CAR-T-cellebehandling: indikasjoner, bivirkninger og håndtering

Sammendrag

CAR-T-cellebehandling er en individualisert immunterapi der pasientens T-lymfocytter modifiseres genetisk for å gjenkjenne et tumorantigen. Etablerte behandlinger rettes først og fremst mot CD19 ved B-celleleukemi og B-cellelymfom samt mot BCMA ved multippelt myelom. Behandlingen kan gi langvarig remisjon hos pasienter med ellers terapiresistent sykdom, men krever nøye pasientseleksjon, leukaferese, produksjon, overbryggende behandling, lymfodepleterende cytostatika og deretter en engangsinfusjon ved et spesialisert senter [1].

De viktigste akutte komplikasjonene er cytokinfrigjøringssyndrom, CRS, og immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS. Feber etter infusjon skal betraktes som mulig CRS, men infeksjon må alltid utredes og nøytropen feber behandles umiddelbart. CRS graderes etter hypotensjon og oksygenbehov. Tocilizumab er førstevalg ved klinisk betydningsfull CRS, mens kortikosteroider er grunnbehandlingen ved ICANS [2,3]. Andre viktige komplikasjoner er langvarige cytopenier, infeksjoner, B-celleaplasi, hypogammaglobulinemi, forsinket nevrologisk toksisitet og det sjeldne, men livstruende hyperinflammatoriske syndromet IEC-HS.

Infeksjonsrisikoen er størst den første måneden, men kan vedvare i lang tid. Antiviral profylakse mot herpesvirus og profylakse mot Pneumocystis jirovecii trengs vanligvis i minst 6 til 12 måneder og lenger ved vedvarende CD4-lymfopeni. Vaksinasjon med levende vaksine skal unngås til immunrekonstitusjon er sikret. Langtidsoppfølgingen skal omfatte blodstatus, immunglobuliner, lymfocyttsubpopulasjoner, infeksjonsanamnese, nevrologiske symptomer, sykdomsrespons og sekundære maligniteter. Infeksjoner forårsaker flere behandlingsrelaterte dødsfall enn CRS og ICANS til sammen [4].

Bakgrunn og virkningsmekanisme

CAR står for chimeric antigen receptor (kimær antigenreseptor). Reseptoren består av en ekstracellulær antistoffbasert bindingsdel, et transmembrant segment og intracellulære signaleringsdomener. Når reseptoren binder målet sitt, aktiveres T-cellen uten krav om antigenpresentasjon via HLA. Aktiveringen fører til proliferasjon, cytokinfrigjøring og drap av målcellen.

Kommersielle CAR-T-produkter er vanligvis autologe. T-celler samles gjennom leukaferese, modifiseres med en viral vektor og ekspanderes ex vivo. Produksjonen tar ofte flere uker. Produktet er pasientspesifikt og skal betraktes som et levende legemiddel der ekspansjon og persistens påvirker både effekt og toksisitet.

De etablerte målantigenene er:

• CD19, som uttrykkes på normale og maligne B-celler.
• BCMA, B-cell maturation antigen, som uttrykkes på plasmaceller og myelomceller.

CD19-rettet behandling medfører tilsiktet eliminasjon av normale B-celler. BCMA-rettet behandling kan eliminere normale plasmaceller. Disse effektene bidrar til hypogammaglobulinemi og infeksjonsfølsomhet. Kostimulatoriske domener har også klinisk betydning. CD28-baserte konstruksjoner gir ofte rask ekspansjon og kan medføre mer tidlig inflammatorisk toksisitet, mens 4-1BB-baserte konstruksjoner ofte ekspanderer langsommere og persisterer lenger [1,5].

Indikasjoner

Etablerte sykdomsområder

CAR-T-cellebehandling brukes først og fremst ved residiverende eller refraktære hematologiske maligniteter. Eksakte produktindikasjoner, aldersgrenser og krav til tidligere behandlingslinjer endres raskt og skiller seg mellom EU, USA og svenske nasjonale anbefalinger. Gjeldende preparatomtale, regional tilgjengelighet og nasjonal prioritering må derfor kontrolleres før behandlingsbeslutning.

Tisagenlekleucel har i langtidsoppfølgingen av ELIANA-studien ved residiverende eller refraktær B-ALL hos barn og unge voksne gitt remisjon hos 82 prosent. Treårsoverlevelsen var 63 prosent og treårsoverlevelsen uten hendelse 44 prosent [6].

Ved primært refraktært storcellet B-cellelymfom eller residiv innen 12 måneder er CAR-T flyttet fra tredje til andre behandlingslinje. I ZUMA-7 var medianoverlevelsen uten hendelse 8,3 måneder med aksikabtagen-ciloleucel sammenlignet med 2,0 måneder med salvagebehandling fulgt av autolog stamcelletransplantasjon hos pasienter som responderte på salvagebehandlingen. Komplett respons ble sett hos henholdsvis 65 og 32 prosent [7]. TRANSFORM viste på tilsvarende måte bedre hendelsesfri overlevelse og høyere komplett respons med lisokabtagen-maraleucel enn med standardbehandling [8]. Tisagenlekleucel viste derimot ikke tilsvarende fordel i den separate BELINDA-studien, noe som illustrerer at resultater ikke kan generaliseres mellom produkter eller behandlingsprosesser [9].

Ved residiverende eller refraktært mantelcellelymfom har breksukabtagen-autoleucel gitt høye responsrater. I en stor kohort fra rutinemessig klinisk praksis var beste respons 90 prosent og komplett respons 82 prosent, men mortaliteten uten residiv etter ett år var 9,1 prosent, hovedsakelig på grunn av infeksjoner [10].

Ved indolent non-Hodgkin-lymfom (follikulært lymfom og marginalsonelymfom) etter minst to tidligere behandlingslinjer ga aksikabtagen-ciloleucel respons hos 92 prosent og komplett respons hos 74 prosent i ZUMA-5 (n = 104 i primæranalysen, hvorav 84 med follikulært lymfom). Blant 148 behandlede forekom cytopeni og infeksjon av grad 3 eller høyere hos henholdsvis 70 og 18 prosent, CRS av grad 3 eller høyere hos 7 prosent og nevrologiske hendelser av grad 3–4 hos 19 prosent [11].

BCMA-rettet CAR-T har endret behandlingen av multippelt myelom. I CARTITUDE-4, som inkluderte lenalidomidrefraktære pasienter etter én til tre tidligere linjer, reduserte ciltakabtagen-autoleucel risikoen for progresjon eller død sammenlignet med standardbehandling. Progresjonsfri overlevelse etter tolv måneder var 75,9 prosent sammenlignet med 48,6 prosent. Komplett respons eller bedre ble oppnådd hos 73,1 prosent [12].

Pasientseleksjon

Henvisning til CAR-T-senter skal skje tidlig. En pasient kan forverres eller progrediere i ventetiden mellom behandlingsbeslutning og infusjon. Vurderingen bør omfatte:

• Histologisk eller molekylært verifisert diagnose og uttrykk av relevant målantigen når dette er klinisk indisert.
• Tidligere behandlinger, behandlingsrespons og forventet nytte av alternative terapier.
• Tumorbyrde, sykdommens veksthastighet og behov for overbryggende behandling.
• Funksjonsstatus og skrøpelighet.
• Hjertefunksjon, lungefunksjon, nyrefunksjon og leverfunksjon.
• Benmargsreserve og forekomst av cytopenier.
• Aktiv eller nylig gjennomgått infeksjon.
• Nevrologisk komorbiditet og nevrologisk basisstatus.
• Tidligere allogen eller autolog stamcelletransplantasjon.
• Mulighet for å oppholde seg nær behandlingssenteret og tilgang til en ansvarlig pårørende etter utskrivning.

Høy alder er ikke i seg selv en absolutt kontraindikasjon. Biologisk alder, funksjonsstatus, komorbiditet, benmargsreserve og evne til å gjennomgå hele behandlingsforløpet er viktigere.

Aktiv ukontrollert infeksjon er normalt en grunn til å utsette lymfodeplesjon og infusjon. Progressiv sykdom, raskt økende LD, stor tumorbyrde, dårlig funksjonsstatus, lave trombocytter og høye inflammasjonsmarkører er assosiert med økt risiko for alvorlig toksisitet [2].

Behandlingsprosess

Leukaferese og produksjon

T-lymfocytter samles med leukaferese. Lymfocyttskade etter nylig gitt cytostatikabehandling, særlig uttalt lymfopeni eller visse sterkt T-cellesuppressive behandlinger, kan vanskeliggjøre innsamling og produksjon. Behandlingsplanen før leukaferese bør derfor diskuteres med CAR-T-senteret.

Produksjonsfeil er uvanlige, men forekommer. Et produkt kan også avvike fra spesifiserte kvalitetskriterier uten å være ubrukelig. Beslutning om infusjon av et slikt produkt krever individuell risikovurdering og informert samtykke.

Overbryggende behandling

Overbryggende behandling gis mellom leukaferese og lymfodeplesjon for å kontrollere sykdommen. Den kan bestå av cytostatika, antistoffbehandling, målrettede legemidler, steroider eller strålebehandling. Målet er sykdomskontroll uten å forårsake infeksjon, alvorlig cytopeni eller organtoksisitet som gjør infusjon umulig.

Høy tumorbyrde ved infusjon er forbundet med både dårligere effekt og økt risiko for CRS og ICANS. Samtidig kan intensiv overbryggende behandling forverre benmargsreserve og infeksjonsforsvar. Valget må derfor individualiseres.

Lymfodeplesjon

De fleste produktene forutgås av fludarabin og cyklofosfamid i tre dager. Vanlige regimer inneholder fludarabin 25 til 30 mg/m² og cyklofosfamid 250 til 500 mg/m² daglig. Eksakt dose, dager og tilpasning til nyrefunksjon er produktspesifikke [13]. Bendamustin kan brukes med noen produkter eller i spesielle situasjoner.

Lymfodeplesjon reduserer konkurrerende lymfocytter og øker tilgangen til homeostatiske cytokiner, noe som letter CAR-T-cellenes ekspansjon. Den forårsaker samtidig nøytropeni, lymfopeni og infeksjonsrisiko.

Tabellen oppsummerer det lymfodepleterende regimet som forutgår de fleste produktene. Eksakt dose, antall dager og tilpasning etter nyrefunksjon er produktspesifikke og skal hentes fra gjeldende preparatomtale [13].

Infusjon og tidlig overvåking

CAR-T-produktet gis som en engangsinfusjon på dag 0. Premedisinering med paracetamol og antihistamin brukes vanligvis. Profylaktiske systemiske kortikosteroider unngås med mindre de inngår i en produktspesifikk protokoll.

I den tidlige risikoperioden overvåkes:

• Temperatur, blodtrykk, puls, respirasjonsfrekvens og saturasjon.
• Væskebalanse og vekt.
• Nevrologisk status og ICE-skår (immune effector cell-associated encephalopathy).
• Blodstatus, kreatinin, leverstatus, elektrolytter, CRP, ferritin, fibrinogen og koagulasjonsprøver.
• Tegn på infeksjon, blødning, arytmi og organsvikt.

flowchart TD
A["Residiverende eller<br>refraktær sykdom"] --> B["Tidlig henvisning til<br>CAR-T-senter"]
B --> C["Egnethetsvurdering av<br>organfunksjon og<br>benmargsreserve samt<br>infeksjonsscreening"]
C --> D["Leukaferese"]
D --> E["Produksjon i flere uker,<br>overbryggende behandling<br>ved behov"]
E --> F["Fornyet vurdering før<br>lymfodeplesjon: aktiv<br>infeksjon utsetter<br>behandlingen"]
F --> G["Lymfodeplesjon i tre dager:<br>fludarabin og<br>cyklofosfamid"]
G --> H["CAR-T-infusjon dag 0"]
H --> I["Tett monitorering av CRS,<br>ICANS og infeksjon"]
I --> J["Oppfølging av respons,<br>cytopeni, immunsvikt og<br>sen toksisitet"]

Behandlingsforløpet ved CAR-T-cellebehandling fra behandlingsbeslutning til langtidsoppfølging. Tiden mellom leukaferese og infusjon er den kritiske perioden, fordi sykdommen kan progrediere i de ukene produksjonen tar. Både aktiv infeksjon og klinisk forverring kan utsette lymfodeplesjon og infusjon [1,2].

Akutte bivirkninger og håndtering

Cytokinfrigjøringssyndrom

CRS er en systemisk inflammatorisk reaksjon som skyldes aktiverte CAR-T-celler og sekundær aktivering av monocytter og makrofager. IL-6 har sentral betydning. Debuten skjer oftest innen de første dagene, men tidspunktet varierer mellom produkter.

Typiske manifestasjoner er:

• Feber og frysninger.
• Takykardi og takypné.
• Hypotensjon.
• Hypoksi og dyspné.
• Kapillærlekkasje og vektøkning.
• Koagulopati.
• Nyre-, lever- eller hjertepåvirkning.

Diagnosen CRS krever feber på minst 38,0 °C ved debut, med mindre feberen bedre forklares av en annen årsak. Etter oppstart av antipyretisk eller anticytokinbehandling trenger ikke feberen å vedvare for fortsatt gradering. Graden bestemmes av den mest uttalte hypotensjonen eller hypoksien som kan tilskrives CRS [3].

Initial håndtering ved feber

CRS og sepsis kan ikke skilles pålitelig med CRP, ferritin eller cytokinnivåer. Ved feber skal blodkulturer og relevante mikrobiologiske prøver tas. Ved nøytropeni eller klinisk instabilitet gis umiddelbart intravenøst antibiotikum med aktivitet mot Pseudomonas aeruginosa i henhold til lokal protokoll. Antibiotika skal ikke forsinkes i påvente av vurdering av CRS [2,14].

Vurder også lungeemboli, transfusjonsreaksjon, tumorlysesyndrom, blødning, hjertesvikt og sykdomsprogresjon.

Behandling etter grad

Ved grad 1 gis symptomatisk behandling og tett monitorering. Tocilizumab kan vurderes ved langvarig feber, betydelig komorbiditet, rask forverring eller tidlig debut hos en høyrisikopasient.

Ved grad 2 gis vanligvis tocilizumab. Væske gis forsiktig, fordi kapillærlekkasje og hjertepåvirkning kan gjøre gjentatte væskebolus skadelige. Kortikosteroid legges til ved manglende rask bedring, tilbakevendende symptomer eller produktspesifikk anbefaling.

Grad 3 og 4 krever intensivmedisinsk vurdering, vasopressorbehandling, adekvat respirasjonsstøtte, tocilizumab og kortikosteroid. Ved refraktær toksisitet kan anakinra eller annen målrettet immunmodulering vurderes ved et erfarent senter [2].

Svensk praksis kan avvike når det gjelder eksakt steroidregime, terskel for tocilizumab og bruk av anakinra. Lokal CAR-T-protokoll og produktspesifikk informasjon skal følges.

flowchart TD
A["Feber minst 38,0 °C<br>etter CAR-T-infusjon"] --> B["Blodkulturer og målrettet<br>infeksjonsdiagnostikk,<br>vitalparametre og<br>nevrologisk status"]
B --> C["Nøytropeni eller<br>klinisk instabilitet?"]
C -->|Ja| D["Intravenøst antibiotikum<br>mot Pseudomonas<br>aeruginosa umiddelbart,<br>uten å avvente<br>CRS-vurdering"]
C -->|Nei| E["Tett observasjon og<br>fortsatt utredning,<br>antibiotika etter<br>klinisk vurdering"]
D --> F["Grader CRS etter<br>hypotensjon og oksygenbehov"]
E --> F
F --> G["Hypotensjon eller<br>oksygenbehov?"]
G -->|Nei| H["Grad 1: symptomatisk<br>behandling og tett<br>monitorering, tocilizumab<br>ved langvarig feber<br>eller høy risiko"]
G -->|Ja| I["Grad 2: tocilizumab,<br>forsiktig væsketilførsel"]
I --> J["Vasopressor eller<br>høyflow-oksygen?"]
J -->|Nei| K["Legg til kortikosteroid<br>ved manglende bedring<br>eller tilbakevendende symptomer"]
J -->|Ja| L["Grad 3 til 4: intensivbehandling,<br>tocilizumab og<br>kortikosteroid, anakinra<br>ved refraktær toksisitet"]

Håndtering av feber etter CAR-T-infusjon. Feber skal betraktes som mulig CRS, men antibiotika ved nøytropen feber må aldri forsinkes i påvente av CRS-vurdering, fordi CRS og sepsis ikke kan skilles med CRP, ferritin eller cytokinnivåer. Graden bestemmes av den mest uttalte hypotensjonen eller hypoksien som kan tilskrives CRS. Lungeemboli, transfusjonsreaksjon, tumorlysesyndrom, blødning, hjertesvikt og sykdomsprogresjon skal vurderes parallelt. Etter ASTCT-kriteriene [3] og Schroeder et al. 2024 [2].

ICANS

ICANS er et encefalopatisyndrom som oftest debuterer under eller etter CRS, vanligvis i løpet av de første to ukene. Patofysiologien omfatter endotelaktivering, økt permeabilitet i blod-hjerne-barrieren og inflammatoriske mediatorer i sentralnervesystemet.

Tidlige tegn er:

• Vansker med å skrive en setning.
• Ordmobiliseringsvansker eller ekspressiv dysfasi.
• Langsom tale.
• Nedsatt oppmerksomhet.
• Desorientering eller agitasjon.
• Tremor, hodepine eller somnolens.

Alvorlig ICANS kan gi krampeanfall, fokal motorisk svakhet, redusert bevissthetsnivå, intrakraniell trykkstigning og hjerneødem.

ICE-skår

ICE 7 til 9 tilsvarer kognitivt grad 1, ICE 3 til 6 grad 2, ICE 0 til 2 grad 3 og ICE 0 hos en pasient som ikke kan vekkes, grad 4. Den endelige ICANS-graden bestemmes av den alvorligste komponenten av ICE, bevissthetsnivå, krampeanfall, motorikk eller tegn på forhøyet intrakranielt trykk [3].

Hos barn som ikke kan gjennomføre ICE, brukes alderstilpasset deliriumvurdering, for eksempel Cornell Assessment of Pediatric Delirium.

Utredning

ICANS er en klinisk diagnose, men differensialdiagnoser må utelukkes. Utredningen tilpasses alvorlighetsgraden og omfatter:

• Gjentatt nevrologisk status og ICE-skår.
• Blodstatus, elektrolytter, glukose, lever- og nyreprøver.
• Blodkulturer og infeksjonsdiagnostikk ved feber.
• CT eller MR av hjernen ved fokalnevrologi, redusert bevissthet eller atypisk forløp.
• EEG ved mistanke om ikke-konvulsivt status epilepticus.
• Lumbalpunksjon når infeksiøs encefalitt eller meningitt mistenkes og inngrepet kan gjennomføres trygt.

Behandling

Isolert ICANS behandles ikke med tocilizumab, fordi legemidlet har begrenset penetrasjon til sentralnervesystemet. Ved samtidig CRS gis tocilizumab mot CRS og kortikosteroid mot ICANS.

Grad 1 krever tett observasjon, fall- og aspirasjonsforebygging samt vurdering av antiepileptisk profylakse. Ved grad 2 gis vanligvis deksametason 10 mg intravenøst hver 6. til 12. time. Grad 3 krever intensivmedisinsk beredskap, tettere steroidbehandling og utredning med EEG og bildediagnostikk. Grad 4 behandles på intensivavdeling med høydose metylprednisolon, sikring av luftveiene ved behov og behandling av krampeanfall og intrakraniell trykkstigning [2].

Feber, sepsis, cefepimnevrotoksisitet, metabolsk encefalopati, hjerneslag, CNS-infeksjon, tumorprogresjon og abstinens eller legemiddelpåvirkning er viktige differensialdiagnoser.

Forsinket nevrologisk toksisitet

Etter BCMA-rettet behandling, særlig ciltakabtagen-autoleucel, kan forsinkede bevegelses- og nevrokognitive syndromer forekomme etter at CRS og ICANS har gått tilbake. Symptomene kan omfatte mikrografi, parkinsonisme, tremor, rigiditet, gangforstyrrelse, avflatet affekt, personlighetsendring, kranialnerveparese og perifer nevropati. Debuten kan komme etter flere uker eller måneder, og responsen på steroider og dopaminerg behandling er ofte begrenset [1].

Pasient og pårørende skal instrueres i å rapportere endret håndskrift, mimikk, gange, tale, finmotorikk, atferd eller kognisjon. Nyoppståtte symptomer krever nevrologisk vurdering, MR, EEG og målrettet infeksjonsdiagnostikk.

IEC-HS

Immune effector cell-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis-like syndrome, IEC-HS, er en sjelden hyperinflammatorisk tilstand som ofte opptrer når CRS er i bedring. Mistenk IEC-HS ved raskt stigende ferritin sammen med nyoppstått eller forverret:

• Cytopeni.
• Hypofibrinogenemi eller koagulopati.
• Leverpåvirkning.
• Hypertriglyseridemi.
• Feber.
• Lunge-, nyre- eller nevrologisk organsvikt.

Benmargsverifisert hemofagocytose kreves ikke. Differensialdiagnoser er alvorlig CRS, sepsis, invasiv soppinfeksjon, sykdomsprogresjon og legemiddeltoksisitet. Behandlingen besluttes ved spesialistsenter og baseres vanligvis på anakinra med eller uten kortikosteroid. Refraktære tilfeller kan kreve ruksolitinib, etoposid eller annen målrettet behandling, men evidensen er begrenset [1].

Hematologisk toksisitet

Immune effector cell-associated hematotoxicity, ICAHT, omfatter nøytropeni, anemi og trombocytopeni. Tidlig cytopeni skyldes i stor grad lymfodeplesjon, men inflammasjonsdrevet benmargshemming og nedsatt hematopoetisk reserve bidrar. Nøytropenien kan være bifasisk, med initial restitusjon fulgt av et nytt fall.

Grad 3 til 4 cytopeni etter dag 30 forekommer hos omkring 30 til 40 prosent etter CD19-rettet behandling, mens 3 til 22 prosent har vedvarende høygradig cytopeni etter dag 90 [15]. Risikofaktorer er:

• Cytopeni før lymfodeplesjon.
• Høy CRP og ferritin.
• Benmargsaffeksjon.
• Mange tidligere behandlingslinjer.
• Tidligere stamcelletransplantasjon.
• Alvorlig CRS eller ICANS.
• Infeksjon og høy tumorbyrde.

CAR-HEMATOTOX kombinerer hemoglobin, trombocytter, nøytrofile, CRP og ferritin før lymfodeplesjon og kan brukes til risikostratifisering [13].

Ved cytopeni etter dag 30 skal legemiddeleffekt, infeksjon, IEC-HS, vitaminmangel, hemolyse, sykdomsresidiv og sekundær myeloid neoplasi vurderes. Benmargsundersøkelse med morfologi, flowcytometri, cytogenetikk og molekylær analyse er berettiget ved uttalt eller langvarig cytopeni i flere cellelinjer.

Behandlingen omfatter:

• Erytrocytt- og trombocyttransfusjon etter klinikk og lokale grenser.
• G-CSF etter at aktiv CRS og ICANS har gått tilbake, eller tidligere ved uttalt infeksjonsrisiko i henhold til senterets protokoll.
• Infeksjonsprofylakse ved langvarig alvorlig nøytropeni.
• Trombopoetinreseptoragonist ved langtrukken transfusjonskrevende trombocytopeni.
• Autolog stamcelleboost uten ny kondisjonering ved refraktær benmargsaplasi og tilgjengelige stamceller.

I retrospektive serier har 70 til 100 prosent fått nøytrofil restitusjon innen 7 til 21 dager etter autolog stamcelleboost, men seleksjonsbias er betydelig [13].

Infeksjoner og immunsvikt

Infeksjonsrisikoen er multifaktoriell og skyldes den underliggende maligniteten, tidligere behandlinger, lymfodeplesjon, cytopenier, B-celle- eller plasmacelledeplesjon og immunhemmende behandling mot CRS eller ICANS.

I publiserte materialer er en eller annen infeksjon rapportert hos 45 til 72 prosent og alvorlig infeksjon hos 12 til 48 prosent, avhengig av produkt, sykdom og populasjon [14]. Tidlig dominerer bakteriemi og pneumoni. Senere dominerer luftveisvirus, herpes zoster og opportunistiske infeksjoner hos pasienter med vedvarende CD4-lymfopeni eller hypogammaglobulinemi.

En metaanalyse av 7 604 pasienter fant mortalitet uten residiv på 5,7 til 10,6 prosent avhengig av sykdom. Infeksjoner sto for 50,9 prosent av dødsfallene uten residiv. CRS, ICANS og HLH-lignende toksisitet sto til sammen for 11,5 prosent [4].

Infeksjonsscreening før behandling

Før lymfodeplesjon bør minst følgende vurderes:

• HBsAg, anti-HBc, anti-HBs og ved behov HBV-DNA.
• HCV-serologi og ved positiv test HCV-RNA.
• HIV-test.
• CMV-serostatus.
• HSV- og VZV-serostatus dersom dette påvirker profylaksen.
• Luftveisvirus ved symptomer eller epidemiologisk mistanke.
• Tidligere kolonisering med multiresistente bakterier.
• Tidligere invasiv soppinfeksjon.
• Utgangsverdier for IgG, IgA og IgM.
• CD4-positive T-celler og øvrige lymfocyttsubpopulasjoner.

HBsAg-positive pasienter og pasienter med påvisbart HBV-DNA skal ha antiviral behandling med entekavir eller tenofovir. Ved isolert anti-HBc-positivitet kreves antiviral profylakse eller svært tett HBV-DNA-overvåking. B-celledeplesjonen kan være langvarig, og profylaksen må derfor ofte fortsette i minst 6 til 12 måneder, noen ganger betydelig lenger [16].

Profylakse

Profylaksens eksakte preparat, dose og behandlingstid skal tilpasses nyrefunksjon, cytopenier, interaksjoner og lokal mikrobiologi. Trimetoprim-sulfametoksazol kan forverre cytopeni og kan måtte erstattes med atovakvon, dapson eller inhalert pentamidin.

Hypogammaglobulinemi

Etter CD19-rettet CAR-T er B-celleaplasi en forventet effekt. Etter BCMA-rettet behandling kan normale plasmaceller og eksisterende antistoffproduksjon påvirkes mer uttalt. Ved myelom kan totalt IgG dessuten være misvisende, fordi en stor andel kan utgjøres av monoklonalt, ikke-funksjonelt immunglobulin.

Etter CD19-rettet CAR-T mot lymfom er 44 til 53 prosent rapportert å ha IgG under 4 g/L og 27 til 38 prosent å ha fått immunglobulinsubstitusjon [15]. Etter BCMA-rettet behandling er hypogammaglobulinemien ofte dypere. Sene luftveisinfeksjoner er vanligere ved IgG under 4 g/L [17].

Hos voksne vurderes immunglobulin ved:

• IgG under 4 g/L med alvorlige, persisterende eller tilbakevendende infeksjoner.
• IgG under 1,5 til 2 g/L også uten tydelig infeksjonsanamnese.
• Vedvarende B-celleaplasi og tilbakevendende sinopulmonale infeksjoner.
• Uttalt plasmacelledeplesjon etter BCMA-rettet behandling.

En vanlig startdose er 0,4 til 0,6 g/kg intravenøst hver tredje til fjerde uke. Målet er minst IgG 4 g/L, men dosen skal styres av infeksjoner og individuell bunnverdi snarere enn bare en universell grenseverdi. Subkutan substitusjon er et alternativ ved langtidsbehandling. Nyrefunksjon, tromboserisiko og infusjonsreaksjoner skal tas i betraktning [17].

Andre komplikasjoner

CRS kan forårsake venstre ventrikkeldysfunksjon, arytmi, troponinstigning, hypotensjon og lungeødem. Håndteringen følger vanlige intensivmedisinske og kardiologiske prinsipper sammen med rask behandling av CRS. Gjentatte store væskebolus bør unngås ved kapillærlekkasje eller hjertepåvirkning.

Akutt nyreskade kan oppstå ved hypotensjon, sepsis, tumorlysesyndrom, nefrotoksiske legemidler eller CRS. Elektrolyttforstyrrelser er vanlige. Leverpåvirkning og koagulopati kan inngå i CRS eller IEC-HS.

Både trombose og blødning forekommer særlig i de første månedene. Risikovurderingen kompliseres av samtidig trombocytopeni, hypofibrinogenemi, immobilisering, sentralt venekateter og systemisk inflammasjon [18]. Antikoagulasjon skal individualiseres etter trombocyttall, blødningsrisiko og indikasjon.

Oppfølging og prognose

Tidlig oppfølging

Etter utskrivning må pasienten vanligvis oppholde seg nær behandlingssenteret i den produktspesifikke risikoperioden. Pasienten skal ha skriftlige instruksjoner og umiddelbart kontakte helsetjenesten ved:

• Feber eller frysninger.
• Nyoppstått forvirring, språkforstyrrelse eller endret håndskrift.
• Krampeanfall eller påvirket bevissthet.
• Dyspné, brystsmerter eller synkope.
• Blødning.
• Rask vektøkning eller ødem.
• Nyoppstått tremor, gangforstyrrelse eller personlighetsendring.

Bilkjøring og håndtering av risikofylte maskiner skal unngås i den tidsperioden som er angitt for det enkelte produktet, ofte minst åtte uker, på grunn av risikoen for nevrologisk toksisitet.

Sykdomsrespons

Responsvurderingen er sykdomsspesifikk:

• Lymfom vurderes med PET-CT etter Lugano-kriteriene, ofte omkring én og tre måneder etter infusjon.
• B-ALL følges med benmargsundersøkelse og måling av minimal restsykdom.
• Myelom følges med M-komponent, frie lette kjeder, benmarg og bildediagnostikk etter klinisk situasjon.

Tidlige vedvarende PET-forandringer kan noen ganger representere inflammasjon, men progresjon må utelukkes. Ved mistanke om antigentap bør nytt biopsimateriale analyseres. Residiv etter CD19-rettet behandling kan være CD19-negativt.

Langtidsoppfølging

Oppfølgingen bør omfatte:

• Blodstatus til stabil hematologisk restitusjon.
• IgG, IgA og IgM, initialt hver måned.
• CD4-positive T-celler og B-celler før avslutning av infeksjonsprofylakse.
• Tilbakevendende infeksjoner og behov for immunglobulin.
• Endokrin, nevrologisk, kardial og psykologisk funksjon etter klinisk indikasjon.
• Fertilitet og gonadefunksjon etter tidligere cytostatika.
• Sekundære maligniteter.
• Livskvalitet, fatigue, depresjon og kognitive plager.

Etter CD19-rettet behandling kan B-cellerestitusjon ta måneder til år. CD4-tallet kan ligge under 200 × 10⁶/L i mer enn ett år. Sene alvorlige infeksjoner er mindre vanlige enn tidlige infeksjoner, men risikoen øker på nytt ved sykdomsresidiv og ytterligere behandling [15].

Vaksinasjon

Vaksinasjonsresponsen kan være nedsatt ved B-celleaplasi, plasmacelledeplesjon og immunglobulinbehandling. Inaktiverte vaksiner kan vanligvis reintroduseres fra cirka 3 til 6 måneder etter CAR-T, men tidspunktet individualiseres etter immunrekonstitusjon og epidemiologisk risiko. Influensa- og covid-19-vaksinasjon kan være berettiget selv om antistoffresponsen forventes å bli svak. Pneumokokkvaksinasjon og øvrig revaksinasjon planlegges i samråd med infeksjonsmedisiner eller transplantasjonssenter [19].

Levende svekkede vaksiner skal unngås til pasienten har adekvat immunrekonstitusjon, ikke lenger får immunsuppressiv behandling og ikke nylig har fått immunglobulin.

Sekundære maligniteter

CAR-T er et genetisk modifisert celleprodukt, og langvarig sikkerhetsoppfølging kreves. T-cellelymfom med CAR-transgen er rapportert, men er svært sjeldent. Myeloide neoplasier forekommer oftere, men mange pasienter har allerede før CAR-T klonal hematopoese og omfattende eksponering for cytostatika. En direkte årsakssammenheng med CAR-T er derfor ofte usikker [15].

Nyoppstått eller vedvarende cytopeni skal ikke automatisk tilskrives CAR-T. Benmargsundersøkelse kreves ved mistanke om myelodysplastisk syndrom, akutt myeloid leukemi eller sykdomsresidiv.

Prognose

Prognosen varierer sterkt med diagnose, behandlingslinje, tumorbyrde, tidligere behandlinger og oppnådd respons. En komplett respons som vedvarer etter tre til seks måneder, er generelt et gunstig tegn. Ved B-ALL kan tidlig tilbakekomst av normale B-celler etter CD19-rettet behandling indikere tap av CAR-T-cellenes funksjon og økt residivrisiko.

I en metaanalyse av CD19-rettet CAR-T ved B-cellemaligniteter var den sammenveide komplette responsen 56 prosent, objektiv respons 75 prosent og tolvmånedersoverlevelse 60 prosent, men heterogeniteten mellom sykdommer, produkter og studier var stor [20]. Resultatene skal derfor ikke brukes som individuell prognose, men som en illustrasjon av behandlingens potensial og variasjon.

Kilder

1. Brudno JN, Kochenderfer JN. Advances in the mechanisms and management of CAR T-cell toxicities. Nature Reviews Clinical Oncology 2024. PMID: 38769449
2. Schroeder T, Martens T, Fransecky L et al. Management of chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell-associated toxicities. Intensive Care Medicine 2024. PMID: 39172238
3. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2019. PMID: 30592986
4. Cordas Dos Santos DM, Tix T, Shouval R et al. A systematic review and meta-analysis of nonrelapse mortality after CAR T cell therapy. Nature Medicine 2024. PMID: 38977912
5. Khan AN, Asija S, Pendhari J et al. CAR-T cell therapy in hematological malignancies: Where are we now and where are we heading for? European Journal of Haematology 2024. PMID: 37545253
6. Laetsch TW, Maude SL, Rives S et al. Three-Year Update of Tisagenlecleucel in Pediatric and Young Adult Patients With Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia in the ELIANA Trial. Journal of Clinical Oncology 2023. PMID: 36399695
7. Locke FL, Miklos DB, Jacobson CA et al. Axicabtagene Ciloleucel as Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 34891224
8. Abramson JS, Solomon SR, Arnason J et al. Lisocabtagene maraleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma: primary analysis of the phase 3 TRANSFORM study. Blood 2023. PMID: 36542826
9. Perales MA, Anderson LD Jr, Jain T et al. Role of CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cells in Second-Line Large B Cell Lymphoma: Lessons from Phase 3 Trials. Transplantation and Cellular Therapy 2022. PMID: 35768052
10. Wang Y, Jain P, Locke FL et al. Brexucabtagene Autoleucel for Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma in Standard-of-Care Practice. Journal of Clinical Oncology 2023. PMID: 36753699
11. Jacobson CA, Chavez JC, Sehgal AR et al. Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5). Lancet Oncology 2022. PMID: 34895487
12. San-Miguel J, Dhakal B, Yong K et al. Cilta-cel or Standard Care in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma. New England Journal of Medicine 2023. PMID: 37272512
13. Beyar-Katz O, Rejeski K, Shouval R. Immune effector cell-associated hematotoxicity: mechanisms, clinical manifestations, and management strategies. Haematologica 2025. PMID: 39973361
14. Gea-Banacloche JC. Infectious complications of chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapies. Seminars in Hematology 2023. PMID: 37080711
15. Cordeiro AC, Durisek G, Batista MV et al. Late events after anti-CD19 CAR T-cell therapy for relapsed/refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma. Frontiers in Oncology 2024. PMID: 38919524
16. Los-Arcos I, Iacoboni G, Aguilar-Guisado M et al. Recommendations for screening, monitoring, prevention, and prophylaxis of infections in adult and pediatric patients receiving CAR T-cell therapy. Infection 2021. PMID: 32979154
17. Wonnaparhown A, Hilal T, Squire J et al. IgG replacement in multiple myeloma. Blood Cancer Journal 2024. PMID: 39054331
18. Bindal P, Patell R, Chiasakul T et al. A meta-analysis to assess the risk of bleeding and thrombosis following chimeric antigen receptor T-cell therapy. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2024. PMID: 38574863
19. Reynolds G, Hall VG, Teh BW. Vaccine schedule recommendations and updates for patients with hematologic malignancy post-hematopoietic cell transplant or CAR T-cell therapy. Transplant Infectious Disease 2023. PMID: 37515788
20. Montagna E, de Campos NSP, Porto VA et al. CD19 CAR T cells for B cell malignancies: a systematic review and meta-analysis focused on clinical impacts of CAR structural domains, manufacturing conditions, cellular product, doses, patient's age, and tumor types. BMC Cancer 2024. PMID: 39174908