Toksisk sjokksyndrom (TSS): diagnostikk og behandling

Sammendrag

Toksisk sjokksyndrom (TSS) er en akutt, toksinmediert tilstand som hovedsakelig forårsakes av toksinproduserende Staphylococcus aureus eller gruppe A-streptokokker (Streptococcus pyogenes). Diagnosen er klinisk og skal mistenkes ved raskt progredierende sjokk eller multiorgansvikt i kombinasjon med erytrodermi, gastrointestinale symptomer, slimhinnehyperemi eller uforholdsmessig sterke lokale smerter. Utslett og senere avskalling kan mangle tidlig. Streptokokk-TSS er ofte assosiert med nekrotiserende bløtvevsinfeksjon, mens stafylokokk-TSS kan være menstruasjonsrelatert, postoperativt, postpartum eller utgå fra sår og fremmedlegemer [1].

Håndteringen må ikke avvente at formelle overvåkingskriterier er oppfylt. Gi umiddelbar sepsisbehandling, ta dyrkningsprøver uten å forsinke antibiotika, fjern tampong eller annet fremmedlegeme og sørg for akutt kirurgisk eksplorasjon ved mulig dyp bløtvevsinfeksjon. Empirisk antibiotikabehandling skal dekke gruppe A-streptokokker, S. aureus, inkludert meticillinresistent S. aureus (MRSA) når det er relevant, samt gramnegative og anaerobe bakterier ved nekrotiserende eller postoperativ infeksjon. Kombiner et baktericid betalaktamantibiotikum med klindamycin eller, som alternativ, linezolid for å hemme toksinproduksjonen. Ved verifisert gruppe A-streptokokkinfeksjon brukes benzylpenicillin pluss klindamycin. Intravenøst immunglobulin kan vurderes ved alvorlig streptokokk-TSS med vedvarende sjokk eller raskt progredierende organsvikt, men evidensen er usikker.

Bakgrunn og epidemiologi

TSS forårsakes av bakterielle superantigener som aktiverer en stor andel av kroppens T-lymfocytter uten normal antigenbearbeiding. Følgen blir massiv cytokinsignalering, kapillærlekkasje, vasoplegi, koagulasjonsaktivering og raskt tiltagende organsvikt. Stafylokokk-TSS er hovedsakelig knyttet til toxic shock syndrome toxin 1 (TSST-1) og stafylokokkenterotoksiner. Streptokokk-TSS forårsakes først og fremst av pyrogene streptokokkeksotoksiner og andre virulensfaktorer fra gruppe A-streptokokker [1].

Stafylokokk-TSS

Stafylokokk-TSS deles klinisk inn i menstruasjonsrelatert og ikke menstruasjonsrelatert TSS. Den årlige insidensen er i moderne studier anslått til omkring 0,03 til 0,07 tilfeller per 100 000 innbyggere. Menstruasjonsrelatert TSS er vanligst hos ungdom og unge voksne uten underliggende sykdom. Insidensen gikk kraftig ned etter at svært høyabsorberende tamponger forsvant fra markedet, men tilstanden forekommer fortsatt [1].

I en fransk multisenterstudie av 102 intensivbehandlede pasienter med menstruasjonsrelatert TSS var medianalderen 18 år. Samtlige blodkulturer var negative, mens meticillinsensitiv S. aureus ble påvist i 92 av 96 vaginale dyrkningsprøver. Vasopressor var nødvendig hos 84 prosent og trakeal intubasjon hos 21 prosent, men ingen pasient døde under intensivoppholdet [2].

Ikke menstruasjonsrelatert stafylokokk-TSS kan oppstå etter kirurgi, fødsel, abort, brannskade, hudinfeksjon, abscess, sinusitt, luftveisinfeksjon eller sårinfeksjon. Postoperativ TSS debuterer typisk innen de første ti døgnene, med en rapportert median på fire døgn. Operasjonssåret kan se forbausende beskjedent ut til tross for alvorlig systemisk sykdom [3]. Stafylokokk-TSS postpartum debuterer ofte omkring en uke etter fødselen og kan utgå fra endometrium, episiotomi, keisersnittsår eller mastitt [4].

Streptokokk-TSS

Streptokokk-TSS er en manifestasjon av invasiv gruppe A-streptokokkinfeksjon. Omkring 8 til 22 prosent av pasienter med alvorlig invasiv infeksjon utvikler TSS. Nekrotiserende fasciitt, myositt eller myonekrose er vanlig, men infeksjonen kan også utgå fra pneumoni, artritt, postpartumendometritt, faryngitt eller et tilsynelatende ubetydelig trauma. Blodkultur er positiv i omkring 60 til 86 prosent av tilfellene [1].

I en populasjonsbasert studie av gruppe A-streptokokkforårsaket nekrotiserende fasciitt hadde 47 prosent samtidig streptokokk-TSS. Mortaliteten var 34 prosent og var knyttet til høy alder, hypotensjon og bakteriemi [5]. CDCs amerikanske overvåkingsdata 2000–2004, som gjengis i bakgrunnen til en systematisk oversikt av streptokokk-TSS, angir en insidens omkring 0,2 per 100 000 innbyggere og en letalitet på omkring 36 prosent [6].

Risikofaktorer omfatter høy alder, diabetes, malignitet, lever- eller nyresykdom, immunsuppresjon, nylig gjennomgått kirurgi, fødsel og varicella hos barn. Sammenhengen med NSAID er usikker. Preparatene kan både maskere tidlige symptomer og være en markør for sterke smerter før diagnose. NSAID bør ikke brukes til å behandle en uforklart, raskt tiltagende lokal smerte før invasiv bløtvevsinfeksjon er vurdert.

Klinisk bilde

TSS utvikler seg ofte i løpet av timer. Det tidlige bildet kan være uspesifikt med feber, uttalt sykdomsfølelse, hodepine, myalgi, oppkast, diaré og buksmerter. Hypotensjon, takykardi, konfusjon, oliguri og hypoksemi følger når kapillærlekkasje og organsvikt tiltar.

Typiske funn

• Feber, ofte over 39 grader, men normal temperatur utelukker ikke TSS.
• Diffus makulær erytrodermi, iblant beskrevet som liknende solbrenthet.
• Konjunktival, orofaryngeal eller vaginal hyperemi.
• Oppkast, vannaktig diaré og buksmerter.
• Uttalt myalgi og forhøyet kreatinkinase.
• Hypotensjon og raskt økende vasopressorbehov.
• Akutt nyreskade, leveraffeksjon, trombocytopeni og disseminert intravaskulær koagulasjon.
• Akutt lungesvikt eller generalisert kapillærlekkasje.
• Konfusjon uten fokalnevrologiske funn.
• Avskalling, særlig i håndflater og på fotsåler, etter omkring 1 til 3 uker.

Menstruasjonsrelatert stafylokokk-TSS gir ofte en kombinasjon av høy feber, erytrodermi, gastrointestinale symptomer og slimhinnehyperemi. Blodkulturen er vanligvis negativ fordi syndromet kan oppstå gjennom lokal toksinproduksjon uten invasiv infeksjon. Ikke menstruasjonsrelatert stafylokokk-TSS har oftere en faktisk infeksjon og kan derfor gi positiv blodkultur.

Streptokokk-TSS preges oftere av fokale symptomer. Sterke smerter som ikke svarer til hudfunnene, raskt økende ødem, blemmedannelse, hudanestesi, krepitasjoner eller misfarging taler for nekrotiserende infeksjon. Fravær av gass eller nekrose ved bildediagnostikk utelukker ikke tilstanden.

Utredning og diagnostikk

Klinisk prinsipp

TSS er en klinisk arbeidsdiagnose. CDC-baserte kriterier er epidemiologiske overvåkingskriterier og oppfylles for sent til å kunne styre akutt behandling. Avskalling oppstår sent, og flere laboratoriekriterier utvikles først etter ankomst. Ingen av de 102 intensivbehandlede pasientene med menstruasjonsrelatert TSS i den franske studien oppfylte kriteriene for bekreftet TSS ved innleggelse i intensivavdeling [2].

Mistenk TSS ved:

1. Sjokk eller raskt progredierende organsvikt.
2. Kliniske tegn på stafylokokk- eller streptokokkinfeksjon.
3. Erytrodermi, slimhinnehyperemi, gastrointestinale symptomer eller uforholdsmessig sterke lokale smerter.
4. Eksponering som menstruasjonsbeskyttelse, kirurgi, sår, fødsel eller fremmedlegeme.

Diagnostiske overvåkingskriterier

Organsystemer ved stafylokokk-TSS omfatter gastrointestinal affeksjon, sterk myalgi eller kreatinkinase minst to ganger øvre referansegrense, slimhinnehyperemi, nyreaffeksjon, leveraffeksjon, trombocyttall under 100 × 10⁹/L samt cerebral affeksjon uten annen forklaring [1].

Prøvetaking

Ta prøver parallelt med stabilisering og antibiotikabehandling:

• Minst to sett blodkulturer.
• Hematologisk status med differensialtelling.
• Natrium, kalium, kreatinin, urea og glukose.
• Leverstatus, bilirubin, albumin og laktatdehydrogenase.
• Kreatinkinase.
• INR, APTT, fibrinogen og D-dimer.
• Blodgass med laktat.
• CRP og eventuelt prokalsitonin, men normale tidlige verdier utelukker ikke TSS.
• Urinstiks, urinsediment og urindyrkning ved relevant klinikk.
• Dyrkning fra vagina eller cervix ved menstruasjon eller postpartum.
• Dyp vevsdyrkning, abscessmateriale eller operasjonsprøve ved mistenkt bløtvevsinfeksjon.
• Dyrkning fra sår, drenasje, luftveier, leddvæske eller annen mistenkt kilde.

Overfladiske dyrkningsprøver har lavere spesifisitet enn dype prøver. Toksinanalyse eller påvisning av toksingener kan støtte diagnosen, men finnes ikke som rask pasientnær analyse og skal ikke styre den initiale håndteringen.

Bildediagnostikk og kirurgisk vurdering

CT med intravenøs kontrast kan kartlegge abscess, fascieødem og gass, men må ikke forsinke kirurgi ved sterk klinisk mistanke. MR-undersøkelse er sensitiv for fascieaffeksjon, men er sjelden egnet hos en sirkulatorisk ustabil pasient. Ultralyd kan påvise væske eller abscess, men utelukker ikke nekrotiserende infeksjon.

Kontakt kirurg umiddelbart ved mistenkt nekrotiserende fasciitt eller myonekrose. Tidlig eksplorasjon er både diagnostisk og terapeutisk. I en systematisk oversikt av 109 studier med 6 051 pasienter var mortaliteten 19 prosent ved operasjon innen seks timer fra ankomst, sammenlignet med 32 prosent ved lengre forsinkelse (metaanalyse av 10 studier, OR 0,43; 95 % KI 0,26–0,70) [7].

flowchart TD
A["Sjokk eller raskt progredierende<br>multiorgansvikt"] --> B["Mistenk TSS<br>ta dyrkningsprøver og laktat"]
B --> C["Start væske, vasopressor<br>og intravenøse antibiotika"]
B --> D["Søk kilden<br>hud, sår, vagina, kirurgi"]
D -->|"Fremmedlegeme"| E["Fjern umiddelbart<br>og dyrk"]
D -->|"Mulig dyp infeksjon"| F["Akutt kirurgisk vurdering<br>og eksplorasjon"]
D -->|"Ingen tydelig kilde"| G["Fortsatt målrettet diagnostikk<br>uten å avvente behandling"]
C --> H["Betalaktam pluss<br>toksinhemmende antibiotikum"]
F --> I["Debridering og dype dyrkningsprøver<br>gjenta ved behov"]
H --> J["Smalspektret behandling<br>når dyrkningssvar foreligger"]

Differensialdiagnoser

Behandling

TSS krever samtidig intensivbehandling, antibiotikabehandling og umiddelbar infeksjonskontroll. Infeksjonsmedisiner, intensivlege og relevant kirurgisk spesialitet bør involveres tidlig.

Initial stabilisering

Behandle som septisk sjokk:

• Sikre luftvei og gi oksygen.
• Mål laktat og følg diurese, perifer perfusjon og bevissthetsnivå.
• Gi balansert krystalloid i gjentatte bolusdoser. Dersom uttalt hypoperfusjon foreligger, er omkring 30 ml/kg i løpet av de første timene et vanlig utgangspunkt, men videre væsketilførsel skal styres av dynamisk vurdering og risikoen for lungeødem.
• Start noradrenalin tidlig dersom hypotensjonen vedvarer under væsketilførsel.
• Sikt initialt mot et middelarterietrykk omkring 65 mmHg hos voksne.
• Vurder vasopressin som tillegg ved økende noradrenalinbehov.
• Gi antibiotika umiddelbart, om mulig innen en time ved septisk sjokk. Dyrkningsprøver må ikke føre til betydelig forsinkelse [8].
• Gi organstøtte med ventilasjon, nyreerstattende behandling og korreksjon av hypoglykemi, elektrolyttforstyrrelser og koagulopati etter behov.

Barn behandles etter pediatriske sepsisprinsipper med vektbasert væske, tidlig vasoaktiv behandling og dosering etter kroppsvekt. Vurdering av væskerespons og tegn på overhydrering må være særlig tett.

Infeksjonskontroll

Fjern umiddelbart tampong, menskopp, vaginalt prevensjonsmiddel, tamponade eller annet mistenkt fremmedlegeme. Inspiser vagina og cervix og ta dyrkningsprøve.

Drener abscesser og infiserte væskeansamlinger. Ved mistenkt nekrotiserende infeksjon skal kirurgisk eksplorasjon og radikal eksisjon gjennomføres så snart som mulig, helst innen timer. Gjentatt eksplorasjon etter omkring 12 til 24 timer er ofte nødvendig til alt nekrotisk vev er fjernet. En praksisretningslinje anbefaler debridering innen 12 timer fra mistenkt diagnose [9].

Postoperative sår må åpnes og eksploreres selv om huden mangler uttalt rødhet eller purulens. I en systematisk oversikt av postoperativ TSS hadde 24 prosent vedvarende komplikasjon eller død, til tross for en relativt ung og tidligere frisk populasjon [3].

Antibiotikabehandling

Det vitenskapelige grunnlaget for spesifikke regimer ved TSS er begrenset. Nedenstående voksendoser gjelder normal nyre- og leverfunksjon. Tilpass behandlingen til infeksjonsfokus, allergier, nyrefunksjon, lokal resistenssituasjon og gjeldende svenske doseringsanbefalinger.

Ved uklar etiologi og mulig nekrotiserende infeksjon kan initial behandling bestå av piperacillin-tazobaktam eller meropenem, kombinert med klindamycin og MRSA-aktiv behandling. I Sverige er forekomsten av MRSA generelt lavere enn i mange internasjonale studier. Valget om å gi vankomycin eller linezolid skal derfor først og fremst styres av alvorlighetsgrad, tidligere MRSA, helsetjenesteassosiert eksponering og lokal epidemiologi.

Når gruppe A-streptokokker er verifisert, gis benzylpenicillin pluss klindamycin. Penicillinresistens hos gruppe A-streptokokker er ikke dokumentert, men betalaktam skal likevel kombineres med et proteinsyntesehemmende antibiotikum ved TSS eller nekrotiserende infeksjon. Klindamycin hemmer produksjonen av toksiner og virulensfaktorer og beholder aktivitet i bakterienes stasjonære vekstfase. I en stor retrospektiv kohort var tillegg av klindamycin til betalaktam assosiert med lavere sykehusmortalitet ved invasiv gruppe A-streptokokkinfeksjon, 6,5 sammenlignet med 11,0 prosent [10]. En metaanalyse spesifikt for streptokokk-TSS fant også en assosiasjon med lavere mortalitet, men evidenssikkerheten var lav [6].

Linezolid hemmer også proteinsyntesen og dekker samtidig MRSA. I en retrospektiv studie av 1 095 betalaktambehandlede pasienter med invasiv gruppe A-streptokokkinfeksjon fremsto linezolid som likeverdig med klindamycin når det gjelder sykehusmortalitet, men resultatene kan ikke erstatte en randomisert studie [11].

Ved verifisert meticillinsensitiv S. aureus brukes i første rekke kloksacillin. Klindamycin eller linezolid kan beholdes initialt for toksinhemming. Ved MRSA brukes vankomycin eller linezolid i henhold til resistensbestemmelse.

Behandlingstiden individualiseres. Toksinhemmende behandling gis vanligvis i den akutte fasen til pasienten er stabilisert og infeksjonskilden er kontrollert. Total antibiotikabehandling er ofte 10 til 14 dager ved ukomplisert bakteriemi eller bløtvevsinfeksjon, men lengre behandling kreves ved endokarditt, osteomyelitt, septisk artritt eller gjenværende dyp infeksjon. Etter fullstendig kirurgisk infeksjonskontroll kan kortere behandling være mulig, men grunnlaget spesifikt for TSS er utilstrekkelig [1].

Intravenøst immunglobulin

Intravenøst immunglobulin, IVIG, kan nøytralisere sirkulerende superantigener. Det skal ikke erstatte antibiotika, kirurgi eller intensivbehandling.

Den eneste randomiserte studien av streptokokk-TSS ble avbrutt etter bare 21 inkluderte pasienter. Mortaliteten var 3,6 ganger høyere i placebogruppen, men forskjellen var ikke statistisk signifikant. IVIG-gruppen hadde derimot raskere bedring av organsviktskår dag to og tre [12]. En senere metaanalyse av klindamycinbehandlede pasienter fant mortalitet på 15,7 prosent med IVIG og 33,7 prosent uten IVIG, relativ risiko 0,46, men resultatet bygde hovedsakelig på små observasjonsstudier med risiko for seleksjonsskjevhet [13].

IVIG kan vurderes tidlig ved:

• Verifisert eller sterkt mistenkt streptokokk-TSS.
• Vedvarende vasopressorkrevende sjokk til tross for adekvat initial behandling.
• Raskt progredierende multiorgansvikt.
• Nekrotiserende infeksjon med omfattende vevsskade.
• Utilstrekkelig klinisk respons etter infeksjonskontroll og adekvat antibiotika.

Et regime som har vært brukt i kliniske studier, er 1 g/kg første døgn, fulgt av 0,5 g/kg per døgn i ytterligere to døgn [12]. Optimal dose og behandlingstid er ikke fastslått. Ta hensyn til tromboserisiko, hemolyse, nyreaffeksjon, volumbelastning og produktets IgA-innhold.

Evidensen for IVIG ved stafylokokk-TSS er betydelig svakere. Rutinemessig behandling kan ikke anbefales, men preparatet kan diskuteres ved fulminant, terapiresistent sykdom sammen med infeksjonsmedisiner og intensivlege.

Annen tilleggsbehandling

Kortikosteroider har ingen etablert spesifikk rolle mot TSS. Hydrokortison kan brukes etter vanlige prinsipper ved septisk sjokk med fortsatt vasopressorbehov. Hyperbar oksygenbehandling er ikke vist å erstatte kirurgi og må aldri forsinke debridering. Plasmautskiftning og andre immunmodulerende behandlinger mangler tilstrekkelig klinisk støtte.

Oppfølging og prognose

Følg initialt hemodynamikk, laktat, diurese, hematologisk status, kreatinin, leverprøver, koagulasjonsstatus og kreatinkinase tett. Inspiser hud, sår og ekstremiteter gjentatte ganger, siden nekrose kan utvikle seg etter den første vurderingen. Ved nekrotiserende infeksjon kreves planlagte kirurgiske revisjoner til vevet er vitalt og pasienten bedres.

Stafylokokk-TSS har generelt bedre prognose enn streptokokk-TSS. Mortaliteten ved menstruasjonsrelatert TSS er lav og er i publiserte serier rapportert til 0 til 5,7 prosent [1]. Ikke menstruasjonsrelatert stafylokokk-TSS har rapportert mortalitet på omkring 4 til 22 prosent [1]. Streptokokk-TSS har i ulike serier en mortalitet på 14 til 64 prosent [1]. Høy alder, omfattende organsvikt, koagulopati og leveraffeksjon er ugunstige prognostiske faktorer [6,14].

Etter utskrivning bør oppfølgingen omfatte:

• Nyrefunksjon etter akutt nyreskade.
• Lungefunksjon og fysisk kapasitet etter akutt lungesvikt.
• Sår, rekonstruksjon og rehabilitering etter debridering eller amputasjon.
• Nevrologiske og psykiske følgetilstander etter intensivbehandling.
• Legemiddelbivirkninger og antibiotikakomplikasjoner.
• Gjennomgang av menstruasjonsbeskyttelse og andre mulige utløsende faktorer.

Pasienter som har hatt menstruasjonsrelatert TSS, bør frarådes tampong og vaginal menstruasjonsbeskyttelse til spesialistvurdering er gjennomført. Ved fortsatt bruk etter individuell rådgivning bør lavest nødvendige absorpsjonsgrad velges og beskyttelsen skiftes ofte. Residiv er beskrevet, og tidligere gjennomgått TSS innebærer ikke sikker beskyttende immunitet [15]. Stafylokokkdekolonisering kan vurderes ved tilbakevendende infeksjon eller vedvarende bærerskap, men evidensen for rutinemessig dekolonisering etter en enkelt TSS-episode er begrenset.

Streptokokk-TSS i seg selv er ikke smittsomt, men gruppe A-streptokokker kan spres til nærkontakter. Behov for smitteoppsporing, prøvetaking eller antibiotikaprofylakse til husstandskontakter skal vurderes etter regionale smittevernrutiner, særlig dersom kontakten tilhører en medisinsk risikogruppe.

Kilder

1. Atchade E et al. Toxic Shock Syndrome: A Literature Review. Antibiotics 2024. PMID: 38247655
2. Contou D et al. Menstrual Toxic Shock Syndrome: A French Nationwide Multicenter Retrospective Study. Clinical Infectious Diseases 2022. PMID: 33906228
3. Celie KB et al. Toxic Shock Syndrome after Surgery: Case Presentation and Systematic Review of the Literature. Plastic and Reconstructive Surgery Global Open 2020. PMID: 33133879
4. Suzuki T et al. Acute heart failure associated with toxic shock syndrome due to methicillin-susceptible Staphylococcus aureus during the postpartum period: case report and systematic literature review. BMC Cardiovascular Disorders 2022. PMID: 36309644
5. Kaul R et al. Population-based surveillance for group A streptococcal necrotizing fasciitis: Clinical features, prognostic indicators, and microbiologic analysis of seventy-seven cases. American Journal of Medicine 1997. PMID: 9236481
6. Bartoszko JJ et al. Prognostic factors for streptococcal toxic shock syndrome: systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2022. PMID: 36456018
7. Nawijn F et al. Time is of the essence when treating necrotizing soft tissue infections: a systematic review and meta-analysis. World Journal of Emergency Surgery 2020. PMID: 31921330
8. Evans L et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Medicine 2021. PMID: 34599691
9. Gelbard RB et al. Optimal timing of initial debridement for necrotizing soft tissue infection: A Practice Management Guideline from the Eastern Association for the Surgery of Trauma. Journal of Trauma and Acute Care Surgery 2018. PMID: 29485428
10. Babiker A et al. Effectiveness of adjunctive clindamycin in beta-lactam antibiotic-treated patients with invasive beta-haemolytic streptococcal infections in US hospitals: a retrospective multicentre cohort study. Lancet Infectious Diseases 2021. PMID: 33333013
11. Babiker A et al. Adjunctive linezolid versus clindamycin for toxin inhibition in beta-lactam-treated patients with invasive group A streptococcal infections in 195 US hospitals from 2016 to 2021: a retrospective cohort study with target trial emulation. Lancet Infectious Diseases 2025. PMID: 39396526
12. Darenberg J et al. Intravenous immunoglobulin G therapy in streptococcal toxic shock syndrome: a European randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clinical Infectious Diseases 2003. PMID: 12884156
13. Parks T et al. Polyspecific Intravenous Immunoglobulin in Clindamycin-treated Patients With Streptococcal Toxic Shock Syndrome: A Systematic Review and Meta-analysis. Clinical Infectious Diseases 2018. PMID: 29788397
14. Mehta S et al. Morbidity and mortality of patients with invasive group A streptococcal infections admitted to the ICU. Chest 2006. PMID: 17166982
15. Berger S et al. Menstrual toxic shock syndrome: case report and systematic review of the literature. Lancet Infectious Diseases 2019. PMID: 31151811