig av samtidig interstitiell lungesykdom. Inflammatoriske forandringer som mattglassforandringer eller organiserende pneumoni kan bedres, mens etablert honeycombing sjelden gjør det.

Ved progressiv fibrotisk sykdom til tross for kontroll av vaskulitten bør tilfellet diskuteres tverrfaglig med lungelege og thoraxradiolog. Antifibrotisk behandling kan vurderes etter prinsippene for progressiv lungefibrose. Evidensen er indirekte, og det finnes ingen spesifikk randomisert behandlingsstrategi for MPA-assosiert interstitiell lungesykdom [21].

Profylakse og sikkerhetstiltak

Profylakse mot Pneumocystis jirovecii anbefales under behandling med syklofosfamid eller rituksimab og ved høy glukokortikoiddose. Trimetoprim-sulfametoksazol er førstevalg, med dosering tilpasset nyrefunksjon og lokale rutiner.

Øvrige tiltak omfatter:

• vaksinasjon mot influensa, pneumokokker, covid-19 og herpes zoster når det er hensiktsmessig
• hepatitt B-screening før rituksimab
• tuberkulosescreening før kraftig immunsuppresjon
• osteoporoseprofylakse og vurdering av frakturrisiko
• fertilitetsrådgivning før syklofosfamid
• mesna og adekvat hydrering ved intravenøs syklofosfamid i henhold til lokal prosedyre
• regelmessige blodprøver, leverprøver og nyrefunksjonsprøver
• IgG før og under gjentatt rituksimabbehandling

Alvorlige infeksjoner er vanlige. En metaanalyse anslo den kumulative insidensen til ca. 16 prosent under kombinert induksjons- og vedlikeholdsbehandling og rundt 8 prosent under vedlikeholdsfasen alene [22].

Oppfølging og prognose

Klinisk oppfølging

Kontrollene skal være hyppige under induksjon, ofte hver eller annenhver uke initialt, og kan glisnes ut når stabil remisjon er oppnådd. Ved hver kontroll bør følgende vurderes:

• nye eller tilbakevendende vaskulittsymptomer
• blodtrykk, vekt og ødem
• kreatinin og eGFR
• urinstiks, urinsediment og proteinuri
• blodprøver, CRP, albumin og leverprøver
• behandlingstoksisitet og infeksjonstegn
• IgG ved rituksimabbehandling
• lungefunksjon og radiologi ved interstitiell lungesykdom

Vedvarende proteinuri etter remisjon kan skyldes kronisk glomerulær skade. Ny eller tiltagende hematuri, erytrocyttsylindre eller stigende kreatinin skal derimot føre til rask vurdering av renalt residiv, infeksjon, legemiddeltoksisitet, obstruksjon og annen nyresykdom.

ANCA under oppfølging

ANCA kan følges, men endringer skal tolkes i klinisk sammenheng. Vedvarende eller stigende MPO-ANCA kan øke mistanken om residiv, men den individuelle prediktive evnen er utilstrekkelig. Behandlingen skal ikke intensiveres utelukkende på grunn av ANCA-stigning, og vedlikeholdsbehandling skal ikke holdes tilbake utelukkende fordi ANCA er blitt negativ.

Prognose

Nyreprognosen bestemmes først og fremst av eGFR ved diagnose, behov for dialyse, andelen normale glomeruli samt graden av tubulær atrofi og interstitiell fibrose. I en kohort med biopsiverifisert MPO-ANCA-glomerulonefritt var sklerotisk histologisk klasse, kreatinin minst 320 mikromol/L, albumin under 30 g/L og hemoglobin under 90 g/L assosiert med terminal nyresvikt [5].

Alveolær blødning øker den tidlige mortaliteten, særlig ved uttalt hypoksemi eller behov for mekanisk ventilasjon. Interstitiell lungesykdom forverrer langtidsprognosen og kan progrediere uavhengig av vaskulittaktiviteten. Akutt eksaserbasjon av lungefibrose, infeksjon, progressiv respirasjonssvikt og alveolær blødning er viktige dødsårsaker [6,21].

Residiv er generelt mindre vanlig ved MPO-ANCA og MPA enn ved PR3-ANCA og GPA, men forekommer også etter flere års remisjon. Hvert residiv innebærer risiko for ny organskade og ytterligere immunsuppresjon. Langsiktig håndtering skal derfor balansere residivrisikoen mot infeksjon, hypogammaglobulinemi, malignitet, infertilitet og glukokortikoidrelatert skade.

Ved terminal nyresvikt gir nyretransplantasjon bedre overlevelse enn fortsatt dialyse. Transplantasjon bør vanligvis skje etter minst 6 til 12 måneders stabil klinisk remisjon. Vedvarende ANCA-positivitet er ikke i seg selv en grunn til å utsette transplantasjon [2].

Kilder

1. Duarte AC et al. ANCA-associated vasculitis: overview and practical issues of diagnosis and therapy from a European perspective. Porto Biomedical Journal 2023. PMID: 38093794
2. Biddle K et al. The 2025 British Society for Rheumatology management recommendations for ANCA-associated vasculitis. Rheumatology 2025. PMID: 40499922
3. Tesar V, Hruskova Z. Complement Inhibition in ANCA-Associated Vasculitis. Frontiers in Immunology 2022. PMID: 35880179
4. Syed R et al. Pauci-Immune Crescentic Glomerulonephritis: An ANCA-Associated Vasculitis. BioMed Research International 2015. PMID: 26688808
5. Ge Y et al. Outcome Predictors of Biopsy-Proven Myeloperoxidase-Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Glomerulonephritis. Frontiers in Immunology 2020. PMID: 33613528
6. Kim MJ, Shin K. Interstitial Lung Disease and Diffuse Alveolar Hemorrhage, the Two Key Pulmonary Manifestations in Microscopic Polyangiitis. Tuberculosis and Respiratory Diseases 2021. PMID: 34418915
7. Fussner LA et al. Alveolar Hemorrhage in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis: Results of an International Randomized Controlled Trial (PEXIVAS). American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2024. PMID: 38346237
8. Bossuyt X et al. Position paper: Revised 2017 international consensus on testing of ANCAs in granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis. Nature Reviews Rheumatology 2017. PMID: 28905856
9. Guchelaar NAD et al. The value of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies testing for the diagnosis of ANCA-associated vasculitis, a systematic review and meta-analysis. Autoimmunity Reviews 2021. PMID: 33197574
10. Suppiah R et al. 2022 American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology classification criteria for microscopic polyangiitis. Annals of the Rheumatic Diseases 2022. PMID: 35110332
11. Rathmann J, Mohammad AJ. Classification Criteria for ANCA Associated Vasculitis: Ready for Prime Time? Current Rheumatology Reports 2024. PMID: 38913291
12. Stone JH et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. New England Journal of Medicine 2010. PMID: 20647199
13. Walsh M et al. Plasma Exchange and Glucocorticoids in Severe ANCA-Associated Vasculitis. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 32053298
14. Geetha D et al. Efficacy and safety of avacopan in patients with ANCA-associated vasculitis receiving rituximab in a randomised trial. Annals of the Rheumatic Diseases 2024. PMID: 37979959
15. Zonozi R et al. Real-World Experience With Avacopan in Antineutrophil Cytoplasmic Autoantibody-Associated Vasculitis. Kidney International Reports 2024. PMID: 38899183
16. Ahn SS, Lee SW. Management of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a review of recent guidelines. Journal of Rheumatic Diseases 2023. PMID: 37483479
17. Guillevin L et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis. New England Journal of Medicine 2014. PMID: 25372085
18. Smith RM et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance of remission for patients with ANCA-associated vasculitis and relapsing disease: an international randomised controlled trial. Annals of the Rheumatic Diseases 2023. PMID: 36958796
19. Hazlewood GS et al. Non-biologic remission maintenance therapy in adult patients with ANCA-associated vasculitis: a systematic review and network meta-analysis. Joint Bone Spine 2014. PMID: 24387970
20. Karras A et al. Randomised controlled trial of prolonged treatment in the remission phase of ANCA-associated vasculitis. Annals of the Rheumatic Diseases 2017. PMID: 28546260
21. Yamakawa H et al. Anti-Inflammatory and/or Anti-Fibrotic Treatment of MPO-ANCA-Positive Interstitial Lung Disease: A Short Review. Journal of Clinical Medicine 2022. PMID: 35807120
22. Vassilopoulos A et al. Incidence of serious infections in patients with ANCA-associated vasculitis receiving immunosuppressive therapy: A systematic review and meta-analysis. Frontiers in Medicine 2023. PMID: 36936221