ARC-HBR-kriterier for høy blødningsrisiko

Klinisk bakgrunn

Beslutningen om varigheten av platehemmende behandling etter perkutan koronar intervensjon (PCI) er en avveining mellom iskemisk risiko og blødningsrisiko. Pasienter med høy blødningsrisiko er historisk sett enten blitt ekskludert fra kliniske studier eller behandlet med rene metallstenter for å muliggjøre kortest mulig dobbel platehemming (DAPT), en strategi som har vist seg underlegen moderne legemiddelavgivende stenter selv ved kort DAPT-varighet. Samtidig har mangelen på en enhetlig definisjon av «høy blødningsrisiko» vanskeliggjort både studiedesign og klinisk beslutningstaking.

ARC-HBR-kriteriene ble utviklet for å fylle dette tomrommet. Til forskjell fra tidligere blødningsrisikoskårer som PRECISE-DAPT og PARIS, som bygger på statistiske modeller med moderat diskriminerende evne (c-statistikk 0,64 til 0,73 i sine respektive utledningskohorter), er ARC-HBR en konsensusbasert definisjon utarbeidet av et konsortium på 31 personer med representanter fra akademiske forskningsorganisasjoner, amerikanske FDA, japanske legemiddelmyndigheter og europeiske tekniske kontrollorganer [1]. Formålet var å skape en standardisert, pragmatisk definisjon som kan brukes både i kliniske studier og i klinisk praksis.

Beregning av ARC-HBR

ARC-HBR er ikke en poengskala, men en binær klassifisering. En pasient defineres som høy blødningsrisiko dersom minst ett majorkriterium eller minst to minorkriterier er oppfylt:

$$\text{Høy blødningsrisiko} \iff (\text{majorkriterier} \geq 1) \lor (\text{minorkriterier} \geq 2)$$

Majorkriterier er de som isolert sett anses å medføre en BARC 3- eller 5-blødningsrisiko på minst 4 prosent ved ett år, eller en risiko for intrakranial blødning på minst 1 prosent ved ett år. Minorkriterier er de som isolert sett anses å medføre økt blødningsrisiko, men med en BARC 3- eller 5-blødningsrisiko under 4 prosent ved ett år [1].

Majorkriteriene omfatter blant annet langtidsbehandling med perorale antikoagulantia, eGFR under 30 ml/min/1,73 m², Hb under 11 g/dL, nylig gjennomgått blødning som krevde transfusjon eller sykehusbehandling, alvorlig trombocytopeni, cirrhose med portal hypertensjon, aktiv malignitet samt tidligere spontan intrakranial blødning. Minorkriteriene omfatter blant annet alder 75 år eller eldre, moderat nyresvikt (eGFR 30 til 59), Hb 11 til 12,9 g/dL for menn og 11 til 11,9 g/dL for kvinner, spontan blødning som krevde sykehusbehandling siste år, langvarig behandling med NSAID eller steroider samt tidligere iskemisk hjerneslag [1].

Tersklene for høy blødningsrisiko, 4 prosent for BARC 3- til 5-blødning og 1 prosent for intrakranial blødning ved ett år, ble valgt ut fra at 1-årsrisikoen for alvorlig blødning i DAPT-studier som hadde ekskludert pasienter med høy blødningsrisiko, lå under 3 prosent, mens studier som inkluderte slike pasienter, viste en BARC 3- til 5-blødningsrisiko på 4 prosent eller høyere [1].

Utledningen skjedde ikke i en tradisjonell statistisk kohort. Kriteriene bygde på en strukturert litteraturgjennomgang og konsensus fra to møter i Washington, DC, i april 2018 og i Paris i oktober 2018. Dette er viktig: ARC-HBR er ikke en modell utledet på en bestemt populasjon, og ytelsen må derfor evalueres i eksterne valideringsstudier.

Tolkning i praksis

Klassifiseringen er binær og leder til to handlingsalternativer:

Et viktig funn fra valideringsstudiene er at risikoen øker trinnvis med antallet oppfylte kriterier. I en kohort fra Mount Sinai økte blødningsrisikoen gradvis med antallet ganger ARC-HBR-definisjonen var oppfylt, noe som tyder på at kriteriene har additiv prognostisk verdi utover den binære klassifiseringen [3]. Metaanalysen av 68 874 pasienter bekreftet dette mønsteret og foreslo at antallet oppfylte kriterier kan brukes til en finere risikostratifisering [2].

Validering og ytelse

Flere eksterne valideringsstudier er publisert siden konsensusdokumentet ble presentert i 2019.

Bern PCI Registry (12 121 pasienter, 2009 til 2016): 39,4 prosent ble klassifisert som høy blødningsrisiko. BARC 3- eller 5-blødning ved ett år inntraff hos 6,4 prosent av pasientene med høy blødningsrisiko, sammenlignet med 1,9 prosent av de øvrige (p < 0,001). Device-oriented composite endpoint (DOCE) var også høyere: 12,5 prosent mot 6,1 prosent. ARC-HBR hadde høyere sensitivitet enn PRECISE-DAPT (63,8 prosent mot 53,1 prosent) og PARIS (31,9 prosent), men lavere spesifisitet (62,7 prosent mot henholdsvis 71,3 prosent og 86,5 prosent) [4].

Mount Sinai-kohorten (9 623 pasienter, 2014 til 2017): 44,4 prosent ble klassifisert som høy blødningsrisiko. Det primære blødningsendepunktet ved ett år var 9,1 prosent hos pasienter med høy blødningsrisiko mot 3,2 prosent hos de øvrige (p < 0,001). Pasienter med høy blødningsrisiko hadde også signifikant høyere frekvens av trombotiske hendelser og total mortalitet [3].

Japansk kohort (3 410 pasienter, 2010 til 2013): ARC-HBR viste høyere diagnostisk sensitivitet for blødningshendelser enn PRECISE-DAPT, PARIS og CREDO-Kyoto-blødningsskåren, i tråd med funnene fra Bern-kohorten [5].

Metaanalyse (9 studier, 68 874 pasienter): 39,2 prosent ble klassifisert som høy blødningsrisiko. Relativ risiko for alvorlig blødning var 2,70 (95 prosent KI 2,35 til 3,10; p < 0,0001). Samlet c-statistikk var 0,69 (95 prosent KI 0,61 til 0,75), noe som indikerer moderat diskriminerende evne. Kalibreringen var suboptimal med en tendens til å underestimere blødningsrisikoen (samlet observert-til-forventet-forhold 1,47; 95 prosent KI 0,82 til 2,60). Sensitivitetsanalysen på 5 studier og 46 712 pasienter bekreftet at kriteriene har additiv prognostisk verdi når flere av dem er oppfylt. Akutt koronarsyndrom som presentasjonsform var den eneste baselinekarakteristikken som signifikant påvirket den prediktive evnen [2].

Oppsummert presterer ARC-HBR bedre enn eldre blødningsrisikoskårer når det gjelder sensitivitet, men til prisen av lavere spesifisitet. Den diskriminerende evnen er moderat, og kalibreringen har en tendens til å underestimere den faktiske blødningsrisikoen, særlig hos pasienter med akutt koronarsyndrom.

Begrensninger

ARC-HBR er en konsensusdefinisjon, ikke en statistisk utledet modell. Det innebærer at kriteriene og terskelverdiene deres hviler på ekspertvurderinger og litteraturgjennomgang snarere enn på formell regresjon i en bestemt kohort. Den moderate c-statistikken (0,69 i metaanalysen) gjenspeiler dette [2].

Kriteriene gjelder pasienter som gjennomgår PCI. De er ikke validert for pasienter som gjennomgår kirurgisk aortokoronar bypass, eller for medisinsk behandling av koronarsykdom uten intervensjon.

Et gjentakende funn er at ARC-HBR klassifiserer en stor andel av PCI-pasientene som høy blødningsrisiko, 39 til 44 prosent i valideringskohortene [2,3,4]. Dette gir høy sensitivitet, men fører også til at en betydelig andel pasienter flagges som høy blødningsrisiko uten nødvendigvis å trenge forkortet DAPT. Lavere spesifisitet sammenlignet med PRECISE-DAPT og særlig PARIS innebærer at ARC-HBR i større grad fanger opp pasienter som ikke blør, noe som kan gi underbehandling med hensyn til iskemisk beskyttelse dersom kriteriene anvendes mekanisk [4].

Kalibreringssvakheten, med tendens til å underestimere blødningsrisikoen, er særlig uttalt hos pasienter med akutt koronarsyndrom [2]. Dette bør tas i betraktning ved vurdering av pasienter der PCI er indisert på akutt indikasjon.

Et praktisk problem er at flere kriterier krever informasjon som ikke alltid er tilgjengelig ved planlegging av PCI, for eksempel pågående behandling med NSAID eller steroider, eller detaljert blødningshistorikk. Ufullstendige data kan føre til at pasienter feilaktig klassifiseres som ikke høy blødningsrisiko.

Kilder

1. Urban P, Mehran R, Colleran R, m.fl. Defining High Bleeding Risk in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: A Consensus Document From the Academic Research Consortium for High Bleeding Risk. Circulation 2019;140(3):240-261. PMID: 31116032
2. Montalto C, Munafò AR, Arzuffi L, m.fl. Validation of the ARC-HBR criteria in 68,874 patients undergoing PCI: A systematic review and meta-analysis. Hellenic J Cardiol 2022;66:59-66. PMID: 35550178
3. Cao D, Mehran R, Dangas G, m.fl. Validation of the Academic Research Consortium High Bleeding Risk Definition in Contemporary PCI Patients. J Am Coll Cardiol 2020;75(21):2711-2722. PMID: 32466887
4. Ueki Y, Bär S, Losdat S, m.fl. Validation of the Academic Research Consortium for High Bleeding Risk (ARC-HBR) criteria in patients undergoing percutaneous coronary intervention and comparison with contemporary bleeding risk scores. EuroIntervention 2020;16(5):371-379. PMID: 32065586
5. Okabe K, Miura K, Shima Y, m.fl. Comparison and Validation of Long-Term Bleeding Events for Academic Bleeding Risk (ARC-HBR) Criteria and Contemporary Risk Scores for Percutaneous Coronary Intervention With a Second-Generation Drug Eluting Stent. Circ J 2022;86(9):1379-1387. PMID: 35400715