🚫 Legemiddeleluerende koronare stenter: utvikling, evidens og valg av stent

Innledning

Legemiddeleluerende stenter (DES) er det vanligste utstyret som brukes ved perkutan koronarintervensjon (PCI). De ble utviklet fra ballongangioplastikk og bare metallstenter (BMS) som svar på restenose, hovedsakelig forårsaket av neointimal hyperplasi. Moderne DES kombinerer et metallisk stillas, et polymerbasert eller polymerfritt legemiddeltilførselssystem og et antiproliferativt legemiddel. Utviklingen har forbedret prosedyresikkerheten, redusert behovet for gjentatt revaskularisering og utvidet spekteret av lesjoner som kan behandles med PCI.

Valg av stent må likevel integreres med lesjonsanatomi, klinisk presentasjon, blødningsrisiko, forventet behov for ikke-kardial kirurgi, prosedyrekompleksitet og de relative fordelene ved PCI og koronar bypasskirurgi (CABG).

Definisjon og patofysiologi

Fra ballongangioplastikk til koronare stenter

Ballongangioplastikk var opprinnelig begrenset av akutt karokklusjon og senere restenose. Koronare stenter ga et stillas som festet disseksjonsfliker til karveggen, motvirket elastisk recoil, reduserte risikoen for akutt karokklusjon og minsket behovet for akutt CABG.

Stenter av rent metall, nå kalt BMS, reduserte restenose sammenlignet med ballongangioplastikk, men eliminerte den ikke. Angiografisk restenose – definert i kildematerialet som en diameterstenose på mer enn 50 % ved oppfølging – forekom hos 20–30 % av pasientene, mens klinisk manifest restenose, uttrykt som tilbakevendende angina som kunne tilskrives det behandlede segmentet, forekom hos 10–15 % i løpet av det første året. Den dominerende mekanismen var uttalt intimahyperplasi inne i stenten.

Restenose var mer sannsynlig ved:

• Liten referansekar-diameter

• Lite lumen etter prosedyren

• Uttalt gjenværende stenose

• Lange lesjoner

• Diabetes mellitus

• Ubehandlet kantdisseksjon

Komponenter og virkningsmekanismer ved DES

En konvensjonell DES med permanent polymer består av:

• Et ballongekspanderbart metallisk stillas

• Et permanent eller resorberbart polymerbelegg

• Et antiproliferativt legemiddel

Legemiddelet avgis fra stentoverflaten og hemmer celleproliferasjon og neointimal vekst. Moderne stentplattformer bruker tynnere stentstrenger og forbedrede leveringssystemer, noe som reduserer karskade og forbedrer fleksibilitet og leverbarhet.

Moderne permanente polymerer er mer biokompatible enn polymerene som ble brukt i tidlige DES. Fluorpolymerbelegg er forbundet med redusert karskade og inflammasjon, raskere endotelialisering, mindre neointimal proliferasjon og lavere trombogenisitet.

Stenttrombose

Tidlige metallstenter reduserte akutt karokklusjon, men introduserte risiko for trombose knyttet til fremmedlegemet i karbanen. Førstegenerasjons DES, særlig sirolimus- og paklitakselavgivende stenter, var forbundet med økt risiko for sen og svært sen stenttrombose sammenlignet med BMS. Moderne DES har betydelig lavere tromboserisiko; for moderne DES med permanent polymer er det rapportert stenttromboserater så lave som 0,4–0,5 % etter 1 år og under 1 % etter 5 år.

Stenttrombose er fortsatt klinisk viktig fordi avbrudd i platehemmende behandling, særlig perioperativt, kan øke risikoen. Risikoen er størst relativt kort tid etter implantasjon og avtar over tid.

Utviklingen av koronare stentplattformer

Bare metallstenter

BMS består av et metallisk stillas uten antiproliferativt belegg. Historisk var fordelene blant annet kortere nødvendig behandlingstid med dobbel platehemming (DAPT), som kunne være så kort som 4–6 uker. Dette gjorde BMS attraktive hos pasienter som trengte akutt ikke-kardial kirurgi, hadde høy blødningsrisiko eller ble vurdert som lite sannsynlige til å følge legemiddelbehandlingen.

Moderne data støtter imidlertid bruk av DES ved de fleste PCI-prosedyrer, også hos mange pasienter med høy blødningsrisiko, fordi nyere DES gir bedre effekt med akseptabel sikkerhet selv ved kortere DAPT-regimer. BMS utgjør nå mindre enn 10 % av moderne PCI-prosedyrer ifølge kildematerialet.

Førstegenerasjons DES

De første DES som fikk utbredt bruk, omfattet sirolimus- og paklitakselavgivende stenter. De reduserte restenose betydelig, men var forbundet med høyere risiko for sen og svært sen stenttrombose sammenlignet med BMS.

Den sentrale erfaringen med sirolimusavgivende stenter viste en markert reduksjon i svikt i målkar sammenlignet med BMS. I den refererte studien var svikt i målkar etter 8 måneder 8,6 % med sirolimusavgivende stenter, sammenlignet med 21 % med BMS, hovedsakelig på grunn av færre revaskulariseringer av målkar. Forskjellen var fortsatt tydelig etter 5 år.

Moderne DES med permanent polymer

Dagens DES med permanent polymer har forbedret sikkerhet, effekt, leverbarhet og trombogenisitet sammenlignet med tidligere stenter. Everolimus- og nyere zotarolimusavgivende stenter er fremtredende eksempler.

I en stor randomisert sammenligning reduserte everolimusavgivende stenter (EES) svikt i mållesjon etter 1 år sammenlignet med paklitakselavgivende stenter: 4,2 % versus 6,8 %. Hjerteinfarkt og stenttrombose forekom også sjeldnere med EES, henholdsvis 1,9 % versus 3,1 % og 0,17 % versus 0,85 %.

De to beskrevne EES-plattformene med permanent polymer omfatter:

• Kobolt-krom-Xience

• Platina-krom-Promus

Begge bruker en stentstrengtykkelse på 81 µm og et PBMA/PVDF-HFP-polymersystem.

DES med bioabsorberbar polymer

DES med bioabsorberbar polymer er utformet slik at legemiddelet og polymeren frigis eller brytes ned over tid, mens et metallisk stillas blir igjen. Dette skiller seg fra et bioresorberbart vaskulært stillas, der både polymeren og stillaset til slutt resorberes.

De viktigste beskrevne eksemplene er Synergy og Orsiro.

Synergy-stenten bruker et polymerbelegg på den abluminale siden. Bildediagnostiske studier viste fullstendig resorpsjon av legemiddelet og polymeren i løpet av omtrent 4 måneder. I EVOLVE II-studien var Synergy ikke-underlegen en DES med permanent polymer med hensyn til svikt i mållesjon etter 12 måneder: 6,7 % versus 6,5 %.

Orsiro er en sirolimusavgivende plattform med ultratynne stentstrenger og en stentstrengtykkelse på 60 µm. I sammenlignende studier hadde den tilsvarende utfall som moderne DES med permanent polymer med hensyn til hjerteinfarkt, revaskularisering av mållesjon og stenttrombose etter 12 måneder. I BIONYX-studien var Orsiro ikke-underlegen Resolute Onyx med hensyn til svikt i målkar etter 1 år, selv om stenttrombose var hyppigere med Orsiro: 0,7 % versus 0,1 %.

På tvers av studier har DES med bioabsorberbar polymer generelt tilsvarende utfall etter 1–2 år som moderne DES med permanent polymer. DES med bioabsorberbar polymer og ultratynne stentstrenger, definert i kildematerialet som stentstrenger på under 70 µm, er forbundet med lavere forekomst av svikt i mållesjon og hjerteinfarkt enn DES med bioabsorberbar eller permanent polymer og tykkere stentstrenger.

Polymerfrie legemiddelbelagte stenter

Polymerfrie stenter påfører legemiddelet direkte på metallrammen. Legemiddeloverføringen skjer raskt, og deretter blir et metallisk stillas igjen.

BioFreedom-stenten avgir umirolimus, også kalt biolimus A9, hovedsakelig i løpet av den første måneden; omtrent 90 % overføres innen 48 timer. Hos pasienter med høy blødningsrisiko som bare fikk 1 måneds DAPT, reduserte BioFreedom det sammensatte endepunktet hjerte­død, hjerteinfarkt og stenttrombose sammenlignet med BMS etter 390 dager: 9,4 % versus 12,9 %. Revaskularisering av mållesjon forekom også sjeldnere: 5,1 % versus 9,8 %.

Definitiv eller sannsynlig stenttrombose var lik i gruppene, henholdsvis 2,0 % og 2,2 %. Effekten av BioFreedom synes imidlertid å ligge mellom BMS og moderne DES, og stentens rolle sammenlignet med moderne DES er fortsatt usikker.

Bioresorberbare vaskulære stillaser

Bioresorberbare vaskulære stillaser skiller seg fra DES med bioabsorberbar polymer ved at både polymeren og stillaset til slutt resorberes, slik at ingen permanent metallstruktur blir igjen. Kildematerialet identifiserer dette som et viktig begrepsmessig skille, men gir ikke tilstrekkelig informasjon til å definere deres nåværende kliniske rolle eller fastslå en foretrukket indikasjon.

Farmakologiske midler brukt i DES

Sirolimus

Sirolimus er et immunsuppressivt og antiproliferativt middel som gir cytostatisk hemming av celleproliferasjon. Cypher-stenten inneholdt 140 µg/cm2 sirolimus, som ble frigitt fra en biostabil polymer over omtrent 30 dager. Selv om produksjonen av Cypher opphørte i 2011, produseres det fortsatt andre sirolimusavgivende stenter med permanent polymer utenfor USA.

Everolimus

Everolimus er en semisyntetisk sirolimusanalog med både immunsuppressive og antiproliferative egenskaper. Everolimusavgivende stenter viste lavere forekomst av svikt i mållesjon, hjerteinfarkt og stenttrombose enn førstegenerasjons paklitakselavgivende stenter.

Zotarolimus

Tidlige zotarolimusavgivende stenter frigjorde omtrent 95 % av legemiddelet i løpet av 2 uker. Endeavor-stenten reduserte svikt i målkar etter 9 måneder sammenlignet med BMS: 7,9 % versus 15,1 %. En senere plattform, Resolute, brukte en polymer som forlenget legemiddelavgivelsen, med omtrent 85 % frigitt innen 60 dager og resten innen 180 dager.

Resolute var ikke-underlegen EES med hensyn til svikt i mållesjon etter 1 år: 8,2 % versus 8,3 %. Etter 5 år var det ingen signifikante forskjeller mellom de to plattformene med hensyn til svikt i mållesjon, de enkelte komponentene eller stenttrombose.

Evidens som sammenligner ulike stenttyper

DES versus BMS

Nyere generasjons DES foretrekkes fremfor BMS fordi de reduserer behovet for gjentatt revaskularisering og gir bedre beskyttelse mot restenose. Ved akutt hjerteinfarkt har moderne DES også vist lavere forekomst av reinfarkt, revaskularisering av mållesjon og stenttrombose sammenlignet med BMS, med vedvarende gevinst ved lengre oppfølging.

Den norske koronare stentstudien fant sammenlignbar forekomst av død eller hjerteinfarkt mellom nyere generasjons DES og BMS, men lavere forekomst av revaskularisering av mållesjon og stenttrombose med DES.

Relativ ytelse for ulike DES-plattformer

En nettverksmetaanalyse som inkluderte 117 762 pasientår med oppfølging, rapporterte følgende korttidsrater for revaskularisering av målkar:

Raten for definitiv eller sannsynlig stenttrombose var lavest med everolimusavgivende stenter, etterfulgt av Resolute zotarolimus- og sirolimusavgivende stenter. De rapporterte ratene var henholdsvis 0,04 %, 0,07 % og 0,08 %; paklitakselavgivende stenter og BMS-plattformer hadde høyere rater.

Femårsraten for gjentatt revaskularisering og stenttrombose syntes å være sammenlignbar mellom Xience- og Promus-EES-plattformene.

Prosedyre- og bildediagnostiske overveielser

Vaskulær tilgang

Radial tilgang muliggjør PCI med lavere risiko for vaskulære komplikasjoner og blødning, bedre pasientkomfort og kortere sykehusopphold. Utskrivelse samme dag er mulig hos utvalgte pasienter med lav risiko.

Intravaskulær bildediagnostikk

Intravaskulær ultralyd (IVUS) og optisk koherenstomografi (OCT) kan bidra ved vurdering av lesjoner og stentimplantasjon. Bildediagnostikk er særlig relevant når lesjonskompleksitet og plakkbelastning øker.

IVUS muliggjør vurdering av:

• Lumenareal

• Minste og største lumendiameter

• Areal av den ytre elastiske membranen

• Ateromareal

• Plakkbelastning

IVUS-veiledet PCI er forbundet med større minste stentareal og reduksjon i alvorlige kardiovaskulære hendelser, inkludert kardiovaskulær død, hjerteinfarkt og revaskularisering av mållesjon. I ULTIMATE-studien reduserte IVUS-veiledet DES-implantasjon svikt i målkar etter 12 måneder sammenlignet med angiografiveiledet PCI.

IVUS kan være særlig verdifullt ved komplekse lesjoner, inkludert sykdom i venstre hovedstamme. I EXCEL-studien ble IVUS brukt hos 77,2 % av pasientene som gjennomgikk PCI.

Viktige begrensninger er behovet for koaksial kateterposisjon, relativt lav oppløsning for å skille trombe fra plakk, kostnad, økt prosedyretid og avhengighet av operatørens erfaring. IVUS viser heller ikke plakkets lipidinnhold direkte. Nærinfrarød spektroskopi kan bidra til å avhjelpe denne begrensningen.

OCT gir bildediagnostikk med høyere oppløsning enn IVUS, og en systematisk oversikt og nettverksmetaanalyse har vurdert angiografi, IVUS og OCT som veiledning ved PCI. Kildematerialet gir ikke tilstrekkelig informasjon til å definere en universell preferanse mellom disse bildediagnostiske metodene.

Fysiologisk vurdering av lesjoner

Fractional flow reserve (FFR) og instantaneous wave-free ratio (iFR) er metoder som brukes til å vurdere den funksjonelle betydningen av koronare stenoser og veilede PCI. FFR-veiledet PCI er undersøkt ved stabil koronarsykdom og flerkarsykdom. iFR er også sammenlignet med FFR som veiledning for PCI, med rapportert langtidsoppfølging.

Intervensjon veiledet av kvantitativ flow ratio er på tilsvarende måte blitt evaluert. Kildematerialet gir ikke prosedyreterskler eller doseringsdetaljer for disse teknikkene.

Klinisk kontekst for valg av stent

Stabil koronarsykdom

PCI er et viktig behandlingsalternativ for pasienter med stabil iskemisk hjertesykdom, særlig ved kronisk angina som vedvarer til tross for optimal retningslinjestyrt medisinsk behandling. Prosedyren kan utføres under samme kontakt som den diagnostiske angiografien, og symptomlindringen kan være umiddelbar og betydelig.

Kildematerialet fastslår ikke én foretrukket DES-plattform ved stabil sykdom. Moderne DES foretrekkes generelt på grunn av lavere forekomst av restenose og gjentatt revaskularisering.

Akutte koronarsyndromer

Nyere generasjons DES foretrekkes fremfor BMS ved akutte koronarsyndromer. Evidens fra studier av akutt hjerteinfarkt viser lavere forekomst av reinfarkt, revaskularisering av mållesjon og stenttrombose med DES.

Ved ikke-ST-elevasjons-akutt koronarsyndrom anbefales en rutinemessig invasiv strategi med koronar angiografi under sykehusoppholdet ved bekreftet NSTEMI og hos pasienter med arbeidsdiagnosen NSTE-ACS og høy mistanke om ustabil angina. En rutinemessig invasiv tilnærming reduserer sammensatte iskemiske endepunkter, særlig hos høyrisikopasienter, men kan øke periprosedyrekomplikasjoner og blødning.

Bruk av medikamentbelagt ballongangioplastikk uten stentimplantasjon ved NSTE-ACS er fortsatt utilstrekkelig etablert. Små studier har vist ikke-underlegenhet eller tilsvarende fysiologiske utfall i utvalgte situasjoner, men kildematerialet angir at det kreves ytterligere undersøkelser før endelige anbefalinger kan gis.

Flerkarsykdom

Valget mellom PCI og CABG avgjøres ikke av stentteknologien alene. Ved flerkarsykdom har CABG generelt bedre langtidsresultater, særlig ved høyere SYNTAX-skår.

Ved trekarssykdom var PCI forbundet med høyere forekomst av alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære hendelser etter 5 år enn CABG: 37,5 % versus 24,2 %. PCI førte også til mer totaldødelighet, hjerteinfarkt og gjentatt revaskularisering, mens risikoen for hjerneslag var lik.

Hos pasienter med lav SYNTAX-skår var ratene for alvorlige hendelser mer sammenlignbare, selv om gjentatt revaskularisering fortsatt forekom hyppigere etter PCI. FFR-veiledet PCI med moderne EES oppfylte ikke kriteriene for ikke-underlegenhet sammenlignet med CABG ved flerkarsykdom i den refererte studien.

Diabetes mellitus

Pasienter med diabetes har dårligere utfall etter både PCI og CABG enn pasienter uten diabetes og får flere tilbakevendende kardiovaskulære hendelser etter PCI.

Ved diabetes med flerkarsykdom favoriserer samlet evidens og anbefalinger fra faglige selskaper CABG. I den refererte studien av pasienter med type 2-diabetes og flerkarsykdom reduserte CABG det sammensatte endepunktet død, hjerteinfarkt og hjerneslag etter både 1 og 5 år sammenlignet med PCI. Etter 5 år var død og hjerteinfarkt mindre hyppig med CABG, mens gjentatt revaskularisering forekom hyppigere etter PCI. Hjerneslag var vanligere etter CABG.

CABG medfører også større risiko for sårinfeksjon, akutt nyreskade, hjertesvikt og død hos pasienter med diabetes, slik at beslutningene fortsatt må individualiseres.

Eldre og skrøpelighet

Eldre presenterer seg ofte med andre symptomer enn angina, noe som kan forsinke diagnosen. Skrøpelighet, komorbiditet, kognitiv status, biologisk snarere enn kronologisk alder og helserelatert livskvalitet bør inngå i behandlingsbeslutningene.

Eldre er mer utsatt for blødning, nyresvikt og nevrologiske komplikasjoner ved både konservative og invasive strategier. Moderne DES kombinert med kortvarig DAPT gir sikkerhets- og effektfordeler sammenlignet med BMS hos eldre. Skrøpelighet er sentralt ved individualisert beslutningstaking.

Platehemmende behandling og ikke-kardial kirurgi

Perioperativ risiko

Koronar stenting skaper en periode der avbrudd i platehemmende behandling kan utsette pasienten for stenttrombose og kardiovaskulære hendelser. Legemiddeleluerende stenter var historisk forbundet med større perioperativ bekymring enn BMS, og tromboserisikoen kan vedvare i minst 1 år, særlig dersom platehemmende legemidler seponeres.

Observasjonsdata viser at den perioperative kardiovaskulære risikoen er høyest kort tid etter PCI og avtar over tid. Hos pasienter med BMS var raten av kardiovaskulære hendelser 6,7 % når kirurgi ble utført innen 45 dager og 2,6 % når kirurgi ble utført 45–180 dager etter implantasjon. Med DES var raten 20,2 % i løpet av de første 45 dagene og ble lik raten hos pasienter uten stent når implantasjonen hadde funnet sted mer enn 180 dager tidligere.

Anbefalt utsettelse før elektiv kirurgi

De refererte ACC/AHA-anbefalingene angir følgende intervaller:

En utsettelse på 3 måneder kan vurderes når kirurgi er tidskritisk. Elektiv kirurgi kan vurderes mer enn 180 dager etter DES-implantasjon ved kronisk koronarsykdom når det synes mer risikabelt å utsette operasjonen enn å akseptere potensiell stenttrombose.

Hvis en P2Y12-hemmer må seponeres og ytterligere utsettelse ikke er akseptabel, kan kirurgi vurderes etter 3 måneder hos utvalgte pasienter. Intravenøs eptifibatid eller tirofiban er foreslått som brobehandling, men kildematerialet understreker at disse tilnærmingene ikke er grundig utprøvd og at det foreligger begrensede utfallsdata.

Retningslinjeanbefalinger

De viktigste anbefalingene som støttes av kildematerialet, er:

• Nyere generasjons DES foretrekkes fremfor BMS ved PCI.

• ACC/AHA-retningslinjen for revaskularisering gir DES fremfor BMS en klasse I-anbefaling med evidensgrad A.

• ESC-retningslinjene bekrefter at nyere generasjons DES er bedre enn tidligere generasjons DES og BMS ved PCI ved akutte koronarsyndromer.

• Rutinemessig invasiv behandling anbefales ved bekreftet NSTEMI eller NSTE-ACS med høy mistanke.

• Intravaskulær bildediagnostikk bør brukes i større utstrekning når lesjonskompleksitet og plakkbelastning øker; IVUS-veiledet PCI har vist reduksjon i ugunstige kardiovaskulære utfall.

• CABG foretrekkes generelt fremfor PCI ved diabetes med flerkarsykdom.

• CABG foretrekkes generelt ved kompleks to- eller trekarssykdom, særlig ved høyere SYNTAX-skår.

• Medikamentbelagte ballonger ved NSTE-ACS er fortsatt utprøvende med hensyn til endelige retningslinjeanbefalinger.

• Hos eldre er DES med kortvarig DAPT forbundet med sikkerhets- og effektfordeler sammenlignet med BMS, og behandlingen bør individualiseres etter skrøpelighet og komorbiditet.

• Elektiv ikke-kardial kirurgi bør generelt utsettes i samsvar med det anbefalte intervallet etter ballongangioplastikk, BMS- eller DES-implantasjon.

Behandlingsstrategi i praksis

Valg av stent bør følge en strukturert vurdering:

Bekreft at revaskularisering er hensiktsmessig. Ved stabil sykdom er PCI særlig relevant når symptomene vedvarer til tross for optimal medisinsk behandling. Ved akutte koronarsyndromer avhenger den invasive strategien av den kliniske presentasjonen og risikoprofilen.

Vurder om PCI eller CABG er den mest hensiktsmessige revaskulariseringsstrategien. Diabetes, flerkarsykdom, sykdom i venstre hovedstamme og høy SYNTAX-skår kan tale for CABG.

Foretrekk en moderne DES når PCI velges. DES gir lavere forekomst av restenose og gjentatt revaskularisering enn BMS, med lavere stenttromboserater for nyere plattformer enn for tidlige DES.

Inkluder blødnings- og kirurgisk risiko i vurderingen. Polymerfrie og utvalgte nyere generasjons DES er undersøkt hos pasienter med høy blødningsrisiko og 1 måneds DAPT, men evidens for den enkelte stent bør ikke uten videre generaliseres.

Optimaliser implantasjonen. Ade­kvat lesjonspreparering, riktig stentdimensjonering og god ekspansjon er avgjørende. Intravaskulær bildediagnostikk kan forbedre stentimplantasjonen, særlig ved kompleks anatomi.

Vurder tilgangsstrategien. Radial tilgang reduserer vaskulære komplikasjoner og blødning og kan bidra til kortere sykehusopphold.

Prognose og oppfølging

Prosedyreutfall

Moderne PCI har høy prosedyremessig suksessrate. Registerdata referert i kildematerialet rapporterte:

• Angiografisk suksess: 96 %

• Prosedyresuksess uten død, hjerteinfarkt eller akutt revaskularisering: 93 %

• Sykehusdødelighet: mindre enn 1 %

• Akutt CABG: 0,3 %

• Periprosedyreelt hjerteinfarkt: 1 %

Med moderne generasjons DES rapporteres restenose hos mindre enn 10 %.

Langtidsbetraktninger

De viktigste langtidsproblemene etter DES-implantasjon er:

• Stenttrombose

• In-stent-restenose

• Revaskularisering av mållesjon eller målkar

• Hjerteinfarkt

• Behov for gjentatt PCI eller CABG

• Avbrudd i platehemmende behandling på grunn av kirurgi eller blødning

DES av dagens generasjon har lav forekomst av sen stenttrombose sammenlignet med tidlige DES og BMS. Risikoen elimineres likevel ikke, særlig ikke dersom platehemmende behandling avbrytes for tidlig.

Oppfølgingen bør derfor omfatte vurdering av tilbakevendende angina eller alternative symptomer, etterlevelse av platehemmende behandling, blødning, behov for ikke-kardial kirurgi og den overordnede revaskulariseringsstrategien. Pasienter med diabetes, kompleks eller utbredt koronarsykdom, høy alder, skrøpelighet eller høy blødningsrisiko krever særlig nøye longitudinell oppfølging.