Granulomatose med polyangitt (GPA): diagnostikk og behandling

Sammendrag

Granulomatose med polyangitt (GPA) er en nekrotiserende, granulomatøs ANCA-assosiert vaskulitt som først og fremst rammer øvre og nedre luftveier samt nyrer. Diagnosen bygger på en samlet vurdering av klinikk, organmønster, PR3-ANCA eller MPO-ANCA, bildediagnostikk og histopatologi. PR3-ANCA er vanligst, men negativ ANCA utelukker ikke GPA, særlig ikke ved lokalisert sykdom. Urinundersøkelse med sediment, kreatinin og CT thorax bør inngå tidlig, fordi glomerulonefritt og lungeforandringer kan være klinisk stumme. Biopsi bør tilstrebes, fremfor alt fra nyre eller annen aktiv og trygt tilgjengelig lokalisasjon, men behandling av akutt organtruende sykdom må ikke forsinkes i påvente av biopsi.

Organtruende eller livstruende GPA behandles med rituksimab eller syklofosfamid sammen med glukokortikoider. Rituksimab er særlig egnet ved residiv, PR3-ANCA, tidligere høy syklofosfamideksponering eller ønske om bevart fertilitet. En raskere nedtrapping av glukokortikoider reduserer alvorlige infeksjoner uten påvist forverring av overlevelse eller nyreprognose. Avakopan kan i utvalgte tilfeller erstatte en stor del av glukokortikoidbehandlingen. Plasmaferese gis ikke rutinemessig, men kan vurderes individuelt ved svært høy risiko for permanent nyresvikt eller samtidig anti-GBM-sykdom. Etter remisjon anbefales vedlikeholdsbehandling, i første rekke rituksimab, vanligvis i minst 24 til 48 måneder. Oppfølgingen skal baseres på symptomer, klinisk status, urin, nyrefunksjon og behandlingstoksisitet. En endring i ANCA-nivået alene er ikke grunn til å intensivere behandlingen.

Bakgrunn og epidemiologi

GPA hører til de ANCA-assosierte vaskulittene sammen med mikroskopisk polyangitt og eosinofil granulomatose med polyangitt. Sykdommen kjennetegnes av nekrotiserende granulomatøs inflammasjon i luftveiene og en pauci-immun nekrotiserende vaskulitt i hovedsakelig små kar. Kapillærer, venoler og arterioler rammes typisk, men også mellomstore kar kan være involvert.

Den rapporterte insidensen varierer mellom populasjoner, omtrent 2 til 12 tilfeller per million innbyggere per år. Prevalensen har økt som følge av bedret overlevelse og angis i europeiske materialer til omkring 24 til 218 per million. Sykdommen kan debutere i alle aldre, men er vanligst i middelalderen og senere voksen alder. Kjønnsfordelingen er omtrent lik [1].

Eldre betegnelser som Wegeners granulomatose bør ikke brukes. GPA beskriver både granulomdannelsen og karinflammasjonen og er etablert internasjonal terminologi.

Ubehandlet generalisert GPA har svært høy mortalitet. Moderne immunsuppresjon har endret prognosen radikalt, men sykdommen medfører fortsatt betydelig risiko for kronisk nyresykdom, permanent luftveisskade, hørselstap, synsskade, infeksjoner og behandlingsrelatert toksisitet. Omkring halvparten av pasientene får minst ett residiv innen fem år. PR3-ANCA, tidligere residiv og granulomatøse manifestasjoner i luftveiene er knyttet til høyere residivrisiko [1,2].

Patofysiologi

Patofysiologien har betydning for både fenotype og behandling. Genetiske assosiasjoner følger i stor grad ANCA-spesifisiteten snarere enn den tradisjonelle kliniske inndelingen. PR3-ANCA er sterkt knyttet til GPA, mens MPO-ANCA er vanligere ved mikroskopisk polyangitt. En mindre andel pasienter med klinisk GPA har likevel MPO-ANCA eller er ANCA-negative.

Inflammatoriske signaler fører til at nøytrofile granulocytter uttrykker proteinase 3 og myeloperoksidase på celleoverflaten. ANCA kan da aktivere forhåndsstimulerte (primede) nøytrofile, noe som fører til adhesjon mot endotelet og frigjøring av proteaser, reaktive oksygenforbindelser og nøytrofile ekstracellulære feller. Komplementsystemets alternative vei, særlig C5a og C5a-reseptoren, forsterker rekruttering og aktivering av nøytrofile. Denne mekanismen ligger bak bruken av C5a-reseptorhemmeren avakopan [3].

Den granulomatøse inflammasjonen er særlig viktig i øvre luftveier, orbita og lunger. Den involverer makrofager, antigenpresenterende celler, T-lymfocytter og B-lymfocytter. Granulomatøse lesjoner følger ikke alltid ANCA-nivået like tydelig som kapillaritt i nyrer og lunger. En pasient kan derfor utvikle for eksempel subglottisk stenose eller orbital inflammasjon til tross for lave eller negative ANCA-nivåer og ellers rolig systemisk sykdom.

Klinisk bilde

Debut og allmennsymptomer

Debuten varierer fra langsomt progredierende lokaliserte øre-, nese- eller luftveissymptomer til fulminant lungeblødning og raskt progredierende glomerulonefritt. Feber, tretthet, vekttap, myalgi, artritt eller migrerende artralgi forekommer hos omkring halvparten og kan gå forut for tydelig organaffeksjon med uker eller måneder [2].

Kombinasjonen av langvarig destruktiv ØNH-sykdom, lungenoduli og nefrittisk urinsediment er klassisk, men hele triaden behøver ikke være til stede. Mistanken bør særlig vekkes ved uforklart sykdom i flere av følgende organsystemer.

ØNH og sentrale luftveier

ØNH-manifestasjoner forekommer på et tidspunkt i sykdomsforløpet hos et stort flertall. Nasal skorpedannelse, tett nese, blodig sekresjon og behandlingsrefraktær sinusitt er vanligst. Bruskdestruksjon kan føre til septumperforasjon og salnese. Otitt kan være den første manifestasjonen, og hørselstapet kan være konduktivt, sensorinevralt eller blandet [2].

Subglottisk stenose forekommer hos omtrent 10 til 20 prosent. Den kan utvikles gradvis og gi heshet, tørrhoste, stridor eller en monofon respirasjonslyd som feilaktig tolkes som astma. Luftveisaffeksjon kan være lokalt aktiv til tross for remisjon i øvrige organer. Stridor hos en pasient med GPA skal vurderes akutt av ØNH-lege eller spesialist med bronkoskopisk erfaring.

Lunger

Lungeaffeksjon rapporteres hos cirka 62 til 90 prosent. Noduli eller masselignende lesjoner er vanligst og kan være multiple, bilaterale og kaviterende. Kavitasjon krever aktiv differensialdiagnostikk mot bakteriell infeksjon, tuberkulose, soppinfeksjon og malignitet [2,4].

Diffus alveolær blødning skyldes pulmonal kapillaritt. Typiske funn er nyoppstått dyspné, hypoksemi, diffuse infiltrater og fallende hemoglobin. Hemoptyse mangler hos en betydelig andel, og fravær av blodig hoste utelukker derfor ikke diagnosen. Kombinasjonen av alveolær blødning og glomerulonefritt utgjør et pulmorenalt syndrom.

Nyrer

Nyresykdom utvikles hos omtrent 70 til 85 prosent i løpet av sykdomsforløpet, men nedsatt nyrefunksjon foreligger hos en mindre andel ved første kontakt [2]. Det histologiske bildet er vanligvis fokal segmental nekrotiserende og halvmånedannende glomerulonefritt med få eller ingen immundepositter.

Hematuri, dysmorfe erytrocytter og erytrocyttsylindre er mer veiledende enn graden av proteinuri. Nyresykdommen kan være asymptomatisk inntil betydelig funksjonstap har inntruffet. Normalt kreatinin utelukker ikke aktiv glomerulonefritt, fordi en tidlig kreatininstigning kan ligge innenfor laboratoriets referanseområde.

Øyne, nervesystem og øvrige organer

Episkleritt er ofte mindre truende, mens nekrotiserende skleritt, retinal vaskulitt, orbital inflammasjon og affeksjon av synsnerven er organtruende. Nyoppstått synsnedsettelse, dobbeltsyn, proptose eller sterke øyesmerter krever akutt oftalmologisk vurdering.

Perifer nevropati arter seg typisk som smertefull, asymmetrisk og trinnvis tilkommende mononeuritis multiplex. Hypertrofisk pakymeningitt kan gi hodepine, hjernenerveutfall og hypofysenære manifestasjoner. Hudforandringer er ofte palpabel purpura, men også noduli, sår og nekrose forekommer.

Utredning og diagnostikk

Akutt vurdering

Følgende funn tilsier akutt sykehusbasert utredning og ofte umiddelbar behandling:

• stigende kreatinin med hematuri eller erytrocyttsylindre
• hypoksemi, diffuse lungeinfiltrater eller mistenkt alveolær blødning
• stridor eller mistenkt subglottisk stenose
• synsnedsettelse, orbital kompresjon eller nekrotiserende skleritt
• mononeuritis multiplex med motoriske utfall
• cerebrale symptomer, pakymeningitt eller hjerteaffeksjon
• gastrointestinal iskemi eller blødning.

flowchart TD
A["Klinisk mistanke<br>om GPA"] --> B["Kartlegg organaffeksjon<br>og sykdommens tempo"]
B --> C["Blodstatus, CRP,<br>kreatinin, urinstiks<br>og urinsediment"]
B --> D["PR3-ANCA og<br>MPO-ANCA"]
B --> E["CT thorax samt målrettet<br>ØNH- og organutredning"]
C --> F["Organ- eller livstruende<br>sykdom?"]
D --> F
E --> F
F -->|Ja| G["Dyrkninger og rask<br>biopsi, start behandling<br>uten opphold"]
F -->|Nei| H["Tilstreb histologisk<br>bekreftelse før<br>behandling"]
G --> I["Rituksimab eller<br>syklofosfamid pluss<br>glukokortikoid, i utvalgte<br>tilfeller med avakopan"]
H --> J["Samlet klinisk,<br>serologisk, radiologisk<br>og histologisk diagnose"]

Initial utredning ved mistenkt GPA. De tre utredningssporene går parallelt. Ved organ- eller livstruende sykdom tas dyrkninger og biopsi raskt, men behandlingen utsettes ikke i påvente av histologisk svar [12].

Anamnese og klinisk status

Spør særlig etter langvarig sinusitt, epistaxis, hørselsendring, heshet, stridor, hoste, hemoptyse, dyspné, mørk urin, ødem, øyesmerter, synsendring, hudutslett, fokale nevrologiske utfall, feber, vekttap og legemiddeleksponering. Spør om kokain, levamisol, hydralazin, propyltiouracil og andre substanser som kan gi ANCA-positiv vaskulitt.

Klinisk status bør omfatte nese og munnhule, ører og hørsel, lunger, hjerte, blodtrykk, hud, ledd, perifer nevrologisk status og øyne. Se etter salnese, purpura, nekroser og asymmetrisk motorisk svakhet.

Basisprøver

Initial utredning bør minst omfatte:

• blodstatus med differensialtelling
• CRP og senkningsreaksjon
• kreatinin, eGFR, elektrolytter, albumin og leverprøver
• urinstiks, urinmikroskopi og kvantifisering av albuminuri eller proteinuri
• PR3-ANCA og MPO-ANCA
• immunglobuliner, særlig før rituksimab
• C3 og C4
• ANA, anti-GBM og ved behov kryoglobuliner
• blodkulturer og målrettet mikrobiologi ved feber eller lungeinfiltrater
• hepatitt B, hepatitt C, hiv og tuberkulosescreening før immunsuppresjon
• graviditetstest når relevant.

Troponin, natriuretisk peptid, EKG, ekkokardiografi eller MR hjerte brukes ved mistenkt hjerteaffeksjon.

ANCA

Antigenspesifikke immunanalyser av høy kvalitet for PR3-ANCA og MPO-ANCA anbefales som førstevalgsmetode. Indirekte immunfluorescens behøver ikke gå forut for disse analysene [5,6]. I en metaanalyse hadde PR3-immunanalyser, avhengig av metode, cirka 80 til 87 prosent sensitivitet og 97 til 98 prosent spesifisitet for ANCA-assosiert vaskulitt. Testytelsen gjelder en klinisk selektert populasjon og er lavere ved uspesifikk prøvetaking [5].

PR3-ANCA støtter sterkt GPA i riktig klinisk sammenheng. MPO-ANCA utelukker ikke GPA, men bør føre til grundig vurdering av mikroskopisk polyangitt, eosinofil granulomatose med polyangitt og legemiddelutløst vaskulitt. Negative PR3- og MPO-analyser utelukker ikke lokalisert eller histologisk verifisert GPA.

ANCA skal ikke brukes som generell screening ved tretthet, artralgi eller isolert CRP-stigning. Positive funn forekommer blant annet ved infeksjoner, inflammatorisk tarmsykdom, autoimmun leversykdom og legemiddelutløste tilstander.

Bildediagnostikk og endoskopi

CT thorax bør utføres ved mistenkt GPA selv om røntgen thorax er normal. Vanlige funn er noduli, kavitasjoner, konsolideringer, mattglassforandringer og fortykkelse eller stenose i trakea og bronkier. Bildet er ikke spesifikt og kan ikke alene skille vaskulitt fra infeksjon eller malignitet [2].

CT av bihuler og tinningben brukes ved langvarige ØNH-symptomer, hørselstap eller mistenkt destruktiv sykdom. MR er førstevalgsmetode ved orbital sykdom, pakymeningitt, hjernenerveaffeksjon eller mistenkt myokarditt.

Bronkoskopi brukes til mikrobiologisk prøvetaking, kartlegging av sentral luftveissykdom og målrettet biopsi. Ved alveolær blødning ses gradvis blodigere bronkoalveolær lavage, men inngrepet skal veies mot risikoen ved alvorlig hypoksemi. Infeksjon må aktivt utelukkes før eller parallelt med intensivert immunsuppresjon.

Biopsi

Biopsi anbefales når den er praktisk og medisinsk gjennomførbar. Velg en aktiv lokalisasjon med høy diagnostisk sannsynlighet og akseptabel risiko.

Nyrebiopsi har høy diagnostisk treffsikkerhet ved aktivt nefrittisk sediment og gir i tillegg prognostisk informasjon. Andelen normale glomeruli, interstitiell fibrose, tubulær atrofi og initial eGFR predikerer risikoen for fremtidig terminal nyresvikt [7].

Negativ biopsi utelukker ikke GPA. Ved umiddelbart organtruende sykdom skal vevsprøve tas raskt, men immunsuppressiv behandling må ikke utsettes dersom forsinkelsen medfører risiko for permanent organskade.

Klassifikasjonskriterier

ACR/EULAR-kriteriene fra 2022 er klassifikasjonskriterier for forskning, ikke diagnostiske kriterier. De skal kun anvendes etter at vaskulitt i små eller mellomstore kar er vurdert å foreligge og relevante tilstander som kan etterligne den, er utelukket [8].

En sum på minst 5 klassifiserer sykdommen som GPA. Kriteriene kan undervurdere histologisk tydelig, men MPO-positiv eller ANCA-negativ GPA og skal ikke erstatte klinisk spesialistvurdering [8].

Differensialdiagnoser

Infeksjon er den viktigste differensialdiagnosen og kan samtidig foreligge hos en pasient med aktiv GPA. Endokarditt, stafylokokksepsis, tuberkulose, invasiv aspergillose og andre soppinfeksjoner kan gi lungenoduli, hematuri, inflammasjonsstigning og ANCA-positivitet.

Behandling

Behandlingsprinsipper

Behandlingen deles i remisjonsinduksjon og remisjonsvedlikehold. Valget styres av om sykdommen truer organer eller liv, tidligere residiv, ANCA-spesifisitet, nyrefunksjon, alder, infeksjoner, tidligere behandling, ønske om bevart fertilitet og kumulativ syklofosfamiddose. Håndteringen bør koordineres av en enhet med erfaring med vaskulitt og ved behov nefrologi, reumatologi, lungemedisin, ØNH, oftalmologi og intensivmedisin.

Organtruende sykdom omfatter blant annet aktiv glomerulonefritt, alveolær blødning, synstruende øyesykdom, orbital kompresjon, motorisk mononeuritis multiplex, hjerteaffeksjon og truende sentral luftveisobstruksjon.

flowchart TD
A["Aktiv GPA"] --> B["Organ- eller livstruende<br>sykdom?"]
B -->|Ja| C["Rituksimab eller<br>syklofosfamid"]
B -->|Nei| D["Rituksimab, eller<br>metotreksat ved begrenset<br>sykdom og tilstrekkelig<br>nyrefunksjon"]
C --> E["Kreatinin over cirka<br>300 µmol/L, ny dialyse<br>eller anti-GBM?"]
E -->|Ja| F["Vurder plasmaferese<br>individuelt"]
E -->|Nei| G["Glukokortikoid med<br>rask nedtrapping,<br>i utvalgte tilfeller avakopan"]
F --> G
D --> G
G --> H["Remisjon<br>oppnådd?"]
H -->|Ja| I["Vedlikehold med rituksimab<br>i minst 24–48 måneder,<br>ellers azatioprin<br>eller metotreksat"]
H -->|Nei| J["Revurder diagnosen,<br>utelukk infeksjon, bytt<br>eller forsterk induksjon"]

Behandlingsrekkefølge ved aktiv GPA. Plasmaferese gis ikke rutinemessig, men vurderes individuelt ved svært høy risiko for permanent nyresvikt, og samtidig anti-GBM-sykdom er en separat indikasjon. Glukokortikoiddosen trappes ned mot 5 mg prednisolon daglig innen 4–5 måneder. Metotreksat brukes ikke alene ved glomerulonefritt, alveolær blødning eller annen organtruende manifestasjon. Etter EULAR 2022 [12] og PEXIVAS [11].

Remisjonsinduksjon ved organtruende eller livstruende GPA

Rituksimab eller syklofosfamid kombineres med glukokortikoider. Rituksimab var ikke dårligere enn peroral syklofosfamid i RAVE-studien, der komplett remisjon uten prednison etter seks måneder ble oppnådd av henholdsvis 64 og 53 prosent. Ved residiverende sykdom var tilsvarende andeler henholdsvis 67 og 42 prosent [9]. Systematiske oversikter bekrefter likeverdig total induksjonseffekt og en fordel for rituksimab ved residiv [3].

Rituksimab bør særlig vurderes ved:

• residiverende GPA
• PR3-ANCA og høy residivrisiko
• tidligere betydelig syklofosfamideksponering
• ønske om bevart fertilitet
• tidligere hemoragisk cystitt
• behov for å unngå ytterligere malignitetsrisiko.

Syklofosfamid kan være egnet ved svært raskt progredierende sykdom, alvorlig nyresvikt, utilstrekkelig effekt av tidligere rituksimab eller når rituksimab ikke kan brukes. Intravenøse pulser gir lavere kumulativ dose og mindre leukopeni enn daglig peroral behandling, men er forbundet med høyere langsiktig residivrisiko. I CYCLOPS-oppfølgingen fikk 39,5 prosent residiv etter pulser sammenlignet med 20,8 prosent etter daglig peroral behandling, uten forskjell i overlevelse eller endelig nyrefunksjon [10].

Intravenøse metylprednisolonpulser kan vurderes ved umiddelbar trussel mot nyre, lunge, syn eller sentralnervesystemet. Evidensen for merverdien er begrenset, og høy dose øker sannsynligvis infeksjonsrisikoen og den metabolske risikoen. Bruk derfor lavest rimelige dose og unngå rutinemessige 3 g-kurer hos skrøpelige pasienter.

PEXIVAS viste at et redusert glukokortikoidregime var ikke-underlegent standarddose med hensyn til død eller terminal nyresvikt og reduserte alvorlige infeksjoner i løpet av det første året, insidensrateratio 0,69 [11]. EULAR anbefaler nedtrapping mot prednisolonekvivalent 5 mg daglig innen fire til fem måneder [12].

Avakopan

Avakopan blokkerer C5a-reseptoren og kan brukes som del av en glukokortikoidsparende strategi sammen med rituksimab eller syklofosfamid. I ADVOCATE var avakopan ikke dårligere enn et prednisonregime ved uke 26 og ga høyere andel vedvarende remisjon ved uke 52. I rituksimabgruppen var vedvarende remisjon 71,0 prosent med avakopan og 56,1 prosent med prednison [13].

Avakopan skal ikke brukes som eneste immunsuppressive induksjonsbehandling. Leverprøver skal kontrolleres før og under behandling. Erfaringen er begrenset ved eGFR under 15 ml/min/1,73 m², dialysebehov og alveolær blødning som krever respiratorbehandling. Tilgjengelighet, refusjonsstatus og regionale innføringsrutiner i Sverige kan begrense bruken og må kontrolleres for gjeldende status.

Legemiddeldoser

Dosene må tilpasses alder, nyrefunksjon, cytopenier, kroppsvekt, komorbiditet og lokale infusjonsrutiner.

Ikke-organtruende sykdom

Ved aktiv GPA uten trussel mot nyrefunksjon, lunge, syn, nervefunksjon eller annen vital organfunksjon kan rituksimab fortsatt være førstevalg, særlig ved PR3-ANCA eller residiv. Metotreksat kan brukes sammen med glukokortikoid ved begrenset sykdom og tilstrekkelig nyrefunksjon. Metotreksat skal ikke brukes som eneste immunsuppressive legemiddel ved glomerulonefritt, alveolær blødning eller annen organtruende manifestasjon.

Mykofenolatmofetil kan indusere remisjon ved ikke umiddelbart livstruende ANCA-vaskulitt, men gir flere residiv enn syklofosfamid, fremfor alt ved PR3-ANCA. Det er derfor hovedsakelig et alternativ når rituksimab, syklofosfamid og metotreksat ikke er egnet [3].

Plasmaferese

PEXIVAS omfattet 704 pasienter med alvorlig ANCA-assosiert vaskulitt. Død eller terminal nyresvikt inntraff hos 28,4 prosent med plasmaferese og 31,0 prosent uten, hasardratio 0,86 med 95 prosent konfidensintervall 0,65 til 1,13 [11]. Plasmaferese bedret heller ikke utfallet tydelig ved alveolær blødning.

Plasmaferese skal derfor ikke gis rutinemessig. Det kan vurderes individuelt ved raskt progredierende glomerulonefritt med svært høy risiko for permanent dialysebehov, særlig ved kreatinin over omkring 300 µmol/L og mest uttalt ved kreatinin over 500 µmol/L eller ny dialyse. Den mulige kortsiktige nyregevinsten skal veies mot økt infeksjonsrisiko [3,12]. Samtidig anti-GBM-sykdom er en separat sterk indikasjon.

Vedlikeholdsbehandling

Når remisjon er oppnådd, skal syklofosfamid avsluttes og erstattes med mindre toksisk vedlikeholdsbehandling. Rituksimab anbefales i første rekke, særlig ved GPA, PR3-ANCA eller tidligere residiv.

I MAINRITSAN inntraff større residiv hos 5 prosent med rituksimab og 29 prosent med azatioprin ved måned 28 [14]. I RITAZAREM, som omfattet pasienter med residiverende sykdom, reduserte rituksimab residivrisikoen sammenlignet med azatioprin, hasardratio 0,41. Til tross for rituksimab fikk 15 prosent residiv allerede i løpet av den toårige behandlingsperioden, og residivene økte etter avsluttet behandling [15].

Azatioprin eller metotreksat er rimelige alternativer når rituksimab ikke kan brukes. Metotreksat krever tilstrekkelig nyrefunksjon. Mykofenolatmofetil er mindre effektivt enn azatioprin for residivforebygging.

Vedlikehold bør vanligvis fortsette i minst 24 til 48 måneder etter oppnådd remisjon. Lengre behandling bør vurderes ved PR3-ANCA, tidligere residiv, vedvarende ØNH- eller lungeaffeksjon og tidligere organtruende residiv. Behandlingsvarigheten skal samtidig veies mot infeksjoner, hypogammaglobulinemi og nedsatt vaksinasjonsrespons.

Lokal behandling av ØNH-, orbital- og luftveissykdom

Systemisk immunsuppresjon er ikke alltid tilstrekkelig ved strukturelle komplikasjoner. Aktiv subglottisk stenose kan kreve lokal glukokortikoidinjeksjon, ballongdilatasjon, laserbehandling eller kirurgisk behandling. Fibrotisk stenose responderer ofte dårlig på intensivert systemisk immunsuppresjon. Gjentatte inngrep kan bli nødvendig.

Orbital masse eller inflammasjon krever samarbeid med oftalmolog, nevroradiolog og iblant ØNH-kirurg. Biopsi er ofte nødvendig for å utelukke infeksjon, IgG4-relatert sykdom og malignitet. Rekonstruktiv nesekirurgi bør som regel først planlegges når sykdommen har vært stabilt inaktiv.

Infeksjonsprofylakse og behandlingstoksisitet

Trimetoprim-sulfametoksazol anbefales som pneumocystisprofylakse under behandling med syklofosfamid eller rituksimab og i perioder med høydose glukokortikoid. I en analyse av RAVE inntraff 82 prosent av de alvorlige infeksjonene i løpet av de første seks månedene, og profylakse var assosiert med lavere risiko for alvorlig infeksjon [16]. Profylakse skal ikke betraktes som etablert residivforebyggende GPA-behandling. En senere metaanalyse fant ingen sikker reduksjon av residivrisikoen [17].

Vaksinasjonsstatus bør gjennomgås før immunsuppresjon. Gi om mulig influensa-, pneumokokk-, covid-19- og helvetesildvaksine før rituksimab. Levende vaksiner skal unngås under betydelig immunsuppresjon. Kontroller hepatitt B før rituksimab og vurder antiviral profylakse i samråd med infeksjonsmedisiner ved tidligere eller pågående infeksjon.

Øvrige tiltak omfatter osteoporoseprofylakse, blodtrykks- og diabeteskontroll, kardiovaskulær risikobehandling, ulcusprofylakse når indisert og fertilitetsrådgivning før syklofosfamid. Tilby nedfrysing av sæd eller egg når tidsforløpet tillater det.

Syklofosfamid medfører doseavhengig risiko for infertilitet, hemoragisk cystitt, myelodysplasi, leukemi og blærekreft. ANCA-assosiert vaskulitt har i metaanalyser vært assosiert med økt forekomst av særlig ikke-melanom hudkreft, leukemi og blærekreft [18]. I en svensk populasjonsbasert kohort var risikoøkningen særlig uttalt for plateepitelkarsinom i huden og blærekreft [19].

Oppfølging og prognose

Klinisk oppfølging

Kontrollene bør være hyppige under induksjon, ofte hver eller annenhver uke initialt, deretter omtrent hver fjerde til tolvte uke avhengig av sykdomsaktivitet og behandling. Etter stabil remisjon kreves fortsatt langtidsoppfølging, fordi residiv kan inntreffe flere år etter avsluttet behandling.

Ved hver kontroll bør følgende vurderes:

• symptomer fra ØNH, lunger, nyrer, øyne, hud og nervesystem
• blodtrykk, vekt og målrettet organstatus
• blodstatus, kreatinin, eGFR, leverprøver og CRP
• urinstiks, sediment og albuminuri eller proteinuri
• immunglobuliner før og under gjentatt rituksimabbehandling
• infeksjoner, vaksinasjoner og legemiddelbivirkninger
• kumulativ glukokortikoid- og syklofosfamideksponering
• permanent organskade, funksjon og livskvalitet.

Rutinemessig gjentatt CT bør unngås når klinikk og enklere undersøkelser er tilstrekkelige. Gjenta bildediagnostikk ved vedvarende eller nye lungesymptomer, noduli, luftveisstenose eller mistanke om infeksjon eller malignitet. Audiometri, ØNH-endoskopi, lungefunksjonsundersøkelse, oftalmologisk kontroll eller nevrologisk funksjonsvurdering gjøres etter fenotype.

Vurdering av residiv

Residiv innebærer ny eller tilbakevendende aktiv vaskulitt etter remisjon. Det må skilles fra:

• infeksjon
• permanent vevsskade
• glukokortikoidbivirkninger
• tromboembolisk sykdom
• malignitet
• fibrotisk subglottisk eller bronkial stenose
• kroniske smerter og tretthet uten objektiv inflammasjon.

Nyoppstått hematuri skal verifiseres med sediment og vurderes sammen med kreatinin og proteinuri. Isolert vedvarende mikroskopisk hematuri kan gjenspeile kronisk skade, men økende hematuri eller ny forekomst av dysmorfe erytrocytter og sylindre taler for aktivitet.

ANCA under oppfølging

PR3-ANCA kan følges som en del av helhetsvurderingen, særlig ved tidligere nyre- eller lungekapillaritt. Et stigende PR3-ANCA-nivå var i RAVE-materialet assosiert med høyere risiko for alvorlig residiv, men mange nivåøkninger ble ikke etterfulgt av klinisk residiv, og residiv forekom også uten forutgående økning [20].

Behandlingen skal derfor ikke intensiveres utelukkende på grunn av vedvarende eller stigende ANCA. Et slikt funn tilsier i stedet ny anamnese, klinisk status, urinundersøkelse, nyrefunksjonsprøver og ved behov hyppigere oppfølging. På samme måte garanterer negativ ANCA ikke remisjon, særlig ikke ved granulomatøs ØNH-, orbital- eller luftveissykdom.

Prognose

Moderne behandling induserer remisjon hos de fleste pasienter, men GPA er vanligvis en kronisk residiverende sykdom. Tiårsoverlevelsen har i nyere kohorter nærmet seg 75 prosent eller mer [1]. Tidlig mortalitet skyldes hovedsakelig alvorlig vaskulitt og infeksjoner, mens sene komplikasjoner omfatter kronisk nyresykdom, kardiovaskulær sykdom, malignitet og kumulativ behandlingstoksisitet.

Nyrefunksjonstap, hørselsskade, salnese, subglottisk stenose, perifer nevropati og synsskade kan bli permanente også etter immunologisk remisjon. Målet er derfor ikke bare kontroll av inflammasjonen, men også minimert legemiddeltoksisitet, rehabilitering, bevaring av funksjon og tidlig behandling av strukturelle komplikasjoner.

Kilder

1. Terrier B et al. French recommendations for the management of systemic necrotizing vasculitides: polyarteritis nodosa and ANCA-associated vasculitides. Orphanet Journal of Rare Diseases 2020. PMID: 33372616
2. Potentas-Policewicz M, Fijolek J. Granulomatosis with polyangiitis: clinical characteristics and updates in diagnosis. Frontiers in Medicine 2024. PMID: 39257888
3. Schirmer JH et al. Systematic literature review informing the 2022 update of the EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: part 1, treatment of granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis. RMD Open 2023. PMID: 37479496
4. Ambrogi E et al. Pulmonary pathology in vasculitis. Pathologica 2024. PMID: 38767542
5. Guchelaar NAD et al. The value of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies testing for the diagnosis of ANCA-associated vasculitis, a systematic review and meta-analysis. Autoimmunity Reviews 2021. PMID: 33197574
6. Bossuyt X et al. Position paper: Revised 2017 international consensus on testing of ANCAs in granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis. Nature Reviews Rheumatology 2017. PMID: 28905856
7. Sanchez-Alamo B et al. Systematic literature review informing the 2022 update of the EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: Part 2, treatment of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis and diagnosis and general management of AAV. RMD Open 2023. PMID: 37349121
8. Pyo JY et al. Comparison of the 2022 ACR/EULAR Classification Criteria for Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis with Previous Criteria. Yonsei Medical Journal 2023. PMID: 36579374
9. Stone JH et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. New England Journal of Medicine 2010. PMID: 20647199
10. Harper L et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in ANCA-associated vasculitis: long-term follow-up. Annals of the Rheumatic Diseases 2012. PMID: 22128076
11. Walsh M et al. Plasma Exchange and Glucocorticoids in Severe ANCA-Associated Vasculitis. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 32053298
12. Hellmich B et al. EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: 2022 update. Annals of the Rheumatic Diseases 2024. PMID: 36927642
13. Geetha D et al. Efficacy and safety of avacopan in patients with ANCA-associated vasculitis receiving rituximab in a randomised trial. Annals of the Rheumatic Diseases 2024. PMID: 37979959
14. Guillevin L et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis. New England Journal of Medicine 2014. PMID: 25372085
15. Smith RM et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance of remission for patients with ANCA-associated vasculitis and relapsing disease: an international randomised controlled trial. Annals of the Rheumatic Diseases 2023. PMID: 36958796
16. Odler B et al. Risk factors for serious infections in ANCA-associated vasculitis. Annals of the Rheumatic Diseases 2023. PMID: 36702528
17. Monti S et al. The role of trimethoprim/sulfametoxazole in reducing relapses and risk of infections in ANCA-associated vasculitis: a meta-analysis. Rheumatology 2021. PMID: 33752235
18. Shang W et al. Incidence of Cancer in ANCA-Associated Vasculitis: A Meta-Analysis of Observational Studies. PLoS One 2015. PMID: 25973882
19. Heijl C et al. Malignancies in Patients with Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-associated Vasculitis: A Population-based Cohort Study. Journal of Rheumatology 2020. PMID: 31474595
20. Fussner LA et al. Factors Determining the Clinical Utility of Serial Measurements of Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies Targeting Proteinase 3. Arthritis & Rheumatology 2016. PMID: 26882078