DAPT-score (Dual Antiplatelet Therapy)

Klinisk bakgrunn

Beslutningen om å forlenge dobbel platehemmende behandling (DAPT) utover 12 måneder etter PCI med stent er en avveining mellom to risikoer som delvis drives av de samme pasientfaktorene. Lengre behandling reduserer stenttrombose og hjerteinfarkt, men øker blødningsrisikoen, og pasienter med høy iskemisk risiko har ofte også høy blødningsrisiko. DAPT-skåren ble utviklet nettopp for å løse dette: å identifisere pasienter der den iskemiske nytten av å fortsette med tienopyridin oppveier den blødningsrelaterte skaden, og omvendt.

Skåren er altså ikke en ren risikostratifisering for iskemi eller blødning hver for seg, men en integrert nytte-skade-beregning. Den besvarer spørsmålet: lønner det seg å fortsette for nettopp denne pasienten?

Beregning av DAPT-skår

Skåren beregnes etter følgende formel:

$$\text{DAPT-poeng} = \text{alder}$${\text{poeng}} + \text{røyking} + \text{diabetes} + \text{MI}{\text{presentasjon}} + \text{tidligere PCI/MI} + \text{stent}{<3\text{mm}} + \text{paclitaxelstent} + 2 \times (\text{hjertesvikt/EF}{<30%}) + 2 \times (\text{safenusgraft-PCI})

der alderspoengene er:

$$\text{alder}_{\text{poeng}} = \begin{cases} -2 & \text{hvis alder} \geq 75 \ -1 & \text{hvis } 65 \leq \text{alder} < 75 \ 0 & \text{hvis alder} < 65 \end{cases}$$

De øvrige variablene tildeles 1 poeng hver, bortsett fra hjertesvikt/EF <30 % og PCI av venegraft, som gir 2 poeng hver. Intervallet er −2 til 10.

Utledningskohorten besto av 11 648 randomiserte pasienter fra DAPT-studien, rekruttert i 11 land mellom august 2009 og mai 2014 [1]. Gjennomsnittsalderen var 61,3 år, og 25,2 % var kvinner. Alle hadde gjennomgått PCI med legemiddelavgivende stent (DES) eller rent metallstent (BMS) og var behandlet med åpen tienopyridin pluss acetylsalisylsyre i 12 måneder. Ved 12 måneder ble de som var hendelsesfrie og etterlevde behandlingen, randomisert til fortsatt tienopyridin eller placebo i 18 måneder. Primære utfall var stenttrombose eller hjerteinfarkt (iskemi) samt moderat/alvorlig blødning etter GUSTO, målt mellom måned 12 og 30.

Modellene for henholdsvis iskemi og blødning hadde c-statistikk på 0,70 og 0,68 i utledningskohorten [1]. Skåren ble konstruert ved for hver pasient å beregne predikert absolutt risikoreduksjon for iskemi og predikert absolutt risikoøkning for blødning ved fortsatt tienopyridin, og deretter regressere differansen mot de variablene som inngikk i begge modellene. Variablene som forklarte mer enn 1 % av variasjonen i denne nytte-skade-differansen, ble beholdt i den forenklede skåren.

Tolkning i praksis

Kalkulatorens terskel er 2 poeng. I utledningskohorten ble pasientene delt inn i høy skår (≥2) og lav skår (<2), og behandlingseffekten av fortsatt tienopyridin var forskjellig mellom gruppene (interaksjon p < 0,001 for iskemi, p = 0,02 for blødning) [1].

Mortaliteten skilte seg ikke mellom gruppene ved høy skår (2,1 % mot 2,1 %), men ved lav skår ble det sett en numerisk høyere dødelighet med fortsatt tienopyridin (1,7 % mot 0,9 %, p = 0,02), riktignok uten signifikant interaksjon (p = 0,14) [1].

Det er viktig å merke seg at skåren bare er meningsfull hos pasienter som allerede har tolerert 12 måneders DAPT uten iskemisk hendelse eller blødningshendelse. Den skal ikke brukes på tidspunktet for PCI for å bestemme initial behandlingslengde.

Validering og ytelse

Ekstern validering ble gjort innenfor PROTECT-studien (8 709 pasienter, 36 land) med c-statistikk på 0,64 for både iskemi- og blødningsmodellene, sammenlignet med henholdsvis 0,70 og 0,68 i utledningskohorten [1]. I PROTECT-kohorten hadde pasienter med høy skår riktignok økt iskemisk risiko, men blødningsrisikoen skilte seg ikke mellom skårgruppene, noe som indikerer at skårens evne til å skille iskemi- og blødningsrisiko er svakere utenfor den opprinnelige studiepopulasjonen.

En svensk registerbasert validering (Ueda m.fl., 41 101 pasienter fra SWEDEHEART/SCAAR, 2006 til 2014) viste enda dårligere diskriminasjon: c-statistikk 0,58 for hjerteinfarkt eller stenttrombose og 0,49 for fatal eller alvorlig blødning [2]. Blødningsfrekvensen i den svenske populasjonen var omtrent halvparten av den i placebogruppen i DAPT-studien, og sammenhengen mellom skår og iskemisk risiko fulgte ikke den foreslåtte beslutningsregelen. Forfatterne konkluderte med at skåren og terskelverdien dens ikke er generaliserbar til en reell klinisk populasjon.

En metaanalyse av sju eksterne valideringsstudier (77 274 pasienter) fant derimot at høy skår (≥2) var assosiert med økt iskemisk risiko (OR 1,54) og lavere blødningsrisiko (OR 0,84) [3]. Ved forlenget DAPT (12 til 24 måneder) ble den iskemiske risikoen signifikant redusert i gruppen med høy skår (OR 0,67) uten økt blødning, mens gruppen med lav skår ikke hadde noen iskemisk nytte, men signifikant økt blødning (OR 1,58). Metaanalysen støtter altså skårens anvendelighet som beslutningsverktøy, men bemerker at diskriminasjonen er beskjeden, og at resultatene varierer mellom kohorter.

Begrensninger

Flere forhold begrenser skårens anvendelighet:

Paklitakselavgivende stent utgjør en egen poengvariabel, men denne stenttypen er i det store og hele gått ut av klinisk praksis. Variabelen blir dermed overflødig for pasienter som er stentet med moderne everolimus- eller zotarolimusavgivende stenter, og skåren er ikke rekalibrert for å håndtere dette.

Utledningspopulasjonen ekskluderte pasienter med planlagte inngrep som krevde >14 dagers behandlingsopphold, pasienter med forventet levetid <3 år og pasienter på langvarig antikoagulasjon. Skåren gjelder ikke for disse gruppene.

Diskriminasjonen er beskjeden allerede i utledningskohorten (c-statistikk 0,70 for iskemi, 0,68 for blødning) og synker i eksterne kohorter, særlig i svenske registerdata [2]. Skåren fanger ikke opp all variasjon i iskemisk risiko og blødningsrisiko, og klinisk vurdering av individuelle faktorer (for eksempel nedsatt nyrefunksjon, anemi, tidligere blødningshistorikk) må veie med i tillegg til skåren.

Behandlingslandskapet har forskjøvet seg siden DAPT-studien. Moderne P2Y12-hemmere (tikagrelor, prasugrel) og de-eskaleringsstrategier etter akutte koronarsyndromer håndteres ikke av skåren, som ble utledet i en tid da klopidogrel dominerte. ESCs retningslinjer fra 2017 og framover framhever en strukturert vurdering av iskemisk risiko og blødningsrisiko (for eksempel med PRECISE-DAPT og ARC-HBR) snarere enn én enkelt skår [4].

Kalibrering av blødningsrisikoen: I den svenske valideringen var blødningsfrekvensen betydelig lavere enn i DAPT-studien, noe som innebærer at terskelen på 2 poeng kan føre til at DAPT avsluttes for tidlig i populasjoner med lav underliggende blødningsrisiko [2].

Validering i SWEDEHEART-registeret

Den svenske registerstudien av Ueda m.fl. er særlig relevant fordi den bygde på uselekterte SWEDEHEART-registerdata og dermed gjenspeiler rutinepraksis [2]. Resultatene viste at DAPT-skåren ikke diskriminerte adekvat verken for iskemi eller blødning i en reell svensk populasjon, og at blødningsrisikoen var lavere enn i den opprinnelige DAPT-studien. Dette innebærer at skårens terskelverdi på 2 poeng, dersom den anvendes mekanisk, kan føre til gale beslutninger i klinisk praksis. ESCs gjeldende retningslinjer anbefaler en individuell avveining med separate vurderinger av blødnings- og iskemirisiko snarere enn DAPT-skåren som eneste beslutningsstøtte [4].

Kilder

1. Yeh RW, Secemsky EA, Kereiakes DJ m.fl. Development and Validation of a Prediction Rule for Benefit and Harm of Dual Antiplatelet Therapy Beyond 1 Year After Percutaneous Coronary Intervention. JAMA 2016;315(16):1735-1749. PMID: 27022822
2. Ueda P, Jernberg T, James S m.fl. External Validation of the DAPT Score in a Nationwide Population. J Am Coll Cardiol 2018;72(10):1069-1078. PMID: 30158058
3. Witberg G, Zusman O, Yahav D m.fl. Meta-analysis of studies examining the external validity of the dual antiplatelet therapy score. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2020;6(5):285-291. PMID: 31794022
4. Hudzik B, Błachut A, Lesiak M m.fl. Summary of the European Society of Cardiology guidelines on dual antiplatelet therapy in patients after percutaneous coronary interventions. Kardiol Pol 2022;80(10):974-989. PMID: 36036339