🚫 Nedtrapping og forkortet dobbel platehemmende behandling hos pasienter med høy blødningsrisiko

Definisjon og patofysiologisk begrunnelse

Dobbel platehemmende behandling (DAPT) betegner behandling med aspirin og en P2Y12-reseptorhemmer. Ved akutt koronarsyndrom (ACS) brukes DAPT for å redusere risikoen for residiverende hjerteinfarkt, stenttrombose og andre iskemiske hendelser etter koronar angiografi, perkutan koronar intervensjon (PCI) eller medikamentell behandling.

Standardregimet etter ACS er DAPT i 12 måneder, vanligvis bestående av lavdose aspirin og en potent P2Y12-hemmer, fortrinnsvis prasugrel eller tikagrelor. Denne strategien gjenspeiler den betydelige tidlige trombotiske risikoen etter ACS og PCI. Platehemmende behandling øker imidlertid også blødningsrisikoen. Det optimale regimet krever derfor en individualisert avveiing av iskemisk risiko og blødningsrisiko.

Høy blødningsrisiko (HBR) bør vurderes strukturert. Innenfor ARC-HBR-rammeverket defineres HBR ved tilstedeværelse av minst ett hovedkriterium eller to mindre kriterier. Kildematerialet angir ikke de enkelte ARC-HBR-kriteriene.

Modifisering av platehemmende behandling kan innebære:

• å redusere varigheten av DAPT;

• å seponere aspirin og fortsette med P2Y12-hemmer som monoterapi;

• å bytte fra en potent P2Y12-hemmer til klopidogrel;

• å redusere dosen av prasugrel;

• å forlenge DAPT utover 12 måneder hos nøye selekterte pasienter med høy iskemisk risiko og lav blødningsrisiko.

Disse strategiene er primært ment å redusere blødning, ikke å erstatte standardregimet på 12 måneder i den generelle ACS-populasjonen.

Klinisk kontekst og pasientseleksjon

Akutt koronarsyndrom

ACS omfatter ST-elevasjonsinfarkt (STEMI), ikke-ST-elevasjonsinfarkt (NSTEMI) og ustabil angina. Det initiale kliniske skillet baseres på symptomer, serielle elektrokardiogrammer og funn av hjertetroponin.

Standardbehandlingen etter ACS, uavhengig av om PCI utføres, er DAPT i 12 måneder, med mindre det foreligger en kontraindikasjon, indikasjon for oral antikoagulasjon eller uakseptabel blødningsrisiko. Varighet og intensitet kan modifiseres ut fra:

• blødningsrisiko;

• iskemisk risiko;

• om revaskularisering er utført;

• typen revaskularisering;

• stentrelatert risiko;

• om det er behov for langvarig oral antikoagulasjon;

• behandlingstoleranse de første månedene.

Pasienter med HBR er de viktigste kandidatene for forkortet DAPT. Mye av kunnskapsgrunnlaget for forkortede regimer stammer imidlertid fra selekterte populasjoner, ofte med lav eller intermediær iskemisk risiko, og pasienter med STEMI eller andre trekk forbundet med svært høy risiko er underrepresentert. Noninferioritetsstudier som hovedsakelig er utformet med tanke på blødningsutfall, kan ikke pålitelig utelukke klinisk viktige forskjeller i iskemiske hendelser eller stenttrombose.

Stabil koronarsykdom og elektiv PCI

Ved kroniske koronarsyndromer behandlet med elektiv PCI er standardvarigheten av DAPT seks måneder, vanligvis med aspirin og klopidogrel. Forkortelse av behandlingen til én til tre måneder er et alternativ når blødningsrisikoen er svært høy. Prasugrel eller tikagrelor kan vurderes etter komplekse intervensjoner.

Dette kapitlet fokuserer hovedsakelig på ACS, der kunnskapsgrunnlaget og anbefalingene skiller seg fra dem som gjelder for elektiv PCI.

Klinisk presentasjon og symptomer

Kildematerialet beskriver ikke et eget symptomkompleks forårsaket av forkortet eller nedtrappet DAPT. Den kliniske presentasjonen som utløser behandlingen, er ACS.

Funn som taler for ACS snarere enn kronisk stabil angina, omfatter:

• plutselige symptomer i hvile eller ved minimal anstrengelse;

• symptomer som varer i minst 10 minutter, med mindre de behandles umiddelbart;

• sterke brystsmerter, trykk eller ubehag;

• et akselererende mønster med økende hyppighet eller alvorlighetsgrad;

• angina som vekker pasienten fra søvn.

Pasienter som får modifisert platehemmende behandling, krever klinisk oppfølging med tanke på både residiverende iskemi og blødning. Kildematerialet angir ikke en spesifikk symptombasert oppfølgingsprotokoll.

Utredning og risikovurdering

Initial vurdering ved mistenkt ACS

Pasienter med mistenkt ACS bør gjennomgå rask akuttmedisinsk vurdering, inkludert:

• målrettet anamnese;

• klinisk undersøkelse;

• 12-avlednings-EKG;

• blodprøve for høysensitivt troponin innen 10 minutter etter ankomst;

• kontinuerlig hjerteovervåkning;

• serielle målinger av høysensitivt troponin;

• supplerende bildediagnostikk eller andre undersøkelser ved behov.

Initial understøttende behandling omfatter tilførsel av oksygen til pasienter med hypoksemi eller hjertesvikt, sublingvalt nitroglyserin ved vedvarende angina, ladningsdose aspirin, parenteral antikoagulasjon, betablokker når dette ikke er kontraindisert, samt morfin ved refraktære smerter.

Vurdering av iskemisk risiko

Iskemisk risiko er særlig viktig ved vurdering av forkortet DAPT eller nedtrapping. Faktorer forbundet med høy iskemisk risiko omfatter:

• alder ≥65 år;

• diabetes mellitus;

• mer enn ett tidligere spontant hjerteinfarkt;

• multikarsykdom;

• kronisk nyresykdom;

• tidligere hjerteinfarkt;

• venegraft i koronararterie;

• hjertesvikt;

• kompleks PCI;

• andre høyrisikofaktorer for residiverende stentrelaterte hendelser.

Kildematerialet understreker at blødningsrisiko og iskemisk risiko må vurderes samlet. Et forkortet regime bør ikke innføres automatisk hos pasienter med betydelig risiko for residiverende iskemi.

Vurdering av blødningsrisiko

Blødningsrisiko bør vurderes formelt og ikke utledes av alder alene. Høy alder, skrøpelighet og komorbiditet bør vurderes i tillegg til strukturerte HBR-kriterier.

Pasienter med høy blødningsrisiko som har gjennomgått PCI, kan vurderes for én måneds DAPT etterfulgt av enkel platehemmende behandling. Hos andre pasienter, særlig de som er hendelsesfrie etter tre til seks måneder og ikke har høy iskemisk risiko, kan enkel platehemmende behandling vurderes.

Diagnostikk

Elektrokardiografi og hjertebiomarkører

EKG og hjertespesifikt troponin er sentrale ved diagnostikk av ACS og for å fastslå den iskemiske risikokonteksten der platehemmende behandling forskrives.

NSTEMI kjennetegnes av typiske iskemiske symptomer uten vedvarende ST-elevasjon i minst to sammenhengende EKG-avledninger, ledsaget av en stigning og påfølgende reduksjon i hjertespesifikt troponin, med minst én verdi over øvre referansegrense ved 99-persentilen.

Ustabil angina viser seg med typiske iskemiske symptomer uten stigning i hjertespesifikt troponin over 99-persentilen. Tilstanden har generelt bedre prognose enn NSTEMI.

Vedvarende eller ikke-iskemisk troponinstigning fastslår ikke i seg selv diagnosen ACS. Andre hjertetilstander som omtales i kildematerialet, omfatter myokarditt, takotsubosyndrom og kongestiv hjertesvikt.

Koronar angiografi og invasiv strategi

Pasienter med NSTE-ACS selekteres til invasiv strategi basert på risiko:

• koronar angiografi innen to timer hos pasienter med svært høy risiko;

• angiografi innen 24 timer hos andre pasienter som velges for en tidlig invasiv strategi;

• forsinket angiografi mer enn 24 timer etter innleggelse i egnede tilfeller;

• en iskemi­styrt strategi med initial medikamentell behandling og selektiv angiografi ved hemodynamisk instabilitet, residiverende symptomer i hvile eller iskemi ved belastningstest.

Rutinemessig forbehandling med P2Y12-hemmer anbefales ikke ved NSTE-ACS når koronaranatomien er ukjent og tidlig invasiv behandling innen 24 timer er planlagt. Forbehandling kan vurderes når tidlig invasiv behandling ikke forventes og blødningsrisikoen ikke er høy.

Når angiografi utføres innen 24 timer, gis P2Y12-behandling fortrinnsvis etter angiografien, forutsatt at koronar bypasskirurgi ikke er planlagt før utskrivelse. I motsatt fall kan behandlingen gis på dag én.

Elektrofysiologi

Kildematerialet omhandler ikke elektrofysiologisk testing i forbindelse med nedtrapping eller forkortet DAPT.

Biomarkører og laboratoriefunn

Høysensitivt hjertetroponin bør analyseres raskt og tolkes sammen med serielle målinger. Størrelsen på den initiale konsentrasjonen og den absolutte endringen etter én, to eller tre timer bidrar kvantitativt til sannsynligheten for hjerteinfarkt: høyere initialverdier eller større serielle endringer øker sannsynligheten for MI.

Laboratorieutredning som kan være relevant ved modifisering av platehemmende behandling, kan omfatte platefunksjonstesting eller CYP2C19-genotyping når et styrt bytte fra prasugrel eller tikagrelor til klopidogrel vurderes. Disse metodene er ment å identifisere tilstrekkelig respons på klopidogrel.

Kildematerialet angir ikke spesifikke laboratoriegrenser for blødningsrisiko, trombocyttall, nyrefunksjon eller hemoglobin.

Platehemmende legemidler og praktisk dosering

Aspirin

Standardregimet etter ACS kombinerer aspirin med en P2Y12-hemmer. Langtidsdoseringen av aspirin som beskrives i kildematerialet, er lavdose aspirin, 75–100 mg daglig.

Aspirin videreføres vanligvis når kirurgi er nødvendig hos en pasient med indikasjon for DAPT. Det bør bare seponeres som siste utvei når den kirurgiske blødningsrisikoen er svært høy og den iskemiske risikoen tilsvarende lav.

Prasugrel

Ved opptrapping hos en pasient som får aspirin og klopidogrel og utvikler ACS, kan prasugrel gis som:

• ladningsdose: 60 mg;

• vedlikeholdsdose: 10 mg daglig.

En dosereduksjon fra 10 mg til 5 mg daglig etter én måned reduserte blødning uten å øke iskemiske hendelser i studiepopulasjonen som er sitert, inkludert pasienter som gjennomgikk kompleks PCI.

Prasugrel bør holdes tilbake i syv dager før kirurgi dersom seponering er nødvendig.

Tikagrelor

Ved opptrapping fra klopidogrel etter ACS kan tikagrelor gis som:

• ladningsdose: 180 mg;

• vedlikeholdsdose: 90 mg to ganger daglig.

Ved forlenget behandling utover det første året etter ACS kan tikagrelor 60 mg to ganger daglig sammen med aspirin foretrekkes hos selekterte pasienter med høy iskemisk risiko som tolererte de første 12 månedene uten blødning. Dosereduksjonen fra 90 mg to ganger daglig til 60 mg to ganger daglig etter ett år beskrives som forbundet med redusert blødning uten økning i iskemiske hendelser.

Tikagrelor bør holdes tilbake i tre til fem dager før kirurgi når seponering er nødvendig.

Klopidogrel

Klopidogrel brukes når prasugrel eller tikagrelor ikke er tilgjengelig, er kontraindisert eller ikke tolereres. Det kan også velges hos eldre pasienter med ACS.

Bytte fra prasugrel eller tikagrelor til klopidogrel er en nedtrappingsstrategi som har til hensikt å redusere blødning. Byttet kan styres av platefunksjonstesting eller CYP2C19-genotyping. Ustyrt bytte etter én måneds DAPT har også redusert blødning og uønskede hendelser samlet sett i selekterte populasjoner.

Klopidogrel bør holdes tilbake i fem dager før kirurgi dersom seponering er nødvendig.

Strategier for forkortelse eller nedtrapping av DAPT

Forkortet DAPT etterfulgt av enkel platehemmende behandling

Forkortet DAPT kan bestå av:

• én måneds DAPT etterfulgt av aspirin- eller P2Y12-hemmermonoterapi;

• tre måneders DAPT etterfulgt av P2Y12-hemmermonoterapi;

• tre til seks måneders DAPT etterfulgt av enkel platehemmende behandling, særlig hos pasienter som er hendelsesfrie og ikke har høy iskemisk risiko.

Hos HBR-pasienter som gjennomgår PCI med medikamentavgivende stent, var én måneds DAPT etterfulgt av enkel platehemmende behandling noninferior med hensyn til alvorlige kardiovaskulære eller cerebrale hendelser sammenlignet med standardbehandling, samtidig som blødning ble redusert. Tilsvarende funn ble observert hos pasienter som gjennomgikk kompleks PCI i den undersøkte populasjonen.

Hos pasienter uten HBR som fortsatt er hendelsesfrie etter tre til seks måneder og ikke har høy iskemisk risiko, bør enkel platehemmende behandling – fortrinnsvis P2Y12-hemmermonoterapi – vurderes.

Hos HBR-pasienter kan aspirin- eller P2Y12-hemmermonoterapi etter én måneds DAPT vurderes.

P2Y12-hemmermonoterapi

Seponering av aspirin mens P2Y12-hemmeren videreføres, er en sentral metode for å forkorte DAPT. I de siterte studiene reduserte denne strategien klinisk relevant eller alvorlig blødning uten en klar økning i iskemiske hendelser i selekterte populasjoner.

Dokumentasjonen er sterkest hos pasienter som:

• har fullført den initiale DAPT-perioden uten alvorlig blødning eller iskemisk hendelse;

• har lav til intermediær iskemisk risiko;

• ikke har faktorer som medfører særlig høy risiko for stenttrombose eller residiverende MI.

Systematiske DAPT-varigheter kortere enn tre måneder etterfulgt av klopidogrelmonoterapi er ikke etablert som nyttige ved ACS. I én studie ble noninferioritet for et kombinert endepunkt av kardiovaskulære hendelser eller blødning ikke påvist.

Bytte fra en potent P2Y12-hemmer til klopidogrel

Nedtrapping fra prasugrel eller tikagrelor til klopidogrel kan redusere blødning. Den kan være:

• styrt av platefunksjonstesting;

• styrt av CYP2C19-genotyping;

• ustyrt etter én måned hos selekterte pasienter.

Styrt nedtrapping etter 48 timer eller to uker reduserte ifølge de siterte studiene blødning uten å øke trombotiske hendelser. En nettverksmetaanalyse viste at styrt seleksjon av P2Y12-behandling ga en særlig gunstig balanse mellom blødnings- og iskemiske utfall sammenlignet med rutinemessig bruk av potente P2Y12-hemmere.

Nedtrapping i løpet av de første 30 dagene etter ACS anbefales ikke med mindre den er styrt av testing som bekrefter tilstrekkelig respons på klopidogrel. Mer generelt kan nedtrapping etter de første 30 dagene vurderes som en alternativ strategi når målet er å redusere blødning.

Spesielle situasjoner som krever kirurgi

Når tidskritisk ikke-kardial kirurgi ikke kan utsettes og anbefalt DAPT ikke kan videreføres, kan følgende fremgangsmåter vurderes:

• å bytte prasugrel eller tikagrelor til klopidogrel;

• å seponere aspirin og fortsette med prasugrel eller tikagrelor alene;

• å seponere P2Y12-hemmeren når andre tiltak ikke er tilstrekkelige.

Beslutningen bør tas i fellesskap av kirurg og kardiolog, fordi risikoen for alvorlig kirurgisk blødning og prematur stenttrombose må veies mot hverandre.

Intravenøs bridging med eptifibatid, tirofiban eller cangrelor anbefales generelt ikke, men kan i sjeldne tilfeller vurderes når avbrudd i DAPT er uakseptabelt, for eksempel hos pasienter med svært høy risiko for stenttrombose, residiverende MI eller svært nylig PCI.

Ved alvorlig eller livstruende perioperativ blødning er trombocytttransfusjon et redningstiltak. Tikagrelor og den aktive metabolitten kan imidlertid hemme transfunderte trombocytter. Albumin er eksperimentelt rapportert å binde tikagrelor og redusere den platehemmende effekten, mens et nøytraliserende monoklonalt antistofffragment fortsatt er under utvikling og ikke er klinisk tilgjengelig ifølge kildematerialet.

Antitrombotisk behandling når langvarig oral antikoagulasjon er nødvendig

Pasienter med indikasjon for langvarig oral antikoagulasjon, for eksempel ved atrieflimmer, krever en annen strategi fordi kombinert antitrombotisk behandling øker blødningsrisikoen betydelig.

Den generelle fremgangsmåten etter ACS eller PCI er:

• en kort periode med trippelbehandling med et oralt antikoagulasjonsmiddel, klopidogrel og aspirin;

• seponering av aspirin ved utskrivelse eller innen én uke hos de fleste pasienter;

• videreføring av et oralt antikoagulasjonsmiddel som ikke er en vitamin K-antagonist, sammen med klopidogrel i opptil 12 måneder;

• videreføring av kun det orale antikoagulasjonsmiddelet deretter.

Kortere varighet kan vurderes hos pasienter med høy blødningsrisiko:

• trippelbehandling i én dag;

• oralt antikoagulasjonsmiddel pluss klopidogrel i tre til seks måneder.

Omvendt kan trippelbehandling videreføres i opptil 30 dager hos pasienter med høy iskemisk risiko.

Etter 12 måneder anbefales seponering av platehemmende behandling hos pasienter som fortsatt står på oral antikoagulasjon. Kontraindikasjoner mot orale antikoagulasjonsmidler som ikke er vitamin K-antagonister, omfatter mekanisk klaffeprotese, mitralstenose og kreatininclearance under den godkjente grensen for det aktuelle legemidlet.

Retningslinjeanbefalinger

De viktigste anbefalingene for forkortelse og nedtrapping av DAPT etter ACS er oppsummert nedenfor.

Standardstrategien på 12 måneder foretrekkes fortsatt hos de fleste pasienter med ACS. Forkortet eller nedtrappet behandling bør som regel være begrunnet i et spesifikt mål, særlig reduksjon av blødningsrisiko.

Langvarig sekundærprofylakse

Etter de første 12 månedene videreføres vanligvis enkel platehemmende behandling hos pasienter som ikke trenger langvarig antikoagulasjon i full dose. Forlenget DAPT kan vurderes hos pasienter med høy iskemisk risiko som har tolerert behandlingen uten blødning og ikke har HBR.

Faktorer som taler for forlenget behandling, omfatter diabetes, tidligere MI, multikarsykdom, kronisk nyresykdom, hjertesvikt og sykdom i koronarvenegraft. Dersom tikagrelor videreføres utover ett år, bør dosen reduseres til 60 mg to ganger daglig.

Langvarig forebyggende behandling bør også omfatte:

• røykeslutt;

• hensiktsmessig kosthold;

• optimal kroppsvekt;

• daglig fysisk aktivitet;

• LDL-C under 55 mg/dL;

• blodtrykkskontroll;

• glykemisk kontroll.

Høyintensiv statinbehandling bør startes ved innleggelsen. De angitte alternativene er atorvastatin 40–80 mg eller rosuvastatin 20–40 mg, med mål om minst 50 % reduksjon i LDL-C og LDL-C under 55 mg/dL. Ezetimib bør legges til når det er lite sannsynlig at disse målene nås med høyintensiv statinbehandling alene, og en PCSK9-hemmer kan legges til dersom målet fortsatt ikke nås.

Langvarig behandling kan også omfatte betablokkere, angiotensin-konverterende enzym-hemmere eller angiotensinreseptorblokkere, samt, hos selekterte pasienter med type 2-diabetes, natrium-glukose-kotransportør 2-hemmere eller glukagonlignende peptid-1-reseptoragonister.

Prognose

Den viktigste fordelen ved forkortet eller nedtrappet DAPT er redusert blødning. I de siterte studiene reduserte forkortet behandling generelt alvorlig eller klinisk relevant blødning, mens iskemiske utfall ofte var tilsvarende som ved lengre behandling i selekterte populasjoner.

Viktige begrensninger påvirker tolkningen:

• mange studier var noninferioritetsstudier;

• de fleste var primært utformet for å vurdere blødning;

• den statistiske styrken til å påvise forskjeller i iskemiske utfall var begrenset;

• stenttrombose ble ikke tilstrekkelig vurdert i enkelte studier;

• pasienter med høyest iskemisk risiko ble ofte ekskludert eller underrepresentert;

• pasienter med STEMI ble ofte ekskludert eller utgjorde en liten andel;

• studiepopulasjonene gjenspeiler ikke nødvendigvis hele det kliniske spekteret av ACS.

Hos pasienter med ACS har tre måneders DAPT etterfulgt av aspirinmonoterapi vært forbundet med økt forekomst av MI eller stenttrombose sammenlignet med 12 måneders DAPT, selv om alvorlig blødning ble redusert. Dette understøtter forsiktighet med svært tidlige strategier med aspirinmonoterapi ved ACS, særlig når den iskemiske risikoen er betydelig.

Derimot har kortere DAPT etterfulgt av P2Y12-hemmermonoterapi redusert alvorlig blødning uten påvist økning i stenttrombose, MI, slag eller død i samlede populasjoner som inkluderte ACS, selv om overførbarheten av disse funnene til pasienter med høyest risiko fortsatt er begrenset.

Oppfølging og monitorering

Ved oppfølging bør balansen mellom iskemisk risiko og blødningsrisiko vurderes på nytt, særlig på tidspunkter der endring av behandlingen vurderes:

• ved utskrivelse fra sykehus;

• etter den første måneden;

• etter tre til seks måneder;

• etter 12 måneder;

• regelmessig under forlenget antitrombotisk behandling.

De første 30 dagene etter ACS er en særlig sårbar periode, og rutinemessig nedtrapping anbefales ikke i dette tidsrommet. Hos pasienter som vurderes for bytte til klopidogrel, kan platefunksjonstesting eller CYP2C19-genotyping brukes for å bekrefte tilstrekkelig respons.

Ved hver kontroll bør behandlingsbeslutningene omfatte:

• residiverende iskemiske symptomer eller hendelser;

• blødningshendelser;

• toleranse og etterlevelse;

• nye indikasjoner for oral antikoagulasjon;

• planlagt kirurgi;

• endringer i nyrefunksjon eller komorbiditet;

• om pasienten fortsatt har høy iskemisk risiko;

• om HBR-kriterier foreligger.

Utskrivningssamtalen er en viktig anledning til å optimalisere antitrombotisk behandling, forsterke tiltak mot risikofaktorer og tydeliggjøre den planlagte varigheten av hvert platehemmende legemiddel.