🚫 Hjerneslagprofylakse ved atrieflimmer: valg av antikoagulasjon

Definisjon og patofysiologi

Atrieflimmer (AF) er en betydelig uavhengig risikofaktor for tromboembolisme, inkludert iskemisk hjerneslag. Risikoen gjelder ved alle kliniske former for AF – paroksysmal, persisterende, langvarig persisterende og permanent – og bestemmes ikke utelukkende av den tilsynelatende hyppigheten eller varigheten av dokumenterte episoder.

Det sentrale behandlingsmålet er å forebygge tromboemboliske komplikasjoner, særlig hjerneslag. Ved ubehandlet AF er hjerneslagrisikoen økt omtrent fem ganger, og AF er forbundet med om lag ett av fem hjerneslag. Trombedannelse er oftest knyttet til venstre aurikkel, selv om konkurrerende mekanismer som aterosklerose i store arterier og småkarsykdom også kan bidra til hjerneslag hos pasienter med AF.

Hjerneslagrisikoen er heterogen og bestemmes hovedsakelig av pasientens underliggende kliniske risikofaktorer, ikke av AF-mønsteret. Viktige prediktorer omfatter tidligere hjerneslag eller transitorisk iskemisk anfall (TIA), mitralstenose, hypertrofisk kardiomyopati, diabetes mellitus, hypertensjon, hjertesvikt, høy alder, vaskulær sykdom og nedsatt nyrefunksjon.

Den vanlig brukte CHA2DS2-VASc-skåren inkluderer følgende variabler:

Blødningsrisiko må vurderes parallelt med tromboembolisk risiko. HAS-BLED-skåren inkluderer hypertensjon, unormal nyre- eller leverfunksjon, tidligere hjerneslag, blødningstendens eller tidligere blødning, labil internasjonal normalisert ratio (INR), høy alder, legemidler som disponerer for blødning og alkoholbruk. En høy blødningsrisiko bør føre til korrigering av påvirkbare risikofaktorer og tettere oppfølging; den er ikke i seg selv grunnlag for å holde tilbake antikoagulasjon når den tromboemboliske risikoen er betydelig.

Klinisk presentasjon og symptomer

De kliniske manifestasjonene ved AF varierer. AF kan være klinisk åpenbar, først oppdages under behandling av en annen tilstand eller bare identifiseres av implanterte eller bærbare enheter som subklinisk AF. Noen pasienter har hyppige symptomgivende episoder, mens andre har korte eller asymptomatiske episoder som ikke oppdages ved rutinemessig klinisk vurdering.

Den kliniske belastningen ved AF predikerer ikke hjerneslagrisikoen pålitelig. Sjeldne episoder observert ved konsultasjonsbaserte vurderinger kan sameksistere med asymptomatiske episoder. Fravær av AF ved intermitterende monitorering er derfor ikke tilstrekkelig dokumentasjon på at den tromboemboliske risikoen er lav.

Ved akutt koronarsyndrom er AF den hyppigste supraventrikulære arytmien. Den kan ha vært til stede før den koronare hendelsen, oppdages for første gang eller utvikles under den akutte behandlingen. AF tolereres ofte hemodynamisk og krever kanskje ingen spesifikk akuttbehandling utover adekvat antikoagulasjon og kontroll av ventrikkelfrekvensen. AF som medfører akutt hemodynamisk instabilitet, krever imidlertid rask behandling, og elektrisk konvertering foretrekkes.

Utredning og risikovurdering

Utredningen av en pasient med AF som kan ha behov for antikoagulasjon, bør avklare:

• Om det foreligger klinisk AF eller enhetsdetektert subklinisk AF.

• AF-mønsteret, samtidig som man erkjenner at mønsteret ikke avgjør indikasjonen for antikoagulasjon.

• Tidligere hjerneslag eller TIA.

• Om det foreligger mitralstenose, mekanisk hjerteklaff eller hypertrofisk kardiomyopati.

• Hjertesvikt, hypertensjon, diabetes og vaskulær sykdom.

• Alders- og kjønnskategori.

• Nyre- og leverfunksjon.

• Tidligere blødning, blødningstendens, alkoholbruk og samtidig bruk av legemidler som øker blødningsrisikoen.

• Etterlevelse og om den foreslåtte antikoagulantdosen er egnet.

• Om samtidig platehemmende behandling faktisk er indisert.

De best etablerte prediktorene for iskemisk hjerneslag og systemisk emboli er tidligere hjerneslag eller TIA og mitralstenose. Hos pasienter med AF og tidligere iskemisk hjerneslag behandlet med aspirin er risikoen for residiverende hjerneslag rapportert å være 10–12 % per år. Yngre pasienter uten komorbiditet har derimot betydelig lavere langtidsrisiko.

Nedsatt nyrefunksjon er en uavhengig tromboembolisk risikofaktor. Risikoen er økt ved kronisk nyresykdom og enda høyere hos pasienter som trenger hemodialyse eller nyretransplantasjon. Nyrefunksjonen er også viktig for valg av legemiddel og dosering, fordi dabigatran, rivaroksaban og apiksaban utskilles renalt.

Diagnostikk

Elektrokardiografi og rytmedokumentasjon

Kildematerialet gir ikke detaljerte elektrokardiografiske kriterier for AF. Det skiller mellom klinisk AF og subklinisk, enhetsdetektert AF. Subklinisk AF er vanligvis asymptomatisk og kan bare oppdages ved langvarig monitorering med implanterbare loop-recordere, pacemakere eller defibrillatorer.

Fravær av AF ved periodisk monitorering dokumenterer ikke fravær av klinisk relevant tromboembolisk risiko. Betydningen av kontinuerlig monitorering med implanterte enheter for å styre antikoagulasjonsbehandlingen hos pasienter med grenseverdi for risiko, er fortsatt usikker.

Bildediagnostikk av hjertet

Bildediagnostikk av hjertet kan bidra ved vurdering av tromboembolisk risiko og ved planlegging av prosedyrer for rytmekontroll. Før kateterablasjon av AF bør bildediagnostikk vurderes hos pasienter med høy risiko for iskemisk hjerneslag eller tromboembolisme til tross for antikoagulasjon, for å utelukke intrakardial trombe.

Hos pasienter med akutt iskemisk hjerneslag og AF bidrar ekkokardiografi til beslutninger om tidspunktet for antikoagulasjon. Påvisning av en intrakardial trombe kan tale for tidligere oppstart av antikoagulasjon når risikoen for cerebral blødning er akseptabel. Fravær av intrakardial trombe kan derimot tillate at man venter flere dager når dette er klinisk hensiktsmessig.

Kildematerialet gir ikke detaljerte ekkokardiografiske kriterier for diagnostisering av AF eller kvantifisering av atrienes struktur og funksjon.

Biomarkører og laboratoriefunn

Laboratorievurdering er først og fremst relevant for trygg og effektiv bruk av antikoagulantia, ikke for selve diagnostiseringen av AF.

Vurdering av nyre- og leverfunksjon

Nyrefunksjonen bør vurderes før og under behandlingen, fordi nedsatt nyrefunksjon påvirker både tromboembolisk risiko og blødningsrisiko og kan kreve dosejustering ved bruk av renalt utskilte direktevirkende orale antikoagulantia (DOAK). Kildematerialet identifiserer også leverdysfunksjon som en blødningsrisikofaktor, men angir ikke kontrollintervaller eller doseterskler.

INR-monitorering

Warfarin krever monitorering av protrombintid og INR for dosejustering og opprettholdelse av terapeutisk antikoagulasjon. Det tar flere dager å oppnå terapeutisk effekt, angitt i kildematerialet som en INR over 2. Labil INR er både en praktisk begrensning og en del av vurderingen av blødningsrisiko.

Når iskemisk hjerneslag oppstår til tross for antikoagulasjon, kan INR-måling eller vurdering av DOAK-nivåer bidra til å avdekke manglende etterlevelse, underdosering eller en annen korrigerbar forklaring. Kildematerialet angir ikke validerte terapeutiske konsentrasjonsområder for DOAK eller rutinemessige monitoreringsprotokoller.

Antikoagulasjonsbehandling

Generelle prinsipper

Standardstrategien er oral antikoagulasjon hos egnede pasienter med AF, med unntak av pasienter med lav risiko for førstegangs hjerneslag eller tromboembolisme. Hos pasienter med estimert årlig risiko for hjerneslag eller tromboembolisme over 2 % bør behandlingsvalget bestemmes av den tromboemboliske risikoen, ikke av om AF er paroksysmal, persisterende eller permanent.

Antikoagulasjonsbehandlingen bør revurderes regelmessig. Revurderingen bør omfatte:

• Risiko for hjerneslag og tromboembolisme.

• Blødningsrisiko.

• Netto klinisk gevinst.

• Etterlevelse.

• Legemiddelinteraksjoner.

• Nyrefunksjon.

• Om den forskrevne dosen er korrekt.

Direktevirkende orale antikoagulantia

De direktevirkende antikoagulantia som omtales i kildematerialet, er:

• Dabigatran.

• Rivaroksaban.

• Apiksaban.

• Edoksaban.

Ved ikke-valvulær AF var disse legemidlene ikke dårligere enn warfarin i de individuelle studiene som er beskrevet. Samleanalyser antydet små absolutte fordeler sammenlignet med warfarin for utfall som mortalitet, hjerneslag, større blødninger og intrakraniell blødning. Direktevirkende legemidler er enklere å administrere, gir rask antikoagulasjon og krever vanligvis ikke dosejustering basert på serielle koagulasjonsblodprøver.

Renal utskillelse er klinisk relevant for dabigatran, rivaroksaban og apiksaban. Dosejustering kan være nødvendig ved moderat nedsatt nyrefunksjon, særlig hos eldre pasienter som også har økt blødningsrisiko. P-glykoproteininduktorer og -hemmere kan påvirke legemiddeleksponeringen.

Kildematerialet angir ingen standardiserte doseringsregimer ved AF for disse legemidlene. Doseringen må derfor individualiseres ut fra det aktuelle legemidlet, nyrefunksjon, alder, interagerende legemidler og gjeldende preparatomtale og forskrivningsanbefalinger.

Behandling med vitamin K-antagonist

Warfarin er fortsatt nødvendig hos pasienter med revmatisk mitralstenose eller mekaniske hjerteklaffer. Hos pasienter med AF forbundet med revmatisk hjertesykdom var warfarin mer effektivt enn rivaroksaban for sammensetningen av kardiovaskulære hendelser eller død, uten høyere blødningsrate. Apiksaban og dabigatran har ikke vist at de ikke er dårligere enn warfarin hos pasienter med mekaniske hjerteklaffer, og er mindre effektive for å forebygge klaffetrombose eller tromboembolisme i denne situasjonen.

Praktiske begrensninger ved warfarin omfatter:

• Forsinket innsettende terapeutisk antikoagulasjon.

• Behov for INR-monitorering.

• Tallrike legemiddel- og matinteraksjoner.

• Vansker med å opprettholde en stabil terapeutisk effekt.

Warfarin kan reverseres med ferskfrosset plasma, protrombinkomplekskonsentrat og vitamin K.

Reversering av DOAK-effekt

Idarucizumab er tilgjengelig for reversering av dabigatran, mens andeksanet alfa er tilgjengelig for faktor Xa-hemmere. Begge administreres intravenøst. Ettersom reverseringsmidler kan være protrombotiske, krever bruken nøye klinisk vurdering.

Platehemmende behandling og kombinert antitrombotisk behandling

Aspirin eller klopidogrel alene bør ikke erstatte oral antikoagulasjon når antikoagulasjon er indisert for forebygging av AF-relatert hjerneslag. Platehemmende behandling er mindre effektiv enn warfarin og gir ikke en kompenserende reduksjon i blødningsrisiko. Dobbel platehemmende behandling med aspirin og klopidogrel er også dårligere enn warfarin og gir mer blødning enn aspirin alene.

Kombinasjon av et antikoagulans med et platehemmende legemiddel øker blødningsrisikoen og har ikke vist noen klar generell gevinst når det gjelder forebygging av hjerneslag eller død ved AF. Slike kombinasjoner bør vanligvis reserveres for utvalgte pasienter med en separat indikasjon, som akutt koronarsyndrom eller nylig stenting av koronararterie eller perifer arterie.

For AF-pasienter som gjennomgår perkutan koronarintervensjon, anbefales oral platehemming med en P2Y-hemmer – fortrinnsvis klopidogrel – i kildematerialet. Trippel antitrombotisk behandling, fortrinnsvis med et DOAK, kan vurderes hos pasienter med høy iskemisk risiko, som ved akutt koronarsyndrom, i opptil 30 dager.

Lavdoseregimet med rivaroksaban 2.5 mg kombinert med aspirin, som er forbundet med redusert hjerneslagrisiko ved kronisk vaskulær sykdom, kan ikke generaliseres til AF fordi pasienter som trengte full dose antikoagulasjon, var ekskludert.

Antikoagulasjon etter akutt iskemisk hjerneslag

Tidspunktet for antikoagulasjon etter et akutt cerebralt infarkt krever en avveining mellom residiverende emboli og hemoragisk transformasjon. Tilnærmingen påvirkes av infarktets størrelse, MR-funn og ekkokardiografiske tegn til intrakardial trombe.

Store infarkter, særlig de som skyldes kardioembolisme eller infeksjon, samt ukontrollert hypertensjon, medfører høy risiko for spontan hemoragisk transformasjon. Systemisk antikoagulasjon unngås derfor vanligvis de første 5–7 dagene i disse situasjonene.

Akutt antikoagulasjon kan også vurderes i utvalgte situasjoner som intraluminal trombe i et stort kar, akutt disseksjon av et større cerebralt kar med overliggende trombe, cerebral venøs sinustrombose eller intrakardial trombe. Residiverende hjerneslag av uklar årsak til tross for intensiv platehemmende behandling kan være en annen situasjon der akutt systemisk antikoagulasjon vurderes, selv om det foreligger begrenset robust klinisk evidens.

Enhetsdetektert subklinisk AF

Gevinsten ved antikoagulasjon er godt etablert ved klinisk AF, mens terskelen for behandling ved enhetsdetektert subklinisk AF fortsatt er mer usikker.

Subklinisk AF er forbundet med omtrent 2,5 ganger økt hjerneslagrisiko. Hos pasienter med enhetsdetekterte episoder med varighet fra 6 minutter til 24 timer reduserte apiksaban hjerneslag eller systemisk embolisme sammenlignet med aspirin, men økte forekomsten av større blødninger. I en annen studie av pasienter med enhetsdetekterte atriale høyfrekvensepisoder reduserte edoksaban ikke signifikant det sammensatte endepunktet kardiovaskulær død, hjerneslag eller emboli sammenlignet med placebo, og økte det sammensatte endepunktet død eller større blødning. Studien ble avsluttet tidlig på grunn av sikkerhetsbekymring og manglende utsikter til effekt.

Disse funnene viser at beslutninger om antikoagulasjon ved subklinisk AF må ta hensyn til både AF-byrde og den enkelte pasients tromboemboliske profil og blødningsprofil. Kildematerialet fastsetter ingen universell varighetsterskel for når antikoagulasjon bør initieres.

AF forbundet med akutt koronarsyndrom

AF under akutt koronarsyndrom er forbundet med mer komorbiditet og høyere komplikasjonsrisiko. I de fleste tilfeller tolereres den hemodynamisk og krever ingen spesifikk akuttintervensjon utover adekvat antikoagulasjon og kontroll av ventrikkelfrekvensen.

Ved akutt frekvenskontroll:

• Betablokkere kan brukes avhengig av om det foreligger hjertesvikt og redusert venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon.

• Hos pasienter med redusert venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon kan amiodaron eller digoksin brukes, med amiodaron som foretrukket alternativ.

• Ved hypotensjon foretrekkes digoksin fremfor amiodaron eller betablokkere.

• Elektrisk konvertering foretrekkes når AF medfører akutt hemodynamisk instabilitet.

Pasienter med AF og tromboemboliske risikofaktorer bør få langvarig oral antikoagulasjon. Selv forbigående, selvterminerende AF under ST-elevasjonsinfarkt kan predikere økt langtidsrisiko for hjerneslag.

Antikoagulasjon rundt AF-ablasjon

Periprosedyremessig antikoagulasjon er nødvendig fordi kateterablasjon medfører risiko for iskemisk hjerneslag og tromboembolisme.

Kildematerialet bruker CHA2DS2-VA-skåren i anbefalingen etter ablasjon; denne utelater kjønnskomponenten som inngår i CHA2DS2-VASc.

Okklusjon og kirurgi av venstre aurikkel

Ettersom de fleste atriale tromber antas å oppstå i venstre aurikkel, kan eksklusjon av aurikkelen være en alternativ eller supplerende strategi hos utvalgte pasienter.

Kirurgisk lukking av venstre aurikkel anbefales som tillegg til oral antikoagulasjon hos pasienter med AF som gjennomgår hjertekirurgi. Det bør vurderes som et tillegg under endoskopisk eller hybrid AF-ablasjon. Selvstendig endoskopisk lukking kan vurderes når langvarig antikoagulasjon er kontraindisert.

Perkutane okklusjonsenheter for venstre aurikkel kan vurderes hos pasienter med høy tromboembolisk risiko og alvorlig blødningsrisiko ved kronisk oral antikoagulasjon. Kildematerialet beskriver disse enhetene som sammenlignbare med warfarin når det gjelder forebygging av hjerneslag, med ytterligere reduksjon i større blødninger – særlig hemoragisk hjerneslag – og totalmortalitet. De synes også ikke å være dårligere enn DOAK med hensyn til større AF-relaterte kardiovaskulære, nevrologiske og blødningsrelaterte hendelser.

Hos pasienter som gjennomgår mitralklaffkirurgi og er egnet for rytmekontroll, anbefales samtidig kirurgisk ablasjon. Samtidig kirurgisk ablasjon bør også vurderes under hjertekirurgi på andre klaffer enn mitralklaffen hos egnede pasienter. Intraprosedyremessig bildediagnostikk for trombe i venstre atrium anbefales under kirurgisk ablasjon uavhengig av bruk av orale antikoagulantia.

Residualrisiko for hjerneslag til tross for antikoagulasjon

Oral antikoagulasjon reduserer risikoen for iskemisk hjerneslag betydelig, men eliminerer den ikke. Hjerneslag som oppstår under antikoagulasjonsbehandling, kan skyldes:

• En mekanisme som ikke er relatert til AF, for eksempel sykdom i store arterier eller småkarsykdom.

• Manglende etterlevelse.

• En uhensiktsmessig lav dose.

• Legemiddelinteraksjoner.

• Subterapeutisk antikoagulasjon med warfarin.

• Tromboembolisme til tross for adekvat antikoagulasjon.

INR-måling eller vurdering av DOAK-nivåer kan bidra til å identifisere en behandlingsbar årsak. Håndteringen bør omfatte systematisk vurdering av etterlevelse, dosering, interaksjoner og vaskulære risikofaktorer.

Rutinemessig bytte mellom DOAK eller fra et DOAK til en vitamin K-antagonist anbefales ikke, fordi dokumentasjon for effekt mangler. Bytte kan være begrunnet av individuelle årsaker, inkludert en klinisk viktig legemiddelinteraksjon, men observasjonsdata tyder på bare begrenset reduksjon i residiverende iskemisk hjerneslag. Tillegg av et platehemmende legemiddel til antikoagulasjon kan øke blødningsrisikoen og bør ikke brukes rutinemessig.

Retningslinjebasert behandlingsramme

De viktigste anbefalingene kan oppsummeres slik:

• Pasienter med AF og estimert årlig risiko for hjerneslag eller tromboembolisme over 2 % bør få slagforebyggende behandling valgt ut fra tromboembolisk risiko, uavhengig av AF-mønster.

• Oral antikoagulasjon er standard forebyggende behandling for egnede pasienter.

• Platehemmende legemidler alene er ikke et alternativ til antikoagulasjon for forebygging av AF-relatert hjerneslag.

• Tromboembolisk risiko og blødningsrisiko, nyrefunksjon, etterlevelse og dosering bør revurderes regelmessig.

• Warfarin er nødvendig ved revmatisk mitralstenose og mekaniske hjerteklaffer.

• DOAK er generelt enklere å administrere ved ikke-valvulær AF og har lavere risiko for intrakraniell blødning enn warfarin i kildematerialet.

• Kombinasjoner av antikoagulantia og platehemmere bør begrenses til utvalgte pasienter med en uavhengig vaskulær indikasjon.

• Antikoagulasjon rundt AF-ablasjon bør fortsette uten avbrudd under prosedyren, videreføres i minst 2 måneder etterpå og deretter styres av hjerneslagrisikoen, ikke av tilsynelatende vellykket rytmekontroll.

• Lukking av venstre aurikkel kan vurderes når langvarig antikoagulasjon er uegnet på grunn av alvorlig blødningsrisiko.

• Ved hjerneslag til tross for antikoagulasjon bør etterlevelse, dose, interaksjoner, antikoagulasjonseffekt og konkurrerende hjerneslagmekanismer utredes før behandlingen endres.

Prognose og oppfølging

AF medfører vedvarende risiko for hjerneslag og systemisk embolisme, også hos pasienter med paroksysmal AF eller tilsynelatende sjeldne episoder. Pasienter med AF under akutt koronarsyndrom har dårligere korttids- og langtidsprognose enn pasienter som forblir i sinusrytme. Selv forbigående, selvterminerende AF under ST-elevasjonsinfarkt kan være forbundet med økt langtidsrisiko for hjerneslag.

Oppfølgingen bør være regelmessig og omfatte revurdering av:

• Tromboembolisk risiko.

• Blødningsrisiko og påvirkbare blødningsfaktorer.

• Nyre- og leverfunksjon der det er relevant.

• Etterlevelse og legemiddelinteraksjoner.

• Korrekt antikoagulantdose.

• Fortsatt behov for samtidig platehemmende behandling.

• Nye vaskulære komorbiditeter eller interkurrente hjerneslag eller TIA.

Beslutninger om antikoagulasjon bør ikke baseres på antatt vellykket rytmekontroll eller ablasjon. Etter den innledende perioden etter ablasjon bør behandlingen fortsette eller avsluttes i henhold til pasientens risikoprofil for hjerneslag. Kontinuerlig monitorering kan avdekke ellers uerkjent AF, men dens rolle i styringen av antikoagulasjon hos pasienter med grenseverdi for risiko er fortsatt uavklart.