Resistent hypertensjon og sekundær hypertensjon: utredning og behandling

Sammendrag

Resistent hypertensjon innebærer at blodtrykket ligger over målet til tross for behandling med tre blodtrykkssenkende legemidler av ulike klasser i maksimalt tolererte doser: en RAS-blokker, en kalsiumantagonist og et tiazid eller tiazidlignende diuretikum [1,4]. Diagnosen stilles først når blodtrykket er bekreftet utenfor kontoret med hjemmemåling eller 24-timers måling (ABPM, ambulatory blood pressure monitoring) [1]. Ved fornyet gjennomgang er blodtrykket ofte ikke resistent i det hele tatt. I en metaanalyse av 91 studier (3,2 millioner behandlede pasienter) var tilsynelatende resistent hypertensjon vanligere (14,7 prosent) enn reelt resistent hypertensjon (10,3 prosent), og like mange (10,3 prosent) hadde pseudoresistens [5]. Manglende etterlevelse er den vanligste årsaken: i en tysk henvist pasientgruppe med tilsynelatende resistent hypertensjon viste urinanalyse at 53 prosent av dem som gjenstod etter at sekundære årsaker og hvitfrakkeffekt var utelukket, ikke tok legemidlene sine [7].

Når pseudoresistens er utelukket, gjennomgår man medvirkende faktorer (salt, alkohol, NSAID, lakris, overvekt, søvnapné og blodtrykkshevende legemidler) og leter etter sekundær hypertensjon. Primær aldosteronisme er den vanligste behandlingsbare årsaken, og ESC 2024 angir at screening med aldosteron og renin bør vurderes hos alle voksne med bekreftet hypertensjon (klasse IIa) [1,25]. Blant øvrige årsaker er nyreparenkymsykdom og obstruktiv søvnapné vanlige, og nyrearteriesykdom forekommer framfor alt hos eldre med aterosklerose. Feokromocytom, Cushings syndrom, tyreoideasykdom og aortakoarktasjon er sjeldne, men viktige å ikke overse [4,27,28,29].

Behandlingen begynner med å optimalisere trippelkombinasjonen: full dose, helst som fast kombinasjon, med et langtidsvirkende tiazidlignende diuretikum (loop-diuretikum ved eGFR under 30 ml/min/1,73 m²). Deretter er spironolakton legemidlet med best støtte som fjerde legemiddel. I PATHWAY-2 senket spironolakton hjemmeblodtrykket 8,7 mm Hg mer enn placebo og 4,3 mm Hg mer enn gjennomsnittet av doksazosin og bisoprolol [8]. Amilorid var i en randomisert studie ikke dårligere enn spironolakton [9]. Kateterbasert renal denervering kan ifølge ESC 2024 vurderes etter felles beslutning hos utvalgte pasienter (klasse IIb) [1,20].

I primærhelsetjenesten gjelder det å bekrefte blodtrykket utenfor kontoret, kontrollere etterlevelse og legemiddelliste, ta basale prøver (kreatinin, kalium, urinstatus, albumin i urin, TSH) og aldosteron og renin før spironolakton settes inn. Mistenkt sekundær årsak, bekreftet resistens og hyperkalemi eller nedsatt nyrefunksjon som hindrer spironolakton er grunner til å henvise til en enhet med hypertensjonsekspertise [1].

Bakgrunn og epidemiologi

Definisjoner

Begrepene brukes ikke likt i litteraturen, og derfor er det viktig å vite hva et tall refererer til.

Ved eGFR under 30 ml/min/1,73 m² bør et adekvat opptitrert loop-diuretikum inngå i trippelkombinasjonen før hypertensjonen klassifiseres som resistent [1]. Kombinasjonen ACE-hemmer og ARB anbefales ikke og erstatter ikke en tredje legemiddelklasse [1].

Forekomst og prognose

Prevalensen varierer med definisjon og målemetode. I metaanalysen av 3,2 millioner behandlede pasienter brukte 70 prosent av studiene kun kontorblodtrykk, noe som forklarer at tilsynelatende resistens er vanligere enn reell [5]. Reelt resistent hypertensjon forekom hos 22,9 prosent av dem med kronisk nyresykdom, så nyresyke rammes oftere [5]. I en amerikansk kohort med 205 750 pasienter som startet behandling for hypertensjon, utviklet 1,9 prosent resistent hypertensjon i løpet av median 1,5 år, og de hadde høyere risiko for kardiovaskulære hendelser (hazard ratio 1,47) enn øvrige, også etter justering for pasientfaktorer [6].

Trinn 1: utelukk pseudoresistens

Før all utredning av sekundære årsaker må spørsmålet besvares om blodtrykket virkelig er høyt. Det er like viktig som å lete etter uvanlige sykdommer.

Måleteknikk og hvitfrakkeffekt

Feil måleteknikk, for liten mansjett ved stor overarmsomkrets og kraftig forkalkning av overarmsarterien (Osler-tegn) kan gi falskt høye verdier [1,4]. Hvitfrakkeffekt gir høyt kontorblodtrykk med normale verdier utenfor kontoret. Hjemmemåling (grenseverdi ≥135/85 mm Hg) eller ABPM (24 timer ≥130/80 mm Hg) bekrefter eller avkrefter resistensen [1]. Se artikkelen om 24-timers blodtrykksmåling for indikasjoner og tolkning, inkludert døgnrytmen (non-dipping), som kan være et holdepunkt for søvnapné eller sekundær hypertensjon [1].

Etterlevelse

Manglende etterlevelse var i en tysk studie omtrent dobbelt så vanlig som en sekundær årsak. Av 375 pasienter som ble henvist for ukontrollert hypertensjon, oppfylte 108 kriteriene for resistent hypertensjon etter optimalisering av behandlingen og utelukkelse av hvitfrakkeffekt. Av dem hadde 15 en sekundær årsak og 17 nådde målet på fire legemidler. Av de resterende 76 tok 40 (53 prosent) ikke legemidlene sine som forordnet, i de fleste tilfeller bare delvis (70 prosent av de ikke etterlevende), og 85 prosent av de delvis etterlevende hadde tatt mindre enn halvparten av legemidlene [7]. Mangelen var jevnt fordelt over legemiddelklassene.

Praktisk innebærer det at man spør uten anklage om hvordan legemidlene tas, kontrollerer reseptuttak, forenkler regimet til en eller to tabletter daglig med faste kombinasjoner og vurderer bivirkninger som kan ligge bak manglende inntak. Objektiv kontroll med legemiddelanalyse i blod eller urin finnes som metode, men er ikke tilgjengelig overalt [1,7].

Selve behandlingen

Utilstrekkelige doser, uhensiktsmessig kombinasjon og terapeutisk treghet (at behandlingen ikke intensiveres til tross for høyt blodtrykk) hører også til pseudoresistensen [1,4]. En vanlig mangel er at diuretikumet mangler eller er for svakt: hydroklortiazid har kortere og svakere effekt enn klortalidon, og tiazider fungerer dårligere ved nedsatt nyrefunksjon (se Behandling).

Medvirkende faktorer

Flere faktorer hever blodtrykket eller motvirker legemidlene uten å være en egen sykdom. De er verdt å ta tak i systematisk, fordi effekten ofte er stor.

Flere legemidler og substanser kan heve blodtrykket eller svekke effekten av behandlingen. Legemiddellisten og reseptfrie preparater må gås nøye gjennom [4,33].

Når bør sekundær hypertensjon mistenkes?

De fleste med hypertensjon har ingen identifisert enkeltårsak. ESC anbefaler likevel at pasienter med tegn, symptomer eller sykehistorie som tyder på sekundær hypertensjon utredes, og at personer som får diagnosen før 40 års alder gjennomgår en bredere screening [1]. Mistanken vekkes ved:

• resistent hypertensjon, særlig når blodtrykket ikke påvirkes av tre til fire legemidler
• hypertensjon som debuterer før 40 års alder, eller plutselig forverret tidligere velinnstilt hypertensjon
• spontan eller diuretikautløst hypokalemi, binyreincidentalom eller atrieflimmer uten annen forklaring
• uforholdsmessig uttalt organskade (venstre ventrikkelhypertrofi, albuminuri, nyresvikt) i forhold til blodtrykksnivået
• symptomer som tyder på en spesifikk årsak: anfall med hodepine, svetting og hjertebank, snorking og dagtretthet, cushingoide trekk eller blodtrykksforskjell mellom armer og ben
• forverret nyrefunksjon etter oppstart av ACE-hemmer eller ARB, eller plutselig lungeødem (flash pulmonary edema)
• non-dipping eller invertert dipping ved ABPM [1]

Les gjerne den generelle artikkelen om hypertensjon for måling, risikovurdering og behandlingsmål.

Første basisutredning

Ved resistent hypertensjon er basisutredningen den samme uansett hvilken sekundær årsak man mistenker mest: anamnese inkludert legemidler og substanser, blodtrykk i begge armer (og i bena hos yngre), kreatinin med eGFR, kalium, natrium, glukose, TSH, urinstiks og albumin-kreatinin-ratio i urin, EKG og ekkokardiografi ved mistenkt organskade [1,4]. I tillegg aldosteron og renin (ARR) [1,25]. Resten av utredningen styres av holdepunktene i tabellen.

Tabell. Sekundære årsaker til hypertensjon med kliniske holdepunkter og første screeningtest.

Sekundære årsaker i korthet

Nyreparenkymsykdom

Kronisk nyresykdom er både en årsak til og en følge av hypertensjon, og nyresyke rammes oftere av resistent hypertensjon (22,9 prosent mot 10,3 prosent i metaanalysen) [5]. Kjernen i behandlingen er RAS-blokade ved albuminuri, væskebalanse og adekvat dosering av diuretika [36]. Ved eGFR under 30 ml/min/1,73 m² er tiazider svakere og loop-diuretikum ofte nødvendig [1,4]. Se kronisk nyresykdom, diabetisk nefropati og polycystisk nyresykdom. Også den som har normalt kreatinin kan ha nyresykdom som viser seg som albuminuri eller hematuri, så urinprøver skal alltid inngå.

Renovaskulær hypertensjon

To helt ulike tilstander skjuler seg bak begrepet. Aterosklerotisk nyrearteriestenose rammer framfor alt eldre med utbredt aterosklerose, ofte i kombinasjon med kronisk nyresykdom. Fibromuskulær dysplasi er en ikke-aterosklerotisk, ikke-inflammatorisk karsykdom som oftere rammer yngre kvinner og kvinner i middelalder, og som kan engasjere flere karområder [24]. Vaskulitt i store kar, for eksempel Takayasus arteritt, er en tredje årsak hos yngre.

Duplex-ultralyd, CT-angiografi og MR-angiografi brukes for å påvise stenosen [1]. Resultatet må tolkes i klinisk kontekst: en anatomisk stenose er svært vanlig hos eldre med aterosklerose, men trenger ikke være årsaken til hypertensjonen. Behandling med RAS-blokade er som regel fortsatt mulig, men krever kontroll av kreatinin etter oppstart, særlig ved tosidig stenose [23]. ESCs retningslinje for perifere arteriesykdommer og aortasykdommer fra 2024 har et eget avsnitt om nyrearteriesykdom [2].

To store randomiserte studier har undersøkt revaskularisering av aterosklerotisk stenose. I ASTRAL (806 pasienter, åpen studie, behandlende lege usikker på nytten) ga revaskularisering i tillegg til legemidler ingen betydelig forskjell i nyrefunksjon, blodtrykk, kardiovaskulære hendelser eller død, men komplikasjoner inntraff hos 23 pasienter, hvorav to dødsfall [22]. I CORAL (947 pasienter med systolisk hypertensjon på to eller flere legemidler eller kronisk nyresykdom) skilte det sammensatte utfallet av kardiovaskulær eller renal død, hjerteinfarkt, hjerneslag, sykehusinnleggelse for hjertesvikt, progredierende nyreinsuffisiens og nyreerstattende behandling seg ikke mellom stenting og kun legemidler (35,1 sammenlignet med 35,8 prosent; hazard ratio 0,94), mens systolisk blodtrykk var 2,3 mm Hg lavere i stentgruppen [21].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 220,
  "data": {"values": [
    {"studie": "CORAL, sammensatt utfall (n = 947)", "hr": 0.94, "lo": 0.76, "hi": 1.17},
    {"studie": "ASTRAL, kardiovaskulære hendelser (n = 806)", "hr": 0.94, "lo": 0.75, "hi": 1.19},
    {"studie": "ASTRAL, renale hendelser (n = 806)", "hr": 0.97, "lo": 0.67, "hi": 1.40},
    {"studie": "ASTRAL, død (n = 806)", "hr": 0.90, "lo": 0.69, "hi": 1.18}
  ]},
  "encoding": {
    "y": {"field": "studie", "type": "nominal", "title": null, "sort": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 260, "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}},
    "x": {"type": "quantitative", "title": "Hazard ratio med 95 % konfidensintervall (revaskularisering mot kun legemidler)", "scale": {"type": "log", "domain": [0.5, 2]}, "axis": {"values": [0.5, 0.75, 1, 1.5, 2], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 12, "titleFontWeight": "normal"}}
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "rule", "strokeDash": [4, 4], "color": "#888888"}, "encoding": {"x": {"datum": 1}}},
    {"mark": {"type": "rule", "strokeWidth": 2.5, "color": "#0e7490"}, "encoding": {"x": {"field": "lo", "type": "quantitative"}, "x2": {"field": "hi"}}},
    {"mark": {"type": "point", "filled": true, "size": 90, "color": "#0e7490"}, "encoding": {"x": {"field": "hr", "type": "quantitative"}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisY": {"grid": false}}
}

Figur 1. Utfall i de randomiserte studiene ASTRAL og CORAL ved aterosklerotisk nyrearteriestenose. Alle konfidensintervall krysser 1, det vil si at det ikke er påvist overlegent utfall med revaskularisering [21,22].

I en oversikt etter CORAL beskrives medisinsk behandling med RAS-hemmere, statin og platehemmere som grunnlaget, og revaskularisering forbeholdes utvalgte grupper: resistent hypertensjon, tilbakevendende plutselig lungeødem og progredierende iskemisk nefropati [23]. Beslutningen tas på tverrfaglig nivå, og pasienten skal henvises.

Ved fibromuskulær dysplasi med renovaskulær hypertensjon er situasjonen en annen. Konsensusdokumentet fra European Society of Hypertension og Society for Vascular Medicine anbefaler angioplastikk uten stenting som revaskulariseringsmetode ved symptomgivende renal sykdom, og bildediagnostikk av kar fra hjernen til bekkenet ved diagnose, fordi sykdommen ofte engasjerer flere karområder [24]. Pasienten skal utredes og behandles ved et senter med erfaring. Se også perifer arteriesykdom.

Primær aldosteronisme

Primær aldosteronisme er den vanligste behandlingsbare årsaken. I en amerikansk studie med oral natriumsuppresjonstest hos alle deltakere hadde 22,0 prosent med resistent hypertensjon biokjemisk tydelig sykdom, og sykdommen viste seg å være et kontinuum av reninuavhengig aldosteronproduksjon i alle blodtrykkskategorier [26]. Endocrine Society foreslår i 2025 at alle med hypertensjon screenes med aldosteron og renin (aldosteron-renin-ratio) [25]. Aldosteron og renin bør tas før spironolakton settes inn, fordi mineralkortikoidreseptorantagonister hever renin og kan gi falskt negativ prøve. Hvis pasienten allerede står på spironolakton, bør legemidlet pauses i fire uker før prøvetaking dersom det er trygt [25]. Hele diagnostikken, bekreftende test, binyrevenekateterisering og behandling med kirurgi eller legemidler er beskrevet i primær aldosteronisme. Lavt reninnivå forekommer også ved lakrisinntak og annen mineralkortikoidhypertensjon, se renin og aldosteron.

Feokromocytom og paragangliom

Katekolaminproduserende tumorer er uvanlige som årsak til hypertensjon, men livstruende hvis de overses. Klassisk presentasjon er anfall med hodepine, svetting og hjertebank, men sykdommen kan også oppdages som binyreincidentalom. Endocrine Societys retningslinje foreslår frie metanefriner i plasma eller fraksjonerte metanefriner i døgnurin som første test [27]. Ved mistanke skal betablokkere ikke gis før alfablokade [27]. Utredning og behandling er beskrevet i feokromocytom.

Cushings syndrom

Kortisoloverskudd gir hypertensjon, ofte sammen med hyperglykemi, sentral fedme og muskelsvakhet. Hos pasienter med glukokortikoidbehandling er hypertensjon en kjent bivirkning [4]. Endocrine Society angir som første test enten 1 mg deksametasonhemmingstest, kortisol i spytt sent på kvelden (gjentatt) eller kortisol i døgnurin (gjentatt), og avvikende resultat følges av endokrinologisk utredning [28]. Se Cushings syndrom og binyreincidentalom.

Tyreoideasykdom

Både hypertyreose og hypotyreose kan heve blodtrykket. Screening med TSH inngår i basisutredningen ved resistent hypertensjon [4]. Se hypertyreose og tyreotoksikose og hypotyreose.

Aortakoarktasjon

Koarktasjon oppdages av og til først i voksen alder. Holdepunkter er hypertensjon hos yngre, høyere blodtrykk i armene enn i bena, svekkede femoralispulser og bilyd mellom skulderbladene. Hos tidligere opererte pasienter kan reststenose eller restenose gi hypertensjon [4,29]. Diagnostikk skjer med blodtrykk i fire ekstremiteter, ekkokardiografi og CT- eller MR-angiografi, og behandlingen (stent eller kirurgi) hører hjemme ved spesialistsenter. Se medfødte hjertefeil hos voksne.

Obstruktiv søvnapné

Søvnapné er svært vanlig ved resistent hypertensjon [4]. CPAP senker blodtrykket moderat: i en metaanalyse av fem randomiserte studier hos pasienter med søvnapné og resistent hypertensjon sank 24-timers systolisk trykk 4,8 mm Hg og diastolisk trykk 3,0 mm Hg [35]. Effekten er av samme størrelsesorden som et ekstra legemiddel. Se obstruktiv søvnapné og CPAP-behandling.

Håndtering trinn for trinn

flowchart TD
A["Ukontrollert kontorblodtrykk til tross for tre legemidler<br>(RAS-blokker, kalsiumantagonist, diuretikum)"] --> B["Trinn 1: Utelukk pseudoresistens<br>Mansjett og måleteknikk, hjemmeblodtrykk eller ABPM,<br>etterlevelse, doser og legemiddelvalg"]
B --> C["Er blodtrykket utenfor kontoret<br>fortsatt over målet?"]
C -->|Nei| D["Hvitfrakkeffekt eller pseudoresistens:<br>ikke trapp opp legemidler unødig"]
C -->|Ja| E["Trinn 2: Medvirkende faktorer<br>Salt, alkohol, NSAID, lakris, blodtrykkshevende legemidler,<br>overvekt, søvnapné"]
E --> F["Trinn 3: Sekundær hypertensjon<br>Basisprøver, urinstiks og albuminuri, TSH,<br>aldosteron og renin, søvnregistrering ved mistanke,<br>flere tester styres av holdepunkter"]
F -->|Årsak funnet| G["Behandle årsaken sammen med spesialist:<br>primær aldosteronisme, nyrearteriesykdom,<br>feokromocytom, Cushing, koarktasjon,<br>nyresykdom, søvnapné"]
F -->|Ingen årsak| H["Trinn 4: Optimaliser trippelkombinasjonen<br>Full dose i fast kombinasjon, klortalidon eller<br>annet tiazidlignende diuretikum,<br>loop-diuretikum ved eGFR under 30"]
H --> I["Trinn 5: Legg til spironolakton<br>Kontroller kalium og nyrefunksjon"]
I --> J["Trinn 6: Alternativer ved intoleranse<br>Amilorid, eplerenon, betablokkere,<br>alfablokkere, sentralt virkende legemidler"]
J --> K["Fortsatt ukontrollert:<br>henvisning til enhet med hypertensjonsekspertise,<br>vurder renal denervering"]

Figur 2. Håndtering av pasient med ukontrollert blodtrykk til tross for tre legemidler [1,4].

Behandling

Optimalisere trippelkombinasjonen

Grunnlaget er en RAS-blokker, en kalsiumantagonist (dihydropyridin) og et diuretikum, alle i full eller maksimalt tolerert dose, helst i en fast kombinasjon for å forenkle regimet [1]. Etter endring bør blodtrykket evalueres med hjemmemåling eller ABPM, fordi legebesøk ofte gir feil bilde. Tiazidlignende diuretika (klortalidon, indapamid) har lengre og jevnere effekt enn hydroklortiazid [4]. Klortalidon finnes i Sverige som Hygropax 25 mg (indikasjon hypertensjon, startdose 12,5 til 25 mg per døgn, kontraindisert ved kreatininclearance under 30 ml/min), men FASS angir "ikke tilgjengelig" ved kontroll 2026-11-09, så tilgjengeligheten må kontrolleres lokalt [39].

Hos pasienter med kronisk nyresykdom stadium 4 og dårlig kontrollert hypertensjon senket klortalidon (12,5 mg med opptitrering til høyst 50 mg) 24-timers systolisk trykk 10,5 mm Hg mer enn placebo over 12 uker i CLICK-studien, men ga flere tilfeller av hypokalemi, forbigående kreatininstigning og hyperglykemi [10]. Bruk ved eGFR under 30 ml/min ligger utenfor preparatomtalen for klortalidon i Sverige og bør skje i samråd med nefrolog [39].

Spironolakton som fjerde legemiddel

PATHWAY-2 var en randomisert, dobbeltblind crossoverstudie med 335 pasienter (285 ble behandlet med spironolakton) som hadde resistent hypertensjon til tross for tre legemidler i maksimalt tolererte doser (kontorblodtrykk systolisk ≥140 mm Hg og hjemmeblodtrykk ≥130 mm Hg). I 12 uker hver fikk pasientene spironolakton 25 til 50 mg, bisoprolol 5 til 10 mg, doksazosin med modifisert frisetting 4 til 8 mg og placebo, i randomisert rekkefølge. Spironolakton senket hjemmeblodtrykket mest: 8,7 mm Hg mer enn placebo, 4,3 mm Hg mer enn gjennomsnittet av de to andre legemidlene, 4,0 mm Hg mer enn doksazosin og 4,5 mm Hg mer enn bisoprolol. Fordelen var størst ved lavt renin. Kalium oversteg 6,0 mmol/L en eller annen gang hos 6 av 285 pasienter [8].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 230,
  "data": {"values": [
    {"jamforelse": "Spironolakton mot placebo", "diff": -8.70, "lo": -9.72, "hi": -7.69},
    {"jamforelse": "Spironolakton mot gjennomsnittet av doksazosin og bisoprolol", "diff": -4.26, "lo": -5.13, "hi": -3.38},
    {"jamforelse": "Spironolakton mot doksazosin", "diff": -4.03, "lo": -5.04, "hi": -3.02},
    {"jamforelse": "Spironolakton mot bisoprolol", "diff": -4.48, "lo": -5.50, "hi": -3.46}
  ]},
  "encoding": {
    "y": {"field": "jamforelse", "type": "nominal", "title": null, "sort": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 260, "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}},
    "x": {"type": "quantitative", "title": "Forskjell i systolisk hjemmeblodtrykk (mm Hg) med 95 % konfidensintervall", "scale": {"domain": [-11, 1]}, "axis": {"values": [-10, -8, -6, -4, -2, 0], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 12, "titleFontWeight": "normal"}}
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "rule", "strokeDash": [4, 4], "color": "#888888"}, "encoding": {"x": {"datum": 0}}},
    {"mark": {"type": "rule", "strokeWidth": 2.5, "color": "#b0442c"}, "encoding": {"x": {"field": "lo", "type": "quantitative"}, "x2": {"field": "hi"}}},
    {"mark": {"type": "point", "filled": true, "size": 90, "color": "#b0442c"}, "encoding": {"x": {"field": "diff", "type": "quantitative"}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisY": {"grid": false}}
}

Figur 3. PATHWAY-2: forskjell i systolisk hjemmeblodtrykk mellom spironolakton og henholdsvis placebo, bisoprolol og doksazosin hos pasienter med resistent hypertensjon. Verdier mindre enn null innebærer lavere blodtrykk med spironolakton [8].

ESC 2024 angir at spironolakton (eplerenon hvis det ikke tolereres) bør vurderes som tilleggslegemiddel ved resistent hypertensjon (klasse IIa), med oppfølging av kalium og nyrefunksjon [1]. Anbefalingen bygger på blodtrykksstudier som PATHWAY-2 og ikke på utfallsstudier [1]. Preparatomtalen for spironolakton i Sverige angir hypertensjon som indikasjon når annen behandling er utilstrekkelig eller uegnet, med startdose 50 til 100 mg daglig, mens studiene og ESC bruker 25 til 50 mg [1,8,38]. AHA angir at behandlingen kan innledes med så lite som 12,5 til 25 mg daglig og advarer mot hyperkalemi ved eGFR under 45 ml/min/1,73 m² eller kalium over 4,5 mmol/L [4]. Spironolakton er kontraindisert ved kreatininclearance under 30 ml/min, og kalium og kreatinin skal kontrolleres en uke etter oppstart eller doseøkning, deretter hver måned de tre første månedene, hvert kvartal i løpet av første året og så hver sjette måned [38]. Samtidig behandling med ACE-hemmer, ARB, NSAID eller kaliumtilskudd øker risikoen for hyperkalemi, se hyperkalemi og diuretika. Gynekomasti er doseavhengig: preparatomtalen angir cirka 13 prosent ved doser under 100 mg per døgn [38].

Ved kronisk nyresykdom kan hyperkalemi begrense behandlingen. I AMBER (295 pasienter med eGFR 25 til 45 ml/min/1,73 m² og resistent hypertensjon) var spironolakton fortsatt i bruk etter 12 uker hos 86 prosent med patiromer sammenlignet med 66 prosent med placebo [11].

Alternativer til spironolakton

Preparatvalg, dose og kilde er oppsummert nedenfor. Doser fra studier gjelder for studiens formål og skal ikke erstatte preparatomtalen.

I AHAs sammenstilling angis betablokkere særlig ved høy hvilepuls (over 80 slag per minutt) og sentrale alfa-2-agonister som tillegg i sene trinn [4]. Nye legemidler er under utvikling. Baxdrostat, en aldosteronsyntasehemmer, senket systolisk blodtrykk (målt sittende) 8,7 mm Hg (1 mg) og 9,8 mm Hg (2 mg) mer enn placebo i en fase 3-studie med 796 pasienter med ukontrollert eller resistent hypertensjon, og kalium over 6,0 mmol/L ble sett hos 2,3 og 3,0 prosent sammenlignet med 0,4 prosent med placebo [12]. Legemidlet inngår ikke i de retningslinjene som er referert her.

Renal denervering

Renal denervering er en kateterbasert behandling der de sympatiske nervene rundt nyrearteriene ødelegges med radiofrekvensenergi eller ultralyd. Sham-kontrollerte studier har vist en moderat blodtrykksreduksjon:

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 250,
  "data": {"values": [
    {"studie": "SPYRAL OFF MED Pivotal (24 t, 3 mnd)", "diff": -3.9, "lo": -6.2, "hi": -1.6},
    {"studie": "SPYRAL ON MED (24 t, 6 mnd)", "diff": -1.9, "lo": -4.4, "hi": 0.5},
    {"studie": "RADIANCE-HTN TRIO (dagtid, 2 mnd)", "diff": -4.5, "lo": -8.5, "hi": -0.3},
    {"studie": "RADIANCE samlet (dagtid, 2 mnd)", "diff": -5.9, "lo": -8.1, "hi": -3.8},
    {"studie": "Metaanalyse, 10 studier (24 t)", "diff": -4.4, "lo": -6.1, "hi": -2.7}
  ]},
  "encoding": {
    "y": {"field": "studie", "type": "nominal", "title": null, "sort": null, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 260, "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}},
    "x": {"type": "quantitative", "title": "Forskjell mot sham-behandling i systolisk ambulatorisk blodtrykk (mm Hg)", "scale": {"domain": [-10, 2]}, "axis": {"values": [-10, -8, -6, -4, -2, 0, 2], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 12, "titleFontWeight": "normal"}}
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "rule", "strokeDash": [4, 4], "color": "#888888"}, "encoding": {"x": {"datum": 0}}},
    {"mark": {"type": "rule", "strokeWidth": 2.5, "color": "#0e7490"}, "encoding": {"x": {"field": "lo", "type": "quantitative"}, "x2": {"field": "hi"}}},
    {"mark": {"type": "point", "filled": true, "size": 90, "color": "#0e7490"}, "encoding": {"x": {"field": "diff", "type": "quantitative"}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisY": {"grid": false}}
}

Figur 4. Renal denervering sammenlignet med sham-behandling: forskjell i ambulatorisk systolisk blodtrykk. Effektmålene er ulike (24 timer og dagtid, ulik oppfølgingstid; bayesiansk troverdighetsintervall i SPYRAL Pivotal, median i RADIANCE-HTN TRIO), og punktene er derfor ikke direkte sammenlignbare [14,15,16,17,18].

I en forhåndsspesifisert analyse av de første 80 pasientene i SPYRAL HTN-ON MED vedvarte forskjellen etter 36 måneder (−10,0 mm Hg i ambulatorisk systolisk trykk), men antallet var lite og pasienter i sham-gruppen kunne bytte til behandling etter 12 måneder, så resultatet bør tolkes med forsiktighet [13].

Anbefalinger: ESC 2024 angir at kateterbasert renal denervering kan vurderes hos utvalgte pasienter med resistent hypertensjon, når blodtrykket er ukontrollert til tross for tre legemidler inkludert diuretikum, hvis eGFR er minst 40 ml/min/1,73 m² og pasienten etter felles beslutning og tverrfaglig vurdering foretrekker inngrepet, ved en enhet med middels til høyt volum (klasse IIb, evidensnivå B). Det anbefales ikke som førstevalgsbehandling eller ved sekundær hypertensjon, blant annet fordi utfallsstudier mangler [1,20]. AHA/ACC 2025 angir også klasse IIb [3,20], og ESH 2023 tar opp metoden som et mulig supplement ved resistent hypertensjon [37]. Metoden er et supplement til legemiddelbehandling og erstatter verken oppfølging av etterlevelse eller utredning av sekundære årsaker.

Oppfølging

• Evaluer effekten av hver justering med hjemmemåling eller ABPM etter omtrent fire til tolv uker. ESCs generelle mål er systolisk 120 til 129 mm Hg hvis behandlingen tolereres [1]. Se hypertensjon for målnivåer i spesielle grupper.
• Kontroller kalium, natrium og kreatinin ved hver justering av spironolakton, diuretika og RAS-blokker, i henhold til skjemaet ovenfor [38].
• Søk og behandle øvrig kardiovaskulær risiko, blant annet lipider, glukose og røyking. Resistent hypertensjon er forbundet med høy risiko for kardiovaskulære hendelser [6]. Se kardiovaskulær risikovurdering og primærprevensjon.
• Følg opp organskade med albumin-kreatinin-ratio i urin, kreatinin og ved behov EKG og ekkokardiografi [1].
• Etter behandling av sekundær årsak (adrenalektomi, angioplastikk, CPAP, operasjon av koarktasjon) måles blodtrykket på nytt, og legemidler trappes ned stegvis.

Når bør pasienten henvises?

• Bekreftet resistent hypertensjon etter at pseudoresistens er utelukket: henvisning til enhet med hypertensjonsekspertise [1]
• Mistenkt eller påvist sekundær årsak: positiv aldosteron-renin-ratio, mistenkt feokromocytom, Cushing, nyrearteriesykdom eller koarktasjon
• Hypertensjon som har debutert før 40 års alder eller hypertensjon med uforholdsmessig organskade
• Spironolakton kan ikke gis på grunn av hyperkalemi eller eGFR under 30 ml/min/1,73 m²
• Vurder renal denervering: vurdering ved senter med erfaring
• Blodtrykk på 180/110 mm Hg eller høyere med akutt organskade krever akutt håndtering, se hypertensiv krise

Spesielle situasjoner

Diabetes. Hypertensjon ved diabetes behandles etter de samme prinsippene, med RAS-blokade som basis, og resistent hypertensjon kan skyldes diabetisk nefropati. Se hypertensjon ved diabetes og diabetisk nefropati.

Graviditet. ACE-hemmere og ARB skal ikke gis under graviditet, og spironolakton anbefales ikke [1,25]. Hypertensjon hos gravide er beskrevet i svangerskapshypertensjon og preeklampsi. Hos kvinner i fertil alder med vanskelig behandlbar hypertensjon er fibromuskulær dysplasi en viktig differensialdiagnose [24].

Eldre. Hos eldre er pseudohypertensjon (Osler-tegn) og ortostatisk hypotensjon vanlig. ABPM og måling stående hjelper til å avgjøre hvor intensivt man bør behandle [1]. Se også antihypertensive legemidler.

Vanlige spørsmål

Hvordan defineres resistent hypertensjon?

Ifølge ESC 2024 foreligger resistent hypertensjon når kontorblodtrykket er ≥140/90 mm Hg til tross for maksimale eller maksimalt tolererte doser av et tiazid eller tiazidlignende diuretikum, en RAS-blokker og en kalsiumantagonist, bekreftet med hjemmemåling eller ABPM [1]. Pseudoresistens, framfor alt dårlig etterlevelse og hvitfrakkeffekt, må være utelukket [1,5,7].

Hva er den vanligste årsaken til at blodtrykket ikke går ned?

Manglende etterlevelse. I en studie med urinanalyse av legemidler hadde 53 prosent av pasientene med tilsynelatende resistent hypertensjon, etter at sekundære årsaker var utelukket, tatt mindre enn forordnet, oftest delvis [7].

Hvilket legemiddel bør legges til først?

Spironolakton i lav dose (25 til 50 mg per døgn i PATHWAY-2) [1,8], forutsatt at kalium er normalt og eGFR ikke er under 30 ml/min/1,73 m² (kontraindikasjon ifølge preparatomtalen) [38]; AHA advarer mot hyperkalemi ved eGFR under 45 eller kalium over 4,5 mmol/L [4]. Ved intoleranse eller hyperkalemi er amilorid et alternativ med likeverdig effekt i en randomisert studie [9], og deretter betablokker eller doksazosin [8].

Bør alle med resistent hypertensjon utredes for primær aldosteronisme?

Ja. Primær aldosteronisme forekommer hos omtrent én av fem med resistent hypertensjon i studier med omfattende testing [26], og ESC 2024 og Endocrine Society går inn for screening [1,25]. Ta aldosteron og renin før spironolakton settes inn.

Er renal denervering et alternativ?

For utvalgte pasienter, etter felles beslutning og tverrfaglig vurdering (ESC 2024, klasse IIb) [1]. Gjennomsnittet av blodtrykksreduksjonen er moderat (omtrent 4 mm Hg i 24-timers blodtrykk sammenlignet med sham-behandling) [18].

Hjelper stenting ved aterosklerotisk nyrearteriestenose?

Som regel ikke: verken ASTRAL eller CORAL påviste bedre utfall med revaskularisering sammenlignet med kun optimal legemiddelbehandling [21,22]. Utvalgte pasienter, for eksempel med tilbakevendende plutselig lungeødem eller raskt forverret nyrefunksjon, kan ha nytte og bør vurderes tverrfaglig [23].

Kilder

1. McEvoy JW et al. 2024 ESC Guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. Eur Heart J 2024. PMID: 39210715
2. Mazzolai L et al. 2024 ESC Guidelines for the management of peripheral arterial and aortic diseases. Eur Heart J 2024. PMID: 39210722
3. Jones DW et al. 2025 AHA/ACC/AANP/AAPA/ABC/ACCP/ACPM/AGS/AMA/ASPC/NMA/PCNA/SGIM Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults. J Am Coll Cardiol 2025. PMID: 40815242
4. Carey RM et al. Resistant Hypertension: Detection, Evaluation, and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association. Hypertension 2018. PMID: 30354828
5. Noubiap JJ et al. Global prevalence of resistant hypertension: a meta-analysis of data from 3.2 million patients. Heart 2019. PMID: 30087099
6. Daugherty SL et al. Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients. Circulation 2012. PMID: 22379110
7. Jung O et al. Resistant hypertension? Assessment of adherence by toxicological urine analysis. J Hypertens 2013. PMID: 23337469
8. Williams B et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet 2015. PMID: 26414968
9. Lee CJ et al. Spironolactone vs Amiloride for Resistant Hypertension: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2025. PMID: 40366680
10. Agarwal R et al. Chlorthalidone for Hypertension in Advanced Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2021. PMID: 34739197
11. Agarwal R et al. Patiromer versus placebo to enable spironolactone use in patients with resistant hypertension and chronic kidney disease (AMBER): a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2019. PMID: 31533906
12. Flack JM et al. Efficacy and Safety of Baxdrostat in Uncontrolled and Resistant Hypertension. N Engl J Med 2025. PMID: 40888730
13. Mahfoud F et al. Long-term efficacy and safety of renal denervation in the presence of antihypertensive drugs (SPYRAL HTN-ON MED): a randomised, sham-controlled trial. Lancet 2022. PMID: 35390320
14. Kandzari DE et al. Safety and Efficacy of Renal Denervation in Patients Taking Antihypertensive Medications. J Am Coll Cardiol 2023. PMID: 37914510
15. Böhm M et al. Efficacy of catheter-based renal denervation in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal): a multicentre, randomised, sham-controlled trial. Lancet 2020. PMID: 32234534
16. Azizi M et al. Ultrasound renal denervation for hypertension resistant to a triple medication pill (RADIANCE-HTN TRIO): a randomised, multicentre, single-blind, sham-controlled trial. Lancet 2021. PMID: 34010611
17. Kirtane AJ et al. Patient-Level Pooled Analysis of Ultrasound Renal Denervation in the Sham-Controlled RADIANCE II, RADIANCE-HTN SOLO, and RADIANCE-HTN TRIO Trials. JAMA Cardiol 2023. PMID: 36853627
18. Vukadinović D et al. Effects of Catheter-Based Renal Denervation in Hypertension: A Systematic Review and Meta-Analysis. Circulation 2024. PMID: 39355923
19. Kandzari DE et al. Long-Term Safety and Efficacy of Renal Denervation: 24-Month Results From the SPYRAL HTN-ON MED Trial. Circ Cardiovasc Interv 2025. PMID: 40391448
20. Cordeanu EM et al. From resistant hypertension to renal denervation: an emerging therapeutic approach in light of new international guidelines. Int J Cardiol Cardiovasc Risk Prev 2025. PMID: 41333717
21. Cooper CJ et al. Stenting and medical therapy for atherosclerotic renal-artery stenosis. N Engl J Med 2014. PMID: 24245566
22. Wheatley K et al. Revascularization versus medical therapy for renal-artery stenosis. N Engl J Med 2009. PMID: 19907042
23. Grillo A, Lepidi S, Puato M. Atherosclerotic renal artery stenosis in the post-CORAL Trial Era. A narrative review. Curr Probl Cardiol 2026. PMID: 41167516
24. Gornik HL et al. First international consensus on the diagnosis and management of fibromuscular dysplasia. J Hypertens 2019. PMID: 30640867
25. Adler GK et al. Primary Aldosteronism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2025. PMID: 40658480
26. Brown JM et al. The Unrecognized Prevalence of Primary Aldosteronism: A Cross-sectional Study. Ann Intern Med 2020. PMID: 32449886
27. Lenders JW et al. Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014. PMID: 24893135
28. Nieman LK et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008. PMID: 18334580
29. Baumgartner H et al. 2020 ESC Guidelines for the management of adult congenital heart disease. Eur Heart J 2021. PMID: 32860028
30. Pimenta E et al. Effects of dietary sodium reduction on blood pressure in subjects with resistant hypertension: results from a randomized trial. Hypertension 2009. PMID: 19620517
31. Roerecke M et al. The effect of a reduction in alcohol consumption on blood pressure: a systematic review and meta-analysis. Lancet Public Health 2017. PMID: 29253389
32. Johnson AG, Nguyen TV, Day RO. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect blood pressure? A meta-analysis. Ann Intern Med 1994. PMID: 8037411
33. Masi S et al. Drug-induced hypertension: Know the problem to know how to deal with it. Vascul Pharmacol 2019. PMID: 30822569
34. Ceccuzzi G et al. Liquorice Toxicity: A Comprehensive Narrative Review. Nutrients 2023. PMID: 37764649
35. Liu L et al. Continuous Positive Airway Pressure in Patients With Obstructive Sleep Apnea and Resistant Hypertension: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Clin Hypertens (Greenwich) 2016. PMID: 26278919
36. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Blood Pressure Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2021. PMID: 33637192
37. Mancia G et al. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2023. PMID: 37345492
38. Spironolakton Pfizer tablett, produktresumé. FASS (Läkemedelsverket). https://fass.se/health/product/19821217000090/smpc (hämtad 2026-11-09)
39. Hygropax (klortalidon) tablett 25 mg, produktresumé och lagerstatus. FASS (Läkemedelsverket). https://fass.se/health/product/20090513000011/smpc (hämtad 2026-11-09)
40. Amiloferm (amiloridhydroklorid och hydroklortiazid) tablett, FASS-text. FASS (Läkemedelsverket). https://fass.se/health/product/19900504000149/fass-text (hämtad 2026-11-09)
41. Inspra (eplerenon) filmdragerade tabletter, produktresumé. FASS (Läkemedelsverket). https://fass.se/health/product/20040607005880/smpc (hämtad 2026-11-09)