Definisjon og patofysiologi
Dobbel platehemmende behandling (DAPT) er kombinasjonen av aspirin og en peroral P2Y12-reseptorhemmer. Behandlingen står sentralt i forebyggingen av blodplateformidlet koronartrombose etter akutt koronarsyndrom (ACS) og perkutan koronar intervensjon (PCI).
Aspirin hemmer cyklooksygenase irreversibelt og undertrykker dermed syntesen av tromboksan A2, noe som reduserer blodplateaktivering og -aggregasjon. Den platehemmende effekten inntrer innen omtrent 30–60 minutter og vedvarer i opptil 7 dager etter seponering fordi blodplatehemmingen er irreversibel. Aspirin virker bare gjennom én av blodplateaktiveringsveiene; P2Y12-hemming gir derfor en komplementær blodplatehemming.
Den kliniske begrunnelsen for DAPT er særlig sterk etter ACS og implantasjon av koronare stenter. ACS er forbundet med høy risiko for blodplatedrevet aterotrombose, mens avbrudd i platehemmende behandling etter nylig stentimplantasjon er forbundet med økt risiko for alvorlige kardiovaskulære hendelser (MACE) og stenttrombose. Prematurt avbrudd av DAPT er beskrevet som den sterkeste prediktoren for stenttrombose i denne situasjonen.
Behandlingsvarigheten krever en individualisert avveining mellom:
Iskemisk risiko, inkludert residiverende hjerteinfarkt og stenttrombose.
Blødningsrisiko, særlig alvorlig eller livstruende blødning.
Den kliniske presentasjonen, enten ACS eller kronisk koronarsyndrom (CCS).
Om og hvordan PCI er utført.
Behovet for ikke-kardial kirurgi.
Om det foreligger indikasjon for peroral antikoagulasjon (OAC).
Klinisk kontekst og behandlingsmål
DAPT brukes hovedsakelig i to situasjoner:
Etter ACS, enten tilstanden behandles medikamentelt eller med revaskularisering.
Etter elektiv PCI ved CCS, særlig etter stentimplantasjon.
I begge situasjoner er DAPT vanligvis en tidsbegrenset strategi. På et passende tidspunkt erstattes behandlingen som regel av enkel platehemmende behandling (SAPT), oftest aspirin. Hos utvalgte pasienter kan monoterapi med P2Y12-hemmer brukes som en deeskaleringsstrategi etter en periode med DAPT.
Det terapeutiske målet er å redusere koronartrombotiske hendelser uten å utsette pasienten for en uforholdsmessig høy blødningsrisiko. Kortere behandling kan redusere blødning, men kan hos enkelte ACS-populasjoner øke risikoen for hjerteinfarkt eller stenttrombose; forlenget behandling kan redusere iskemiske hendelser, men øker blødningsrisikoen.
Standardvarighet av DAPT etter ACS
Standardstrategi
Standardbehandlingen etter ACS er DAPT i 12 måneder, uavhengig av stenttype. Det foretrukne regimet er aspirin pluss en potent P2Y12-hemmer, vanligvis prasugrel eller tikagrelor. Hos pasienter som gjennomgår PCI ved ACS, bør prasugrel vurderes fremfor tikagrelor, selv om den komparative dokumentasjonen for prasugrel og tikagrelor er motstridende.
Et regime på 12 måneder er fortsatt standard for de fleste pasienter med ACS, inkludert pasienter med NSTE-ACS. Dette gjelder enten ACS behandles med PCI eller uten revaskularisering, selv om den nøyaktige antitrombotiske strategien kan være annerledes når det samtidig foreligger indikasjon for langtidsbehandling med OAC.
Mulig forkortelse av DAPT
En varighet på 6 måneder etter ACS anses generelt som for kort til rutinemessig bruk, men kan vurderes hos utvalgte pasienter med høy blødningsrisiko. Kortere behandlingsforløp bør derfor reserveres for situasjoner der blødningsbekymringene veier tyngre enn den ytterligere beskyttelsen ved forlenget DAPT.
Studier av forkortet DAPT har generelt vist redusert blødning, men enkelte har også vist økte iskemiske komplikasjoner. I en stor nettverksmetaanalyse var 3 måneders DAPT, men ikke 6 måneders DAPT, forbundet med høyere forekomst av hjerteinfarkt eller stenttrombose hos pasienter med ACS.
Forlengelse utover 12 måneder
DAPT utover 12 måneder kan vurderes hos pasienter som:
Har tålt DAPT uten betydelig blødning.
Har høy iskemisk risiko.
Ikke har høy risiko for alvorlig eller livstruende blødning.
Forlenget behandling kan også vurderes hos pasienter med moderat iskemisk risiko når blødningsrisikoen ikke er høy, selv om den forventede gevinsten er mindre. Nytten og risikoen bør revurderes, fremfor å anta at DAPT skal fortsette på ubestemt tid.
Dokumentasjonen for forlenget behandling omfattet behandlingsperioder på omtrent 18 måneder i én større DAPT-studie, et gjennomsnitt på 23 måneder i en studie av hemning av to trombedanningsveier, og en median på 33 måneder i en langtidsstudie av tikagrelor. Balansen mellom nytte og skade utover disse varighetene er fortsatt usikker.
Varighet av DAPT etter elektiv PCI ved kronisk koronarsyndrom
Standardstrategi
Etter elektiv PCI ved CCS er standardvarigheten av DAPT 6 måneder. Klopidogrel er den vanlige P2Y12-hemmeren. Prasugrel eller tikagrelor kan vurderes etter komplekse intervensjoner.
Etter standardperioden erstattes DAPT vanligvis av SAPT. Aspirin er det vanlige vedlikeholdspreparatet hos pasienter uten allergi eller annen kontraindikasjon.
Forkortelse av DAPT
Hos pasienter med svært høy blødningsrisiko kan DAPT etter elektiv PCI forkortes til 1–3 måneder. Beslutningen bør gjenspeile pasientens individuelle prosedyre- og kliniske iskemiske risiko, blødningsrisikoen samt karakteristika ved stenten og intervensjonen.
Nyere dokumentasjon tyder på at DAPT-varigheter på 1–3 måneder hos utvalgte pasienter med lav eller moderat risiko og moderne medikamentavgivende stenter kan være forbundet med akseptable forekomster av MACE og stenttrombose. Disse dataene eliminerer ikke behovet for en individualisert vurdering, særlig hos pasienter med høyrisiko-koronar anatomi eller ACS.
Forlengelse etter elektiv PCI
DAPT utover 12 måneder er et alternativ for pasienter med høy iskemisk risiko som tåler behandlingen godt og ikke har høy blødningsrisiko. Ved stabil koronarsykdom er en annen langtidsmulighet hemning av to trombedanningsveier med rivaroksaban 2.5 mg to ganger daglig pluss aspirin, selv om dette forbedrer kardiovaskulære utfall på bekostning av mer alvorlig blødning enn aspirin alene.
Platehemmende legemidler
Aspirin
Aspirin er standard platehemmende bakgrunnsbehandling ved DAPT og det vanligste legemidlet ved langtids-SAPT.
Ved PCI:
Pasienter som allerede bruker kronisk aspirin, bør få 81–325 mg før PCI.
Pasienter som ikke bruker aspirin fast, bør få 325 mg minst 2 timer, og helst 24 timer, før PCI.
Etter PCI fortsettes aspirin vanligvis på ubestemt tid dersom det ikke foreligger allergi eller kontraindikasjon.
En lavere vedlikeholdsdose, for eksempel 81 mg daglig, kan være å foretrekke for å redusere risikoen for gastrointestinal blødning.
Hos utvalgte pasienter kan aspirin seponeres etter en kort periode med DAPT, med videreføring av P2Y12-hemmer som monoterapi i 1–3 måneder etter PCI.
Klopidogrel
Klopidogrel er den foretrukne P2Y12-hemmeren etter elektiv PCI ved CCS. Det brukes også når aspirin er kontraindisert, eller når kombinert antitrombotisk behandling er nødvendig hos pasienter med AF.
For pasienter med ekte aspirinallergi er det angitte alternativet:
- Klopidogrel 75 mg én gang daglig.
Etter STEMI brukes klopidogrel 75 mg daglig hos pasienter som behandles med kun medikamentell behandling, fibrinolytisk behandling eller PCI når det er klinisk riktig.
Prasugrel
Prasugrel er en foretrukket potent P2Y12-hemmer etter ACS behandlet med PCI og bør vurderes fremfor tikagrelor i denne situasjonen. Angitt dose ved behandling etter STEMI er:
- Prasugrel 10 mg én gang daglig hos pasienter behandlet med PCI.
Det foreliggende materialet angir ingen ytterligere doseringsbegrensninger eller kontraindikasjoner.
Tikagrelor
Tikagrelor er en foretrukket P2Y12-hemmer etter ACS. Angitt dose etter STEMI er:
- Tikagrelor 90 mg to ganger daglig hos pasienter som behandles med kun medikamentell behandling eller PCI.
Tikagrelor kan også brukes som del av forlenget antitrombotisk behandling hos utvalgte pasienter med høy iskemisk risiko og lav blødningsrisiko. Etter stenting av karotis har tikagrelor som del av DAPT imidlertid vært forbundet med høyere blødningsrisiko enn klopidogrel.
Monoterapi med P2Y12-hemmer
Monoterapi med P2Y12-hemmer kan brukes etter en periode med DAPT som del av en deeskaleringsstrategi etter PCI eller ACS. Det kan også være aktuelt hos pasienter med nylig gjennomgått slag, perifer arteriesykdom eller aspirinintoleranse.
Valget mellom å fortsette med aspirin og å gå over til monoterapi med P2Y12-hemmer krever vurdering av iskemisk risiko og blødningsrisiko. Kildematerialet fastslår ingen enkelt foretrukket monoterapistrategi for alle pasienter.
Valg av DAPT-varighet
Beslutningen kan struktureres rundt følgende faktorer.
| Klinisk situasjon | Standard eller vanlig DAPT-strategi |
|---|---|
| ACS, med eller uten PCI | 12 måneder |
| ACS med høy blødningsrisiko | Forkortelse kan vurderes; 6 måneder kan være passende hos utvalgte pasienter |
| ACS med høy iskemisk risiko og lav blødningsrisiko | Vurder forlengelse utover 12 måneder |
| Elektiv PCI ved CCS | 6 måneder |
| Elektiv PCI med svært høy blødningsrisiko | Vurder 1–3 måneder |
| Elektiv PCI med høy iskemisk risiko og lav blødningsrisiko | Forlenget DAPT kan vurderes |
| Stabil koronarsykdom med egnet risikoprofil | Aspirin pluss rivaroksaban 2.5 mg to ganger daglig kan vurderes som hemning av to trombedanningsveier |
Valget bør ikke bare baseres på den formelle indikasjonen. Det bør inkludere blødningsanamnese og -risiko, PCI-prosedyrens kompleksitet, forekomst av ACS, toleransen for den initiale behandlingen samt behov for kirurgi eller OAC.
Perioperativ håndtering
Tidspunkt for ikke-kardial kirurgi
Elektiv ikke-kardial kirurgi bør som regel utsettes til anbefalt DAPT-kur er fullført:
6 måneder etter elektiv PCI.
12 måneder etter ACS.
Når kirurgi etter elektiv PCI er tidskritisk, bør minst 1 måned med DAPT ideelt sett være gjennomført først. Hos pasienter med høy kardiovaskulær risiko, som pasienter med STEMI eller høyrisiko-NSTE-ACS, bør minst 3 måneder med DAPT vurderes før tidskritisk kirurgi.
Beslutningen bør tas etter drøfting mellom kirurg, anestesilege og kardiolog.
Fortsettelse av aspirin
Hos pasienter med tidligere PCI bør aspirin vanligvis fortsettes perioperativt dersom blødningsrisikoen tillater det. Når P2Y12-hemmeren er seponert, bør kirurgi som regel gjennomføres mens aspirin opprettholdes.
Ved inngrep der blødning kan få svært alvorlige konsekvenser, inkludert intrakraniale, spinalnevrokirurgiske eller vitreoretinale inngrep, anbefales seponering av aspirin i minst 7 dager.
Hos pasienter uten tidligere PCI kan det vurderes å seponere aspirin minst 3 dager før kirurgi når blødningsrisikoen veier tyngre enn den iskemiske risikoen.
Intervall for seponering av P2Y12-hemmere
Når avbrudd er nødvendig før ikke-kardial kirurgi, er de anbefalte intervallene:
| P2Y12-hemmer | Anbefalt preoperativt seponeringsintervall |
|---|---|
| Tikagrelor | 3–5 dager |
| Klopidogrel | 5 dager |
| Prasugrel | 7 dager |
Etter kirurgi bør avbrutt platehemmende behandling gjenopptas så snart som mulig, helst innen 48 timer, forutsatt at den tverrfaglige vurderingen støtter gjenoppstart.
Kirurgi under monoterapi med P2Y12-hemmer
Pasienter som får monoterapi med P2Y12-hemmer etter PCI eller ACS, kan trenge individuell perioperativ planlegging. Mulige strategier omfatter å operere mens P2Y12-monoterapien fortsettes, bytte til aspirin, gjøre et kortvarig behandlingsavbrudd eller bruke bridging. Dokumentasjonen er utilstrekkelig til å definere én universelt anvendelig strategi, og beslutningen bør baseres på den relative perioperative blødnings- og iskemiske risikoen.
Blodplatefunksjonstesting
Blodplatefunksjonstesting har vært vurdert for å estimere perioperativ blødningsrisiko, fastsette tidspunktet for kirurgi etter seponering av platehemmende behandling og styre behandlingen ved blødningskomplikasjoner. Det er imidlertid verken etablert en universelt egnet analyse eller en validert terskelverdi forbundet med kirurgisk blødning.
Pasienter som trenger peroral antikoagulasjon
Atrieflimmer er den vanligste årsaken til langtidsbehandling med OAC hos pasienter med ACS eller PCI. Kombinasjon av OAC og platehemmende behandling øker blødningsrisikoen og krever en annen strategi enn konvensjonell DAPT.
For de fleste pasienter med AF som gjennomgår PCI eller presenterer med ACS:
Periprosedyrebasert trippelbehandling med OAC, aspirin og en P2Y12-hemmer er standard.
Trippelbehandlingen bør vanligvis begrenses til ≤1 uke.
Deretter følger dobbeltbehandling med et direkte peroralt antikoagulans, i dosen som forebygger slag, pluss ett peroralt platehemmende middel, fortrinnsvis klopidogrel.
Kombinasjonen av OAC og en P2Y12-hemmer gir mindre alvorlig blødning enn trippelbehandling som inkluderer aspirin. Dokumentasjonen for kombinasjon av tikagrelor eller prasugrel med OAC er mindre entydig, og blødningsrisikoen er høyere; klopidogrel er derfor foretrukket.
Trippelbehandlingen kan forlenges til 1 måned hos pasienter med høy iskemisk risiko, som pasienter med STEMI, tidligere stenttrombose, komplekse koronare prosedyrer eller langvarig kardial instabilitet. Hos pasienter med ACS eller PCI og diabetes kan forlengelse til 3 måneder være gunstig når tromboserisikoen klart overstiger blødningsrisikoen.
Ved ACS som behandles uten revaskularisering, er 6–12 måneder med ett platehemmende middel, vanligvis klopidogrel, sammen med langtidsbehandling med DOAK som regel tilstrekkelig. Ved stabilt CCS mer enn 12 måneder etter den koronare hendelsen eller intervensjonen anses DOAK-monoterapi som tilstrekkelig, og ytterligere platehemmende behandling er ikke nødvendig.
Når en vitamin K-antagonist kombineres med platehemmende behandling, anbefales et INR-intervall på 2.0–2.5 etter konsensus for å redusere overflødig blødningsrisiko. Behandling med protonpumpehemmer er rimelig når det foreligger bekymring for gastrointestinal blødningsrisiko under kombinert antitrombotisk behandling.
Håndtering av ACS utover DAPT-varigheten
Antitrombotisk behandling er indisert hos alle pasienter med ACS og omfatter både platehemmende og antikoagulerende behandling i den akutte fasen.
Den akutte strategien omfatter:
Ladningsdose av aspirin og vedlikeholdsbehandling.
Tillegg av en P2Y12-hemmer, som vanligvis fortsettes i 12 måneder med mindre blødningsrisikoen er for høy.
Prasugrel eller tikagrelor foretrekkes fremfor klopidogrel ved ACS når det er hensiktsmessig.
Prasugrel fremfor tikagrelor bør vurderes hos ACS-pasienter som gjennomgår PCI.
Parenteral antikoagulasjon ved diagnosetidspunktet, med vurdering av seponering umiddelbart etter den invasive prosedyren.
Rutinemessig forbehandling med P2Y12-hemmer før koronar angiografi ved NSTE-ACS bør unngås, selv om forbehandling kan vurderes hos STEMI-pasienter som gjennomgår primær PCI.
Den videre vedlikeholdsplanen bør revurderes etter hvert som iskemisk risiko og blødningsrisiko endres over tid.
Retningslinjeanbefalinger
Anbefalingene som er oppsummert i kildematerialet, er følgende:
| Anbefaling | Klasse | Evidensnivå |
|---|---|---|
| Utsett elektiv ikke-kardial kirurgi til 6 måneder etter elektiv PCI og 12 måneder etter ACS | I | A |
| Etter elektiv PCI: utsett tidskritisk kirurgi til minst 1 måned med DAPT er fullført | I | B |
| Perioperativ håndtering av platehemmende behandling bør drøftes mellom kirurg, anestesilege og kardiolog | I | C |
| Vurder minst 3 måneder med DAPT før tidskritisk kirurgi hos høyrisikopasienter med nylig PCI | IIa | C |
| Fortsett aspirin perioperativt etter tidligere PCI når blødningsrisikoen tillater det | I | B |
| Seponer tikagrelor i 3–5 dager, klopidogrel i 5 dager og prasugrel i 7 dager før kirurgi når avbrudd er nødvendig | I | B |
| Seponer aspirin i minst 7 dager før kirurgi med svært høy blødningsrisiko | I | C |
| Hos pasienter uten tidligere PCI kan seponering av aspirin i minst 3 dager vurderes når blødningsrisikoen veier tyngre enn den iskemiske risikoen | IIb | B |
| Gjenoppta avbrutt platehemmende behandling så snart som mulig, innen 48 timer når det lar seg gjøre | I | C |
Ved ACS er standarden 12 måneders DAPT med aspirin og en potent P2Y12-hemmer. Ved elektiv CCS-PCI er standarden 6 måneder, med forkortelse til 1–3 måneder hos pasienter med svært høy blødningsrisiko. Forlenget DAPT er et alternativ for pasienter med høy iskemisk risiko som har tålt behandlingen og ikke har økt risiko for alvorlig eller livstruende blødning.
Prognose og oppfølging
Prognosen etter ACS eller PCI avhenger i betydelig grad av å opprettholde en hensiktsmessig balanse mellom forebygging av residiverende trombose og unngåelse av blødning. Både iskemiske hendelser og blødningshendelser avtar betydelig over tid etter PCI ved ACS, og netto gevinsten ved fortsatt DAPT bør derfor revurderes når pasienten går fra den akutte fasen til langsiktig sekundærprofylakse.
Det er nødvendig med særlig aktsomhet rundt ikke-kardial kirurgi. Alvorlige kardiovaskulære hendelser etter PCI hos pasienter som gjennomgår kirurgi, er rapportert i området 2–8%, med en risiko som er mer enn dobbelt så høy som hos pasienter uten koronare stenter. Den høyeste risikoen foreligger den første måneden etter PCI. Andre ugunstige faktorer er primær PCI ved STEMI, avbrudd eller seponering av DAPT, ostiale eller distale lesjoner samt akutt kirurgi.
Oppfølgingen bør derfor omfatte:
Ny vurdering av risikoen for residiverende iskemiske hendelser.
Gjennomgang av blødningshendelser og modifiserbare blødningsrisikofaktorer.
Bekreftelse av at planlagt DAPT-varighet fortsatt er hensiktsmessig.
Vurdering av etterlevelse og toleranse.
Ny vurdering før enhver invasiv prosedyre eller kirurgi.
Overgang til SAPT eller en annen langsiktig antitrombotisk strategi når dette er indisert.
Hos pasienter med vedvarende høy iskemisk risiko og lav blødningsrisiko kan forlenget intensivert antitrombotisk behandling være hensiktsmessig. Hos pasienter der blødningsrisikoen øker, bør deeskalering, monoterapi med P2Y12-hemmer eller overgang til SAPT vurderes. Den nøyaktige behandlingsvarigheten utover periodene som er undersøkt i kliniske studier, er fortsatt usikker, noe som understreker behovet for regelmessig individualisert revurdering.
