X-bundet hypofosfatemi (XLH): diagnostikk og behandling

Sammendrag

X-bundet hypofosfatemi, XLH, er den vanligste arvelige formen for renalt fosfattap. Sykdommen skyldes inaktiverende varianter i PHEX og fører til økt aktivitet av fibroblastvekstfaktor 23, FGF23. Følgen blir redusert renal fosfatreabsorpsjon, inadekvat lav produksjon av 1,25-dihydroksyvitamin D og kronisk hypofosfatemi. Barn utvikler rakitt, tiltakende feilstillinger i nedre ekstremiteter, vaggende gange og uproporsjonal kortvoksthet. Hos voksne dominerer osteomalasi, frakturer og pseudofrakturer, smerter, entesopatier, tidlig artrose, tanninfeksjoner og nedsatt funksjon [1,2].

Diagnosen bygger på kronisk hypofosfatemi i forhold til aldersjustert referanseområde, påvist renalt fosfattap og et forenlig klinisk eller radiologisk bilde. Fastende serumfosfat og en samtidig tatt prøve av den andre morgenurinen brukes til beregning av TmP/GFR. PHEX-analyse bør gjøres når det er mulig. Intakt FGF23 kan støtte diagnosen hvis prøven tas før behandling, men en verdi innenfor referanseområdet utelukker ikke FGF23-mediert sykdom [1,2].

Barn med aktiv rakitt bør behandles tidlig. Burosumab, et monoklonalt antistoff mot FGF23, gir bedre tilheling av rakitt enn konvensjonell behandling hos barn med etablert rakitt [3,4]. Hvis burosumab ikke er tilgjengelig, brukes oppdelte doser fosfat sammen med kalsitriol eller alfakalsidol. Fosfat må ikke gis som monoterapi. Symptomatiske voksne, særlig ved fraktur eller pseudofraktur, bør tilbys medikamentell behandling. Ifølge retningslinjen fra International Working Group for voksne (2025) anbefales burosumab framfor ingen behandling ved fraktur eller pseudofraktur (sterk anbefaling, moderat tillit). Burosumab foreslås også framfor konvensjonell behandling i denne situasjonen (betinget anbefaling, lav tillit) [5,6]. Svensk forskrivning, svensk refusjon og svenske regionale behandlingskriterier kan være strammere enn de internasjonale anbefalingene og må kontrolleres lokalt.

Alle pasienter trenger livslang tverrfaglig oppfølging. Behandlingsmålet er klinisk og radiologisk bedring, ikke normalisering av serumfosfat med orale fosfatsalter. Overbehandling med fosfat og aktivt vitamin D kan gi hyperparatyreoidisme, hyperkalsiuri og nefrokalsinose. Regelmessig tannhelsekontroll, kontroll av nyrer og parathyreoideafunksjon samt en strukturert overgang fra barnemedisin til voksenmedisin er sentrale deler av håndteringen [1,7].

Bakgrunn og epidemiologi

XLH er en X-bundet dominant sykdom og den vanligste monogene årsaken til kronisk hypofosfatemi. Prevalensanslagene varierer avhengig av metode og populasjon. En britisk populasjonsstudie anslo prevalensen i 2012 til 2016 til cirka 14 per million, 17 per million blant barn og 13 per million blant voksne, mens kliniske kohorter og registerstudier har rapportert omkring 17 til 50 per million [8]. Forskjellene taler for betydelig underdiagnostikk og varierende koding snarere enn store biologiske forskjeller mellom befolkninger.

Symptomene debuterer vanligvis når barnet begynner å belaste bena, men diagnosen kan bli forsinket. I en britisk studie av journaler i primærhelsetjenesten var rakitt, genu varum og lavt serumfosfat dokumentert før XLH-diagnosen hos færre enn 20 prosent av barna, til tross for at disse funnene er typiske [9]. Serumfosfat er i tillegg fysiologisk høyere hos små barn enn hos voksne. En laboratorieverdi som ser akseptabel ut målt mot et voksenområde, kan derfor svare til uttalt hypofosfatemi hos et barn.

Cirka en tredjedel av pasientene mangler kjent familieanamnese, vanligvis på grunn av en de novo-variant eller en tidligere uoppdaget mild fenotype i familien. En affisert kvinne har 50 prosents sannsynlighet for å overføre varianten ved hvert svangerskap, uavhengig av barnets kjønn. En affisert mann overfører varianten til alle døtre, men ikke til sønnene sine. Penetransen er høy, men graden av rakitt, kortvoksthet, tannsykdom og komplikasjoner i voksen alder varierer betydelig innen samme familie. Det finnes ingen klinisk pålitelig korrelasjon mellom en spesifikk PHEX-variant og sykdommens alvorlighetsgrad [1,10].

XLH er en livslang multisystemsykdom, ikke bare en barnesykdom med rakitt. I en nederlandsk kohort hadde 75 prosent knedeformitet, 51 prosent av de voksne artrose, 31 prosent av de voksne nedsatt hørsel, og 44 prosent hadde gjennomgått minst ett ortopedisk inngrep [11]. Den betydelige sykdomsbyrden hos voksne gir grunn til fortsatt spesialistoppfølging også etter avsluttet lengdevekst.

Patofysiologi

PHEX uttrykkes hovedsakelig i osteocytter, osteoblaster og odontoblaster. Funksjonstap i PHEX øker produksjonen og utskillelsen av FGF23 fra skjelettet gjennom mekanismer som ennå ikke er fullstendig klarlagt. FGF23 bindes til et kompleks av FGF-reseptor og alfa-Klotho i nyrens proksimale tubuli. Dette reduserer uttrykket av natrium-fosfattransportørene NPT2a og NPT2c og dermed fosfatreabsorpsjonen [2,12].

FGF23 hemmer i tillegg 1-alfa-hydroksylase og stimulerer 24-hydroksylase. Produksjonen av 1,25-dihydroksyvitamin D minker samtidig som nedbrytningen øker. Konsentrasjonen blir derfor lav eller inadekvat normal i forhold til hypofosfatemien. Den reduserte aktiviteten av 1,25-dihydroksyvitamin D reduserer også den intestinale absorpsjonen av fosfat og, i noen grad, kalsium.

Kronisk fosfatmangel svekker apoptose og terminal differensiering av kondrocytter i vekstsonen, noe som gir rakitt. Mineraliseringen av osteoid svekkes hos både barn og voksne og gir osteomalasi. I tennene oppstår mangelfull mineralisering av dentin og sement, ofte med store pulparom og mikrosprekker. Bakterier kan dermed nå pulpa også i tenner uten uttalt karies eller forutgående trauma.

Alle manifestasjoner forklares ikke sikkert av hypofosfatemi og FGF23. Opphopning av mineraliseringshemmende matriksproteiner, blant annet osteopontin og ASARM-peptider, kan bidra til osteomalasi og dentale forandringer. Dette kan forklare hvorfor normalisering av fosfatomsetningen ikke alltid reverserer etablert tannsykdom, entesopati eller artrose [2,12].

Klinisk bilde

Barn

Barnet er vanligvis normalt stort ved fødselen. I løpet av første eller andre leveår tilkommer ofte:

• redusert lengdevekst, først og fremst gjennom kortere ben
• genu varum eller genu valgum, iblant med tibial torsjon
• breddeøkte håndledd og ankler
• forsinket gangdebut eller vaggende gange
• muskeltretthet, smerter og redusert fysisk utholdenhet
• frontal bossing eller avvikende hodeform
• tilbakevendende tannabscesser, iblant i tilsynelatende intakte tenner.

Feilstillingene øker ofte etter gangdebut og kan bli tydeligere under vekstspurter. Truncus er relativt bevart, noe som gir uproporsjonal kortvoksthet. Den kliniske feilstillingen kan undervurdere det radiologiske akseavviket og torsjonskomponenten.

Røntgen viser breddeøkte, skålformede og uregelmessige metafyser samt utvidede vekstsoner, først og fremst ved knær, håndledd og ankler. Kortikalt ben er ofte relativt tykt, i motsetning til den mer generelle osteopenien ved uttalt kalsipen rakitt.

Kraniosynostose, oftest med affeksjon av sagittalsuturen, kan gi dolikocefali eller skafocefali. De fleste tilfellene er milde, men hodepine, oppkast, papilleødem, nyoppstått skjeling, stans i veksten av hodeomkretsen eller nevrologiske symptomer skal vekke mistanke om forhøyet intrakranielt trykk. Chiari 1-malformasjon og syringomyeli forekommer hos en mindre andel [7,13].

Voksne

Voksne kan ha vedvarende kortvoksthet og feilstillinger fra barndommen, men det kliniske bildet endres når vekstsonene er lukket. Vanlige manifestasjoner er:

• diffuse skjelettsmerter og proksimal muskelsvakhet
• fraktur eller pseudofraktur, særlig i femur, tibia og metatarsalben
• stivhet og nedsatt gangfunksjon
• tidlig artrose i hofte, kne og rygg
• forbenende entesopati i bekken, hælsene, ligamenter og ryggsøyle
• spinal stenose eller kompresjon av ryggmargen
• tannabscesser, periodontitt og tanntap
• nedsatt hørsel, tinnitus eller svimmelhet
• tretthet, fedme og nedsatt helserelatert livskvalitet.

Pseudofrakturer er inkomplette insuffisiensskader gjennom osteomalasisk ben, også kalt Looser-soner, og kan tilhele langsomt. Entesopati og artrose tiltar med alderen og er ofte bilaterale. I en detaljert funksjonsstudie hadde voksne med XLH redusert bevegelighet i nakken, hoftene, knærne og anklene, bredsporet gange, kortere skritt og uttalt lateral bevegelse av truncus [14].

Smertemekanismen bør klarlegges. Osteomalasiske skjelettsmerter og smerter fra pseudofraktur kan bedres av metabolsk behandling. Smerter fra etablert artrose, feilbelastning eller omfattende entesopati er mindre reversible og krever målrettet rehabilitering, analgetika og iblant kirurgi.

Utredning og diagnostikk

Når XLH skal mistenkes

Hos barn skal XLH mistenkes ved rakitt, avtagende lengdevekst, feilstilling i benaksen eller tilbakevendende tannabscesser i kombinasjon med lavt serumfosfat. Hos voksne bør diagnosen vurderes ved anamnese fra barndommen med feilstilling i bena eller kortvoksthet samt aktuell osteomalasi, pseudofraktur, tidlig artrose, entesopati eller tilbakevendende tanninfeksjoner.

Diagnosen forutsetter ikke en identifisert PHEX-variant, men andre årsaker til kronisk hypofosfatemi må være rimelig utelukket. Positiv familieanamnese med X-bundet dominant arvemønster gir sterk støtte.

Initial laboratorieutredning

Prøver bør om mulig tas før oppstart av fosfat, aktivt vitamin D eller burosumab.

For TmP/GFR brukes helst en fastende serumprøve sammen med en prøve av den andre morgenurinen for analyse av fosfat og kreatinin. En nyttig formel er:

TmP/GFR = serumfosfat − (urinfosfat × serumkreatinin / urinkreatinin)

Alle konsentrasjoner må uttrykkes i kompatible enheter. Resultatet skal sammenliknes med aldersjustert referanseområde. Fraksjonell tubulær fosfatreabsorpsjon kan være tilsynelatende normal ved uttalt hypofosfatemi og bør ikke brukes alene for å utelukke renalt fosfattap [2,15].

Lavt fosfatinntak eller malabsorpsjon kan også gi lavt TmP/GFR, fordi den filtrerte fosfatmengden blir svært liten. Tolkningen skal derfor gjøres sammen med urinutskillelse, kostanamnese og øvrig klinikk.

Ved mistanke om Fanconis syndrom analyseres bikarbonat, kalium, urat, glukosuri, aminoaciduri og lavmolekylær proteinuri. Leverprøver er nødvendige hvis total-ALP skal tolkes hos voksne.

Genetisk diagnostikk

Sekvensering av PHEX med analyse av eksonvise delesjoner og duplikasjoner anbefales. Hvis fenotypen er atypisk eller PHEX-analysen negativ, er et bredt panel for arvelig hypofosfatemi ofte mer formålstjenlig enn gjentatt enkeltgenanalyse. I et stort testprogram ble det identifisert en patogen eller sannsynlig patogen PHEX-variant hos 81,5 prosent av pasientene med klinisk fastslått XLH. Blant PHEX-negative pasienter ble det blant annet påvist varianter i ALPL, FGF23, CYP27B1 og ENPP1 [10].

En negativ test utelukker ikke XLH. Dype intronvarianter, mosaikk, strukturelle kromosomforandringer og visse store rearrangementer kan overses. En variant av usikker betydning skal ikke alene betraktes som diagnostisk. Segregasjonsanalyse, detaljert fenotype og framtidig omklassifisering kan avklare betydningen.

Når en patogen familievariant er identifisert, skal førstegradsslektninger tilbys målrettet testing og klinisk vurdering. Genetisk veiledning bør omfatte arvegang, reproduktive alternativer samt muligheten for prenatal eller preimplantasjonsgenetisk diagnostikk i samsvar med gjeldende svensk lovgivning og praksis.

Bildediagnostikk

Hos barn er vanlig røntgen av knær og håndledd som regel tilstrekkelig for å påvise rakitt. Stående helbensopptak er nødvendig ved uttalt feilstilling, operasjonsplanlegging eller forverring til tross for behandling. Rickets Severity Score kan brukes i ekspertmiljøer, men er avhengig av standardisert bildetaking og erfaren bedømmer.

Hos voksne bør det gjøres målrettet vanlig røntgen ved lokaliserte skjelettsmerter. Ved symptomer som er vanskelige å tolke, eller ved multiple symptomer, kan skjelettoversikt, MR eller skjelettscintigrafi påvise pseudofrakturer. Gjeldende voksenretningslinjer foreslår initial radiologisk kartlegging for også å identifisere asymptomatiske pseudofrakturer [5].

Ultralyd av nyrene gjøres for å påvise nefrokalsinose. MR av hjernen og den kraniocervikale overgangen gjøres ved hodepine, avvikende hodeform, papilleødem, kranialnervesymptomer eller annen mistanke om kraniosynostose, Chiari 1-malformasjon eller syringomyeli. Symptomer fra ryggmargen krever rask MR av det relevante ryggavsnittet.

DXA kan ikke diagnostisere osteomalasi. Bentettheten i lumbalkolumna kan dessuten bli falskt høy på grunn av entesofytter, fortykkede virvelbuer og ligamentforbening. Rutinemessig DXA er derfor ikke nødvendig for XLH i seg selv, men kan være indisert ved samtidig menopausal eller aldersrelatert osteoporose [1,5].

Praktisk diagnostisk flyt

flowchart TD
A["Lavt serumfosfat<br>eller klinisk mistanke"] --> B["Bekreft med aldersjustert<br>serumfosfat"]
B --> C["Samtidig serum og urin<br>for TmP/GFR"]
C -->|"TmP/GFR normalt eller høyt"| D["Utred lavt inntak, malabsorpsjon<br>eller intracellulær forskyvning"]
C -->|"TmP/GFR lavt"| E["Renalt fosfattap"]
E --> F["Kontroller PTH, kalsium,<br>1,25-dihydroksyvitamin D og urin"]
F -->|"Fanconi-funn"| G["Utred proksimal tubulopati"]
F -->|"Hyperkalsiuri og høyt aktivt vitamin D"| H["Vurder SLC34A3 eller<br>annen transportørdefekt"]
F -->|"FGF23-mediert profil"| I["Vurder debut, familieanamnese<br>og radiologi"]
I -->|"Barndomsdebut eller X-bundet mønster"| J["PHEX-analyse eller<br>hypofosfatemipanel"]
I -->|"Nydebut hos voksen"| K["Utred tumorindusert<br>osteomalasi"]
J --> L["Bekreftet eller klinisk<br>velbegrunnet XLH"]

Differensialdiagnoser

Hos en voksen med nyoppstått FGF23-mediert hypofosfatemi og uten barndomsfenotype skal tumorindusert osteomalasi aktivt utelukkes. Funksjonell bildediagnostikk, ofte somatostatinreseptorbasert PET, og anatomisk kartlegging kan være nødvendig. En PHEX-negativ voksen med livslang kortvoksthet, feilstillinger og familieanamnese har derimot fortsatt høy sannsynlighet for arvelig sykdom.

Behandling

Organisering og behandlingsmål

Behandlingen bør ledes av en spesialist på metabolske skjelettsykdommer, vanligvis innen barneendokrinologi, barnenefrologi, voksenendokrinologi eller nefrologi. Tannlege, ortoped, fysioterapeut og klinisk genetiker bør inngå eller være direkte tilgjengelige. Ved behov involveres smerteteam, øre-nese-hals-lege, audiolog, nevrokirurg, kjevekirurg, rehabiliteringsmedisin og psykolog.

Målene hos barn er å:

• få rakitten til å tilhele og bedre benaksene
• optimalisere vekst og motorisk utvikling
• redusere smerter og bedre funksjon
• begrense behovet for ortopedisk kirurgi
• forebygge og behandle dentale komplikasjoner
• unngå behandlingsutløst hyperparatyreoidisme og nefrokalsinose.

Hos voksne er målene å få fraktur eller pseudofraktur til å tilhele, redusere osteomalasiske smerter, bedre fysisk funksjon, optimalisere forholdene før skjelett- eller tannkirurgi og forebygge behandlingskomplikasjoner. Etablert artrose, entesopati og skjelettdeformitet kan ikke forventes å gå tilbake med metabolsk behandling.

Burosumab

Burosumab nøytraliserer FGF23 og øker renal fosfatreabsorpsjon samt produksjonen av 1,25-dihydroksyvitamin D. Orale fosfatsalter og aktive vitamin D-analoger skal seponeres minst en uke før burosumab startes, og må ikke gis samtidig. Fastende serumfosfat bør ved behandlingsstart ligge under referanseområdet for alderen.

I en randomisert åpen studie med 61 barn med etablert rakitt ga burosumab større radiologisk bedring etter 40 uker enn fortsatt konvensjonell behandling. Forskjellen i Radiographic Global Impression of Change var 1,1 poeng (95 prosents konfidensintervall 0,8 til 1,5) [3]. En senere systematisk oversikt vurderte at burosumab sannsynligvis bedrer tilheling av rakitt og fysisk livskvalitet sammenliknet med konvensjonell behandling. Dokumentasjonen for smerter, gangfunksjon og slutthøyde er derimot usikker, og observasjonsperiodene er korte [4].

Hos voksne er burosumab sammenliknet med placebo, ikke direkte med konvensjonell behandling. Etter 24 uker hadde 94 prosent oppnådd normalt serumfosfat ved minst halvparten av måletidspunktene mellom dosene, sammenliknet med 8 prosent med placebo. Sannsynligheten for tilheling av en eksisterende fraktur eller pseudofraktur økte kraftig [6,16]. Direkte mål på generelle smerter, tretthet og gangfunksjon bedret seg mindre eller ikke sikkert i løpet av den kontrollerte 24-ukersperioden, sannsynligvis delvis fordi disse utfallene også påvirkes av irreversibel artrose og entesopati [6].

Burosumab bør særlig vurderes:

• hos barn med aktiv rakitt
• ved utilstrekkelig effekt, intoleranse eller komplikasjoner av konvensjonell behandling
• hos voksne med fraktur eller pseudofraktur
• hos symptomatiske voksne med osteomalasi, smerter eller nedsatt funksjon
• før større ortopedisk eller dental implantatkirurgi når aktiv osteomalasi foreligger.

Konvensjonell behandling

Konvensjonell behandling består av oralt fosfat sammen med kalsitriol eller alfakalsidol. Fosfatdosen fordeles over dagen på grunn av kort biologisk effekt og for å redusere gastrointestinale bivirkninger. Fosfat som monoterapi øker PTH og skal unngås.

Serumfosfat skal ikke normaliseres med høye orale fosfatdoser. Effekten vurderes i stedet med ALP, lengdevekst, smerter, fysisk funksjon og radiologisk tilheling. Stigende PTH gir grunn til å vurdere etterlevelse, kalsiuminntak og vitamin D-status, og vanligvis til redusert fosfatdose eller økt dose aktivt vitamin D. Hyperkalsiuri gir i første rekke grunn til å redusere aktivt vitamin D.

Legemiddeldoser

Dosene er hentet fra internasjonale retningslinjer og oversiktsartikler [1,2,5]. Innholdet i fosfatpreparatene angis på ulike måter, for eksempel som fosfat, fosfor eller millimol. Ordinasjonen skal derfor alltid uttrykkes som mengde elementært fosfor og kontrolleres mot det faktiske preparatet. Svensk preparatomtale, tilgjengelige preparater, aldersgrenser og svenske refusjonsvilkår kan avvike.

Sikkerhet og kontraindikasjoner for burosumab

Orale fosfatsalter og aktive vitamin D-analoger skal være seponert minst en uke før behandlingsstart. Burosumab skal ikke gis ved hyperfosfatemi eller samtidig med orale fosfatsalter eller aktivt vitamin D. Alvorlig nyresvikt og terminal nyresvikt er kontraindikasjoner ifølge preparatomtalen. Redusert fosfatutskillelse øker risikoen for hyperfosfatemi og ektopisk forkalkning. Gjeldende voksenretningslinjer angir at burosumab ikke skal brukes ved eGFR under 30 ml/min/1,73 m² eller ved akutt nyreskade, og at forsiktig bruk med nøye monitorering kan vurderes ved eGFR 30 til 60 ml/min/1,73 m² [5].

Vanlige bivirkninger er lokale injeksjonsreaksjoner, hodepine, smerter i ekstremiteter, gastrointestinale symptomer og overfølsomhetsreaksjoner. Ved fastende serumfosfat over referanseområdet hoppes neste dose over, og fosfat kontrolleres på nytt innen 2 uker. Burosumab gjenopptas først når serumfosfat ligger under referanseområdet: hos barn med halvparten av forrige dose, hos voksne med halvparten av den initiale startdosen, høyst 40 mg hver fjerde uke. Hos barn er det rapportert flere behandlingsrelaterte bivirkninger og muligens flere tannabscesser med burosumab enn med konvensjonell behandling i løpet av 64 uker, men ingen behandlingsrelaterte alvorlige hendelser førte til seponering i den randomiserte studien [3,4].

Burosumab anbefales ikke under svangerskap eller til fertile kvinner som ikke bruker prevensjon, på grunn av utilstrekkelige humandata og reproduksjonstoksikologiske funn i dyrestudier. Fertile kvinner bør bruke effektiv antikonsepsjon under behandlingen og i minst 14 uker etter avsluttet behandling. Behandling før og under svangerskap skal planlegges med spesialist. Konvensjonell behandling kan vurderes ved symptomer, med tett kontroll av serumkalsium, fosfat, PTH og urinkalsium [2,15].

Hyperparatyreoidisme og nyrekomplikasjoner

Sekundær hyperparatyreoidisme er vanlig under langvarig fosfatbehandling. I en retrospektiv spesialistkohort hadde 83 prosent på et eller annet tidspunkt sekundær eller tertiær hyperparatyreoidisme, og 17 prosent utviklet tertiær hyperparatyreoidisme. Resultatene gjenspeiler sannsynligvis en selektert populasjon, men viser at komplikasjonen kan være vanskelig å behandle [17].

Tiltak ved stigende PTH omfatter:

1. kontroller 25-hydroksyvitamin D og kalsiuminntak
2. vurder etterlevelse og faktisk fosfatdose
3. reduser fosfatdosen hvis den er høy
4. øk forsiktig aktivt vitamin D hvis kalsium og urinkalsium tillater det
5. bytt til burosumab hvis det er hensiktsmessig og tilgjengelig
6. vurder cinacalcet ved uttalt hyperkalsemisk hyperparatyreoidisme i spesialisthelsetjenesten
7. vurder subtotal paratyreoidektomi hvis medikamentell behandling ikke kontrollerer hyperkalsemien.

Cinacalcet er ikke etablert standardbehandling for XLH, og bruken er vanligvis utenfor godkjent indikasjon. Hypokalsemi må unngås. Parathyreoideakirurgi er komplisert fordi flerkjertelhyperplasi er vanlig og residiv forekommer [17].

Nefrokalsinose er vanlig etter langvarig konvensjonell behandling. I en internasjonal kohort med 514 tidligere burosumabnaive pasienter ble nefrokalsinose påvist hos 22 prosent av barna og 38 prosent av de voksne [18]. Risikoen gir grunn til regelmessig kontroll selv om aktuelt urinkalsium er normalt.

Ortopedi, rehabilitering og smerter

Barn med betydelig feilstilling skal vurderes av barneortoped med erfaring i metabolske skjelettsykdommer. Den medikamentelle behandlingen bør optimaliseres før kirurgi. Ved burosumabbehandling kan benaksene bedres gradvis over flere år, og elektiv kirurgi bør derfor om mulig utsettes til behandlingsresponsen kan vurderes.

Temporær hemiepifysiodese kan brukes ved gjenværende vekstpotensial og bør vanligvis utføres minst 2 til 3 år før forventet vekstavslutning. Osteotomi forbeholdes uttalt deformitet, kompleks torsjon eller sen presentasjon. Gips, såler og ortoser korrigerer ikke den metabolske feilstillingen i benaksen og skal ikke erstatte adekvat medikamentell behandling eller ortopedisk vurdering [7].

Voksne kan trenge osteotomi, leddprotese eller kirurgi for spinal stenose. Operasjonsplanleggingen skal ta hensyn til feilstilt anatomi, osteomalasi, tidligere osteotomier og ligamentforbening. Metabolsk behandling bør optimaliseres før større inngrep.

Fysioterapi rettes mot muskelstyrke, utholdenhet, balanse, leddbevegelighet og aktivitetstilpasning. Regelmessig fysisk aktivitet oppmuntres, men høybelastende aktivitet skal tilpasses ved pseudofraktur eller uttalt artrose. Analgetika velges etter smertemekanisme og komorbiditet. Langvarig opioidbehandling bør unngås hvis det finnes andre alternativer.

Tannhelse

Tannlegebesøk anbefales minst to ganger årlig fra tennene bryter frem. Forebyggende tiltak omfatter nøye munnhygiene, fluor etter individuell kariesrisiko samt fissurforsegling av dype furer. Tilbakevendende abscesser kan oppstå uten karies og skal ikke avvises som bare et hygieneproblem.

Melketenner med omfattende eller tilbakevendende infeksjon kan måtte ekstraheres. Permanente tenner bør om mulig behandles endodontisk. Voksne trenger strukturert periodontal behandling. Panoramarøntgen anbefales omkring fem års alder eller ved klinisk indikasjon, og hos voksne med nyoppståtte orale manifestasjoner [1,7].

Verken konvensjonell behandling eller burosumab erstatter tannforebyggende tiltak. Dokumentasjonen om hvilken metabolsk behandling som best forebygger tannabscesser, er motstridende, og eksisterende dentinstrukturelle defekter kan ikke forventes å forsvinne [4,19].

Veksthormon

Veksthormon er ikke rutinebehandling ved XLH. Små studier har vist bedret lengdevekst på kort sikt, men sikker effekt på slutthøyden mangler. Behandling kan bare vurderes i ekspertsentre hos nøye utvalgte barn med uttalt vedvarende kortvoksthet til tross for optimalisert behandling av rakitten [2,15].

Oppfølging og prognose

Oppfølgingsintervaller

Barn følges vanligvis hver tredje måned under rask vekst, pubertet, behandlingsstart eller doseendring, og minst hver sjette måned i stabil fase. Behandlede voksne følges vanligvis hver sjette måned og ubehandlede stabile voksne minst årlig [1].

Ved hver kontroll av barn dokumenteres høyde, vekt, BMI, veksthastighet, blodtrykk, hodeomkrets opp til fem års alder, hodeform, benakser, gange, smerter, fysisk funksjon og tanninfeksjoner. Intermalleolær eller interkondylær avstand kan følges, men erstatter ikke stående helbensrøntgen når kirurgisk vurdering er nødvendig.

Hos voksne dokumenteres smerter, frakturmistanke, stivhet, gangfunksjon, arbeidsevne, tanninfeksjoner, hørselsplager, nevrologiske symptomer, blodtrykk, vekt og BMI.

Laboratorieoppfølging

Ved konvensjonell behandling kontrolleres serumfosfat, kalsium, ALP, kreatinin, eGFR, PTH og 25-hydroksyvitamin D samt urin kalsium/kreatinin. Doseendringer styres først og fremst av klinikk, ALP, PTH, urinkalsium og radiologisk tilheling.

Ved burosumab kontrolleres fastende serumfosfat omtrent midt i doseintervallet under initial titrering, fordi verdien vanligvis er høyest omkring 7 til 11 dager etter injeksjon. Prøve tas også nær neste dose når behandlingens varighet skal vurderes. Eldre retningslinjer anbefaler kontroll hver annen uke den første måneden, deretter hver fjerde uke i de påfølgende to månedene og fire uker etter doseendring [1]. Når dosen er stabil, kan intervallet forlenges etter spesialistvurdering. TmP/GFR, ALP, kalsium, PTH, kreatinin, urinkalsium og iblant 1,25-dihydroksyvitamin D følges som effekt- og sikkerhetsmarkører.

FGF23 skal ikke følges under behandling. Fosfat og aktivt vitamin D øker FGF23, mens burosumab interfererer med noen analyser og kan gi vanskelig tolkbare verdier.

Bildediagnostisk og tverrfaglig oppfølging

Ultralyd av nyrene gjøres minst hvert annet år hos pasienter uten kjent nefrokalsinose og årlig ved nefrokalsinose, nyrestein eller vedvarende hyperkalsiuri. Gjeldende voksenretningslinjer foreslår årlig eller mindre hyppig bildediagnostikk av nyrene avhengig av risikoprofil [5].

Røntgen av barnets håndledd, knær eller hele ben gjentas ved utilstrekkelig behandlingsrespons, stigende ALP, økende feilstilling, uforklarte smerter eller før kirurgi. Rutinemessig gjentatt røntgen hos et klinisk bedret barn er ikke nødvendig.

Hørselen undersøkes ved symptomer og bør vurderes fra skolealder også ved diskrete plager. MR gjøres ved nevrologiske alarmsymptomer. Tannvurdering skal skje minst to ganger per år.

Overgang til voksenoppfølging

Overgangen skal planlegges flere år før den faktiske overføringen. Den unge trenger kunnskap om arvegang, legemidler, prøvetaking, tannrisiko, svangerskapsspørsmål og hvilke symptomer som krever kontakt med helsetjenesten. Før overføringen bør et sammendrag inneholde:

• genetisk resultat og familieanamnese
• tidligere og aktuell behandling med doser
• høydeutvikling og gjenværende deformiteter
• ortopediske inngrep
• tannhistorikk
• ultralyd av nyrene og nyrefunksjon
• PTH- og kalsiumhistorikk
• hørsel og nevrologiske komplikasjoner
• aktuell behandlingsplan og ansvarlig voksenspesialist.

Manglende kontinuitet i denne perioden kan føre til ubehandlet osteomalasi, pseudofrakturer og tapt oppfølging av nyre- og tannkomplikasjoner [20].

Prognose

Tidlig igangsatt behandling bedrer rakitt, benakser og vekst, men normaliserer ikke alltid slutthøyden. Burosumab gir bedre korttidstilheling av rakitt enn konvensjonell behandling hos barn med etablert sykdom, men effekten på slutthøyde, framtidig artrose, entesopati, nedsatt hørsel og behov for kirurgi er ennå ikke fastslått [3,4,19].

Hos voksne kan aktiv osteomalasi og pseudofrakturer behandles med god effekt, men etablert strukturell skade er ofte varig. Mange pasienter får derfor vedvarende smerter og funksjonsnedsettelse til tross for biokjemisk bedring. Livslang oppfølging bør rettes både mot behandlingsbar osteomalasi og mot rehabilitering, tannhelse, smertebehandling og kirurgisk håndtering av irreversible komplikasjoner.

En britisk registerstudie rapporterte økt mortalitet sammenliknet med matchede kontroller, men antallet dødsfall var lite, diagnosene var ikke genetisk verifisert, og resultatene kan ha vært påvirket av seleksjon og komorbiditet [8]. Det finnes derfor ikke tilstrekkelig grunnlag for å kvantifisere en sykdomsspesifikk overdødelighet. Den omfattende morbiditeten hos voksne gir likevel grunn til aktiv oppfølging av blodtrykk, fedme, nyrefunksjon, fysisk aktivitet og øvrige kardiovaskulære risikofaktorer.

Kilder

1. Haffner D et al. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of X-linked hypophosphataemia. Nature Reviews Nephrology 2019. PMID: 31068690
2. Böckmann I, Haffner D. The Diagnosis and Therapy of XLH. Calcified Tissue International 2025. PMID: 40295317
3. Imel EA et al. Burosumab versus conventional therapy in children with X-linked hypophosphataemia: a randomised, active-controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 2019. PMID: 31104833
4. Ali DS et al. Systematic Review: Efficacy of Medical Therapy on Outcomes Important to Pediatric Patients With X-Linked Hypophosphatemia. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2025. PMID: 39787354
5. Khan AA et al. X-Linked Hypophosphatemia Management in Adults: An International Working Group Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2025. PMID: 40243526
6. Ali DS et al. Systematic Review: Efficacy of Medical Therapy on Outcomes Important to Adult Patients With X-Linked Hypophosphatemia. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2025. PMID: 39715351
7. Baroncelli GI, Mora S. X-Linked Hypophosphatemic Rickets: Multisystemic Disorder in Children Requiring Multidisciplinary Management. Frontiers in Endocrinology 2021. PMID: 34421819
8. Hawley S et al. Prevalence and Mortality of Individuals With X-Linked Hypophosphatemia: A United Kingdom Real-World Data Analysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2020. PMID: 31730177
9. Boardman-Pretty F et al. The Diagnostic Odyssey in Children and Adolescents With X-linked Hypophosphatemia: Population-Based, Case-Control Study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2024. PMID: 38335127
10. Rush ET et al. Molecular Diagnoses of X-Linked and Other Genetic Hypophosphatemias: Results From a Sponsored Genetic Testing Program. Journal of Bone and Mineral Research 2022. PMID: 34633109
11. Bosman A et al. Disease Manifestations and Complications in Dutch X-Linked Hypophosphatemia Patients. Calcified Tissue International 2024. PMID: 38226986
12. Kritmetapak K, Kumar R. Phosphatonins: From Discovery to Therapeutics. Endocrine Practice 2023. PMID: 36210014
13. Laurent MR et al. Consensus Recommendations for the Diagnosis and Management of X-Linked Hypophosphatemia in Belgium. Frontiers in Endocrinology 2021. PMID: 33815294
14. Steele A et al. Osteoarthritis, Osteophytes, and Enthesophytes Affect Biomechanical Function in Adults With X-linked Hypophosphatemia. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2020. PMID: 32047911
15. Munns CF et al. Asia-Pacific Consensus Recommendations on X-Linked Hypophosphatemia: Diagnosis, Multidisciplinary Management, and Transition From Pediatric to Adult Care. JBMR Plus 2023. PMID: 37283655
16. Lafage-Proust MH. What are the benefits of the anti-FGF23 antibody burosumab on the manifestations of X-linked hypophosphatemia in adults in comparison with conventional therapy? A review. Therapeutic Advances in Rare Disease 2022. PMID: 37180412
17. DeLacey S et al. Hyperparathyroidism and parathyroidectomy in X-linked hypophosphatemia patients. Bone 2019. PMID: 31276850
18. Portale AA et al. Nephrocalcinosis and kidney function in children and adults with X-linked hypophosphatemia: baseline results from a large longitudinal study. Journal of Bone and Mineral Research 2024. PMID: 39151033
19. Sandy JL et al. X-Linked Hypophosphataemia and Burosumab: A Systemic Disease With a New Treatment. Journal of Paediatrics and Child Health 2025. PMID: 40012305
20. Dahir K et al. Health Care Transition From Pediatric- to Adult-Focused Care in X-linked Hypophosphatemia: Expert Consensus. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2022. PMID: 34741521