Refraktært ødem og diuretikaresistens: dekongestjon i praksis

Sammendrag

Refraktært ødem betyr at pasienten beholder væske til tross for det som burde være tilstrekkelig diuretikabehandling. Årsaken er oftest hjertesvikt, men det samme problemet sees ved nefrotisk syndrom, levercirrhose og avansert kronisk nyresykdom. Diuretikaresistens, det vil si utilstrekkelig natriurese og dekongestjon til tross for adekvat dose, er vanlig ved avansert hjertesvikt og forbundet med dårligere overlevelse [1,20,26]. Det første spørsmålet er alltid om resistensen er reell. Høyt saltinntak, uteblitte doser, NSAID, dårlig tarmabsorpsjon av peroralt furosemid, urinretensjon og ødem av annen årsak enn volumoverskudd forklarer mange tilfeller.

Når resistensen er reell, er prinsippet å måle responsen tidlig og trappe opp i faste trinn. Etter første intravenøse loopdiuretikadose vurderes responsen innen 2 til 6 timer med spoturinnatrium og urinmengde. Er responsen utilstrekkelig, dobles dosen. Er ikke det nok, legges en andre nefronblokade til: acetazolamid intravenøst (ADVOR: fullstendig dekongestjon innen tre dager hos 42,2 mot 30,5 prosent) eller et tiazid (CLOROTIC, 3T) [2,6,7,8,11,12]. SGLT2-hemmere startes når pasienten er stabilisert (klasse I i ESC 2026 ved hjertesvikt), og ultrafiltrasjon er et sent alternativ, ikke et førstevalg [4,15,17].

Stigende kreatinin under effektiv dekongestjon er vanligvis ufarlig og skal ikke automatisk føre til at diuretikaene seponeres, så lenge pasienten er hemodynamisk stabil og kongestjonen avtar [31,32,33]. Faren er de stille forstyrrelsene som følger av kombinasjonsbehandling: hypokalemi, hyponatremi, hypomagnesemi og overdiurese. Daglig kontroll av natrium, kalium og kreatinin hører med til trinnene med tiazid.

For primærhelsetjenesten gjelder: bekreft at det er volumoverskudd (vekt, halsvenetrykk, lunger, ødem, gjerne ultralyd), behandle utløserne, bytt ved behov furosemid mot bumetanid eller torasemid, gi loopdiuretikaen fordelt på to doser og vurder et kortvarig tillegg av tiazid med tidlig laboratoriekontroll. Vedvarende kongestjon til tross for dette, tegn på lav perfusjon eller kraftig forverret nyrefunksjon er grunn til øyeblikkelig kontakt med kardiolog eller nefrolog.

Bakgrunn: hva diuretikaresistens innebærer

Ved hjertesvikt aktiveres sympatikus og renin-angiotensin-aldosteronsystemet, og nyren holder tilbake natrium mer hardnakket enn det kroppens behov tilsier. Resultatet er positiv natrium- og vannbalanse, kongestjon og ødem [10]. Loopdiuretika avlaster ved å blokkere NKCC2 i den tykke oppadstigende delen av Henles sløyfe, som reabsorberer opptil omtrent 25 prosent av det filtrerte natriumet [20]. Legemidlet er sterkt proteinbundet (over 90 prosent), filtreres derfor knapt og må utskilles aktivt av proksimale tubuliceller via organiske anjontransportører. NSAID og uremiske anjoner konkurrerer om den samme transportøren, noe som er en av forklaringene på at loopdiuretika virker dårligere ved nyresvikt og NSAID-behandling [20].

Resistens kan derfor oppstå på flere nivåer. Legemidlet kan nå tubuli i for liten mengde (dårlig absorpsjon, lav nyreperfusjon, konkurranse om sekresjonen). Det kan også nå fram, men gi liten effekt. I en studie av 50 pasienter med akutt hjertesvikt forklarte mangelfull legemiddellevering sammen med nyrefunksjon 28 prosent av variasjonen i diuretikarespons, mens resistens i selve tubuli forklarte 71 prosent [24]. En annen studie av 128 pasienter viste at høydose loopdiuretika slapp ut mye natrium fra proksimale tubuli og Henles sløyfe, men at bare omtrent en tredjedel av dette natriumet nådde urinen, fordi distale deler av nefronet tok det opp igjen [23].

De viktigste mekanismene er:

• Postdiuretisk natriumretensjon. Etter hver dose følger et legemiddelfritt intervall med svært lav natriumutskillelse. Er saltinntaket høyt og doseringsintervallet langt, kan dette oppveie hele den innledende natriuresen [20].
• Bremsefenomen og distal ombygging. Ved langvarig loopbehandling hypertrofierer de distale tubuli, forbindelsestubuli og samlerør og tar opp mer natrium. Aldosteron, hypokalemi og metabolsk alkalose driver prosessen [20,22,23].
• Endret dose-respons-kurve. Loopdiuretika er terskelmedisiner: under en viss konsentrasjon i tubuli blir effekten liten, og ved hjertesvikt og nyresvikt er terskelen forskjøvet mot høyre [20,21].
• Dårligere absorpsjon. Peroralt furosemid har gjennomsnittlig biotilgjengelighet omkring 50 prosent (10 til 90) og langsommere opptak ved tarmødem, mens bumetanid og torasemid har 80 til 95 prosent ifølge FASS [20,44].
• Hypoalbuminemi og albuminuri. Ved nefrotisk syndrom binder albumin i tubulusvæsken loopdiuretika, noe som i eksperimentelle studier har svekket effekten [38].
• Hypokloremi. Lavt serumklorid er forbundet med diuretikaresistens og dårligere utfall ved akutt hjertesvikt [25].

Vurder kongestjonen før du eskalerer

Dekongestjon er målet, ikke vektnedgang i seg selv. Målet er euvolemi: i ADVOR ble vellykket dekongestjon definert som fravær av ødem, pleuravæske og ascites [6], og ENACT-HF brukte en forhåndsbestemt kongestjonsskår som ble vurdert daglig [9]. Ingen enkeltmarkør er tilstrekkelig, så kombiner dem. En oversikt over kongestjonens fysiologi, diagnostikk og behandling finnes i [27].

Hemokonsentrasjon under behandlingen hadde i ESCAPE-materialet sammenheng med forverret nyrefunksjon (oddsratio 5,3), men også med lavere 180-dagersdødelighet (hazardratio 0,31) [31]. Mullens og medarbeidere viste at det er høyt sentralt venetrykk, ikke lav perfusjon, som er sterkest knyttet til forverret nyrefunksjon ved avansert hjertesvikt [32]. Det taler for at kongestjon i seg selv er skadelig for nyren.

Utelukke pseudoresistens og behandle utløsere

Før diuretikaene eskaleres, går man gjennom hvorfor de ikke virker. Tabellen oppsummerer vanlige årsaker og tiltak.

Dekongestjon ved akutt hjertesvikt: trinn for trinn

Strategien bygger på HFAs posisjonsdokument fra 2019 [1], ESCs retningslinjer fra 2021 med fokusoppdatering 2023 og ESC 2026 [2,3,4] samt studiene som har prøvd delene. Den forklares ofte i fire trinn: riktig startdose, tidlig vurdering av responsen, doseøkning og til sist et andre diuretikum. Figur 2 viser forløpet.

flowchart TD
A["Kongestjon til tross for loopdiuretika:<br>kontroller salt, legemidler, absorpsjon,<br>urinretensjon og diagnose"] --> B["Trinn 1: loopdiuretika intravenøst<br>1 til 2 ganger den perorale dosen<br>(naiv pasient: furosemid 20 til 40 mg)"]
B --> C["Trinn 2: tøm blæren, vurder responsen<br>spoturinnatrium etter cirka 2 timer<br>urinmengde etter 6 timer"]
C -->|Natrium over 50 til 70 mmol/L<br>og urin over 100 mL/t| D["Gjenta samme dose,<br>to ganger per døgn,<br>vurder på nytt neste morgen"]
C -->|Utilstrekkelig respons| E["Trinn 3: doble loopdosen<br>og mål igjen"]
E -->|Fortsatt utilstrekkelig eller<br>maksimaldose nådd| F["Trinn 4: legg til acetazolamid<br>500 mg intravenøst daglig<br>eller et tiazid"]
F -->|Fortsatt kongestjon| G["Trinn 5: kontinuerlig infusjon,<br>kombiner acetazolamid og tiazid,<br>kontakt kardiolog og nefrolog"]
G --> H["Ultrafiltrasjon eller dialyse<br>ved refraktær overbelastning<br>eller nyresvikt med oliguri"]
D --> I["Når pasienten er stabilisert:<br>start SGLT2-hemmer,<br>optimaliser MRA og øvrig prognosebehandling"]

Figur 2. Trinnvis dekongestjon ved akutt hjertesvikt med volumoverskudd. Sammenstilt fra [1,2,4,6,7,8,9,11]. Skjematisk.

Trinn 1: loopdiuretika intravenøst

ESC 2021 anbefaler intravenøs loopdiuretika ved akutt hjertesvikt med kongestjon: furosemid 20 til 40 mg hos pasienter som ikke tidligere har brukt loopdiuretika og minst tilsvarende den perorale døgndosen hos øvrige (klasse I) [2,9]. HFA og protokollene som siden er testet, bruker 1 til 2 ganger den perorale dosen intravenøst, med ekvivalensen 40 mg furosemid, 1 mg bumetanid og 20 mg torasemid [9]. I ENACT-HF ble to ganger den perorale hjemmedosen gitt som bolus, med et tak på 200 mg furosemid eller tilsvarende i den første dosen [9]. ADVOR brukte en dose tilsvarende to ganger peroral vedlikeholdsdose [6].

DOSE (308 pasienter) prøvde bolus hver tolvte time mot kontinuerlig infusjon og lav dose (pasientens perorale dose) mot høy dose (2,5 ganger den perorale dosen). Bolus og infusjon ga like god symptomlindring og like stor kreatininendring. Høy dose ga en tendens til bedre symptomlindring (p=0,06), mer diurese og mer forbigående forverring av nyrefunksjonen [5]. Derfor er bolusdosering standard. Preparatomtalen for en furosemidoppløsning til injeksjon angir riktignok at kontinuerlig infusjon generelt er å foretrekke framfor gjentatte bolusinjeksjoner [44], men DOSE viste ingen forskjell i symptomer eller nyrefunksjon. Kontinuerlig infusjon vurderes i særlige situasjoner, for eksempel uttalt resistens eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon [20]. Intravenøst furosemid gis med høyst 4 mg per minutt, blant annet for å redusere risikoen for hørselsskade [44].

Trinn 2: mål responsen tidlig

Det avgjørende er å ikke vente et døgn for å se om vekten beveger seg. ESC anbefaler at diuretikaresponsen vurderes innen timer, enten med natrium i spoturin eller med urinmengde [10]. I HFA-protokollen som ble prøvd i ENACT-HF, ble blæren tømt før dosen, en spoturinprøve ble tatt så nær 2 timer som mulig, og urinmengden ble vurdert etter 6 timer. Natrium over 50 mmol/L og urinmengde over 100 mL/t i løpet av de seks første timene ble regnet som god respons, og dosen ble gjentatt. Ellers ble loopdosen doblet, og ved nådd maksimaldose ble et tiazid lagt til [9].

To studier har prøvd protokollen:

• PUSH-AHF (310 pasienter) intensiverte behandlingen hvis spoturinnatrium var under 70 mmol/L på faste tidspunkter. Natriuresen i løpet av 24 timer ble høyere (409 mot 345 mmol), men død eller sykehusinnleggelse for hjertesvikt innen 180 dager skilte seg ikke (31 prosent i begge gruppene) [7].
• ENACT-HF (401 pasienter, 29 sentre) sammenlignet en standardisert natriuresestyrt protokoll med lokal rutine. Natriuresen etter ett døgn var 282 mot 174 mmol, diuresen etter to døgn 5 776 mot 4 381 mL og liggetiden 5,8 mot 7,0 dager. Studien var ikke-randomisert med to faser [8].

ESC 2026 angir at natriumstyrt diuretikabehandling kan vurderes de første dagene (klasse IIb) [4]. Målingen krever ikke noe annet enn en urinprøve og en klokke, og et ekspertdokument fra European Journal of Heart Failure oppsummerer grunnlaget [10]. Noen effekt på død eller reinnleggelse er ikke vist.

Trinn 3: øk dosen, men ikke i det uendelige

Er responsen utilstrekkelig, dobles den intravenøse dosen. Fordi loopdiuretika er terskelmedisiner, gir små doseøkninger som regel ingenting, mens en fordobling kan ta pasienten over terskelen. Å øke dosen over den nominelle maksimaldosen kan likevel gi mer natriurese ved at legemiddelkonsentrasjonen ligger over terskelen lenger [20]. Maksimaldosene varierer mellom kilder. I ENACT-HF var den første intravenøse dosen høyst 200 mg furosemid eller tilsvarende [9]. FASS angir ved nedsatt nyrefunksjon trinnvis infusjon av 250 mg over cirka 1 time, deretter 500 mg over 2 timer og 1 000 mg over 4 timer, med infusjonshastighet høyst 4 mg per minutt [44].

I en analyse av 283 pasienter i ROSE-AHF, der alle fikk høydose loopdiuretika (median 560 mg furosemidekvivalenter over 72 timer, urinmengde 8,4 liter), ble det ikke sett tegn til tubulær skade selv om 21,2 prosent fikk forverret nyrefunksjon [33]. Se avsnittet om nyrefunksjon nedenfor.

Trinn 4: andre diuretikaklasse

Når loopdiuretika ikke er nok, blokkeres et andre segment av nefronet (figur 3). ESC 2026 angir at tillegg av kortvarig intravenøs acetazolamid eller peroral hydroklortiazid bør vurderes ved væskeoverbelastning til tross for loopdiuretika (klasse IIa) [4].

Figur 3. Nefronets segmenter i strømningsrekkefølge med diuretikaklassenes viktigste virkningssteder. Å legge til ett segment om gangen og følge respons, elektrolytter og kreatinin daglig er grunnlaget for sekvensiell nefronblokade [4,20]. Skjematisk, segmentenes størrelse gjenspeiler ikke andelen av reabsorpsjonen.

Acetazolamid. I ADVOR (519 pasienter med volumoverskudd og forhøyet NT-proBNP) ble acetazolamid 500 mg intravenøst én gang daglig eller placebo gitt sammen med intravenøs loopdiuretika i dosen to ganger den perorale vedlikeholdsdosen. Fullstendig dekongestjon innen tre dager ble oppnådd hos 108 av 256 (42,2 prosent) mot 79 av 259 (30,5 prosent), risikoratio 1,46 (95 prosents konfidensintervall 1,17 til 1,82). Død eller sykehusinnleggelse for hjertesvikt innen tre måneder skilte seg ikke (29,7 mot 27,8 prosent). Forverret nyrefunksjon, hypokalemi og hypotensjon var like vanlige i begge gruppene [6]. I en tidligere mindre studie (34 pasienter) ble acetazolamid pluss bumetanid sammenlignet med en doblet loopdose. Natriuresen etter 24 timer var likeverdig, men høyere per mg bumetanid med acetazolamid, og flere pasienter fikk kreatininstigning over 0,3 mg/dL [16]. I Sverige har acetazolamid godkjente indikasjoner innen øyesykdommer og epilepsi, og behandling av kongestjon ved hjertesvikt er dermed utenfor godkjent indikasjon. Preparatet Diamox finnes som tablett 250 mg og som pulver til injeksjonsvæske 500 mg, men tilgjengeligheten av den intravenøse formen må kontrolleres [44]. Tenk på risikoen for metabolsk acidose og hyperkloremi, særlig ved nedsatt nyrefunksjon.

Tiazid. CLOROTIC (230 pasienter, gjennomsnittsalder omkring 83 år) la hydroklortiazid eller placebo til intravenøst furosemid. Vektnedgangen etter 72 timer ble større (2,3 mot 1,5 kg) og diuresen større, men pasientenes opplevde dyspné skilte seg ikke. Forverret nyrefunksjon var vanligere (46,5 mot 17,2 prosent), mens hypokalemi var like vanlig. Dødelighet og reinnleggelse skilte seg ikke [11]. I 3T (60 pasienter med resistens mot intravenøst furosemid, i gjennomsnitt 612 mg per døgn før inklusjon) ga peroral metolazon, intravenøs klortiazid og tolvaptan alle god vektnedgang på 48 timer uten forskjell mellom gruppene, men tolvaptan ga lavere natrium i urinen [12]. Oversiktsartikkelen om kombinert behandling med loop og tiazid beskriver at diuresen kan mer enn fordobles, men at risikoen for alvorlig hypokalemi, hyponatremi, hypotensjon og forverret nyrefunksjon øker, og at det ikke finnes noen stor studie på kliniske utfall [13]. Nefronets distale deler står for en stor del av resistensen, noe som er grunnlaget for at tiazid fungerer [23].

Valget av tiazid styres av hva som finnes. Hydroklortiazid ble brukt i CLOROTIC og PUSH-AHF. Bendroflumetiazid finnes som Salures. Metolazon finnes i Sverige som Metolazon Abcur 5 mg tabletter, godkjent for ødem ved nyresykdom når andre behandlinger ikke hjelper, med veiledende dose 2,5 til 10 mg per døgn, og bruk ved hjertesviktødem er dermed utenfor godkjent indikasjon. Preparatomtalen advarer om at biotilgjengeligheten er ulik mellom forskjellige metolazonprodukter og at samtidig behandling med furosemid kan forsterke effekten og gi alvorlige elektrolyttforstyrrelser [44]. Preparatomtalen for hydroklortiazid angir GFR under 30 mL/min som kontraindikasjon [44], og metolazon brukes i praksis ofte ved kraftig nedsatt nyrefunksjon, men store studier mangler [13,20].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Vektnedgang i to randomiserte studier av tillegg til loopdiuretika ved resistens: 3T etter 48 timer og DAPA-RESIST etter 96 timer.",
  "width": "container",
  "height": 230,
  "data": {
    "values": [
      {"studie": "3T, 48 timer", "grupp": "Metolazon peroralt", "kg": 4.6, "ordning": 1},
      {"studie": "3T, 48 timer", "grupp": "Klortiazid intravenøst", "kg": 5.8, "ordning": 2},
      {"studie": "3T, 48 timer", "grupp": "Tolvaptan", "kg": 4.1, "ordning": 3},
      {"studie": "DAPA-RESIST, 96 timer", "grupp": "Metolazon 5 til 10 mg", "kg": 3.6, "ordning": 4},
      {"studie": "DAPA-RESIST, 96 timer", "grupp": "Dapagliflozin 10 mg", "kg": 3.0, "ordning": 5}
    ]
  },
  "transform": [
    {"calculate": "replace(format(datum.kg, '.1f'), '.', ',') + ' kg'", "as": "etikett"}
  ],
  "encoding": {
    "y": {"field": "grupp", "type": "nominal", "title": null, "sort": {"field": "ordning"}, "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 200}},
    "x": {"field": "kg", "type": "quantitative", "title": "Vektnedgang (kg, gjennomsnitt)", "scale": {"domain": [0, 7]}, "axis": {"values": [0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7], "grid": false}},
    "color": {"field": "studie", "type": "nominal", "scale": {"range": ["#0e7490", "#b45309"]}, "legend": {"title": null, "orient": "bottom"}},
    "tooltip": [
      {"field": "studie", "title": "Studie"},
      {"field": "grupp", "title": "Gruppe"},
      {"field": "etikett", "title": "Vektnedgang"}
    ]
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar", "height": 26}},
    {"mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 4, "fontSize": 12}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}, "color": {"value": "#101114"}}}
  ]
}

Figur 4. Gjennomsnittlig vektnedgang med ulike tillegg til loopdiuretika ved resistens. 3T: 60 pasienter, 48 timer, ingen påvisbar forskjell mellom gruppene. DAPA-RESIST: 61 pasienter, 96 timer, forskjell 0,65 kg (95 prosents konfidensintervall fra -0,12 til 1,41 kg). Studiene er ikke direkte sammenlignbare [12,14].

SGLT2-hemmere. DAPA-RESIST (61 pasienter med hjertesvikt og resistens mot intravenøst furosemid) sammenlignet dapagliflozin 10 mg med metolazon 5 til 10 mg over tre dager. Dapagliflozin var ikke mer effektivt: vektnedgangen var 3,0 mot 3,6 kg etter 96 timer, men natrium og kalium sank mindre og urea og kreatinin steg mindre. Pasientene med dapagliflozin fikk likevel en høyere kumulativ furosemiddose (977 mot 704 mg) [14]. EMPULSE (530 pasienter, oppstart av empagliflozin 10 mg etter i median tre dager på sykehus) ga klinisk nytte etter 90 dager (win ratio 1,36) [15]. ESC 2026 anbefaler oppstart av SGLT2-hemmer under sykehusopphold etter innledende stabilisering (klasse I) [4], og allerede fokusoppdateringen i 2023 løftet fram SGLT2-hemmere ved hjertesvikt uavhengig av ejeksjonsfraksjon [3]. SGLT2-hemmere er derfor et prognoselegemiddel som også har en beskjeden natriuretisk effekt, ikke en erstatning for tiazid ved alvorlig kongestjon. Grenser for oppstart ved nedsatt nyrefunksjon finnes i artikkelen om nyrebeskyttende behandling.

Mineralkortikoidreseptorantagonist. MRA brukes først og fremst som prognoselegemiddel (se farmakologisk behandling ved hjertesvikt). En randomisert studie av 360 pasienter med akutt hjertesvikt sammenlignet spironolakton 100 mg daglig over 96 timer med placebo eller 25 mg (vanlig behandling) og fant ingen bedret dekongestjon målt som endring i NT-proBNP [45].

Trinn 5: ultrafiltrasjon og kontinuerlig infusjon

Ultrafiltrasjon fjerner væske direkte fra blodet. UNLOAD (200 pasienter) viste større vektnedgang etter 48 timer enn med intravenøs loopdiuretika (5,0 mot 3,1 kg) og færre sykehusinnleggelser for hjertesvikt etter 90 dager (18 mot 32 prosent) [18]. I CARRESS-HF (188 pasienter som allerede hadde forverret nyrefunksjon og vedvarende kongestjon) var ultrafiltrasjon dårligere enn en trinnvis legemiddelstrategi når det gjaldt kreatinin og vekt etter 96 timer. Kreatininet steg med 0,23 mg/dL sammenlignet med en reduksjon på 0,04 mg/dL, vektnedgangen var likeverdig (5,7 mot 5,5 kg) og alvorlige bivirkninger var vanligere ved ultrafiltrasjon (72 mot 57 prosent) [17]. Ultrafiltrasjon er dermed et alternativ ved reell refraktær overbelastning, ikke et tidlig valg, og beslutningen tas sammen med kardiolog og nefrolog. Les mer i hemodialyse.

Torasemid i stedet for furosemid?

Torasemid har bedre biotilgjengelighet og lengre halveringstid enn furosemid [20]. TRANSFORM-HF (2 859 pasienter som ble utskrevet etter sykehusinnleggelse for hjertesvikt) fant likevel ingen forskjell i dødelighet mellom torasemid og furosemid (26,1 mot 26,2 prosent, hazardratio 1,02) [19]. Bytte kan være begrunnet av farmakokinetiske grunner ved mistanke om dårlig absorpsjon, men dødelighetsgevinst er ikke vist.

Oppsummering av studiene

Kronisk hjertesvikt i poliklinikk

Prinsippene er de samme, men trinnene er langsommere og det finnes ingen urinprøver å styre etter. Mål dagsvekt hjemme. Ta utgangspunkt i at saltinntaket og legemiddellisten er de vanligste forklaringene på en gradvis økende ødemtendens.

• Del dosen. Furosemid virker i noen timer og etterfølges av natriumretensjon. To doser per døgn gir bedre dekning enn én stor morgendose [20].
• Bytt virkestoff. Ved mistanke om tarmødem og uregelmessig respons kan bumetanid (1 mg tilsvarer 40 mg furosemid) eller torasemid (20 mg) gi mer forutsigbar effekt [9,20].
• Intermitterende tiazid. Et kortvarig tillegg av hydroklortiazid eller bendroflumetiazid noen dager av gangen gir ofte effekt. FASS beskriver intermitterende dosering ved ødem (annenhver eller hver tredje dag for hydroklortiazid) [44]. Kontroller natrium, kalium og kreatinin etter noen dager.
• Prognosebehandlingen består. SGLT2-hemmere og MRA bidrar både med prognose og noe natriurese [14,15,20]. Se hjertesvikt: symptomer, utredning, diagnose og behandling.
• Ultralydstyring. Lungeultralyd viste i LUS-HF at diuretikajustering etter B-linjer kunne redusere akutte besøk [30].
• Tidlig kontakt. Pasienter som trenger gjentatte kortvarige tillegg, har stigende kreatinin eller gjentatte innleggelser, bør drøftes med hjertesviktpoliklinikk. Se også diuretika.

Nefrotisk syndrom

Ved nefrotisk syndrom skyldes ødemet hovedsakelig natriumretensjon i nyren, og lavt albumin bidrar. En foreslått forklaring på resistens mot loopdiuretika er at albumin i tubulusvæsken binder legemidlet (vist i dyreforsøk [38]), og hypoalbuminemi kan dessuten svekke legemiddelleveringen til tubuli [35]. Også her er første trinn saltbegrensning.

KDIGO 2021 gir følgende praktiske råd: loopdiuretika som førstevalg, oftest to ganger per døgn, moderat saltrestriksjon med 1,5 til 2 g natrium per døgn (60 til 90 mmol), tillegg av tiazidlignende diuretika (hydroklortiazid, metolazon eller klortalidon) ved resistent ødem, og at loopdiuretika ikke gis som rask intravenøs injeksjon fordi det øker risikoen for hørselspåvirkning [35]. FASS angir for spironolakton ved nefrotisk syndrom en vanlig dose på 100 til 200 mg per døgn [44]. Se nefrotisk syndrom.

Albumininfusjon sammen med furosemid er prøvd i mange små studier. I en dobbeltblind studie av ni nefrotiske pasienter økte 60 mg furosemid intravenøst sammen med 200 mL albumin 20 prosent natriuresen over åtte timer (312 mot 259 mmol), men effekten var moderat [37]. En metaanalyse av ti studier (åtte crossover) ved hypoalbuminemi fant at albumin økte urinvolumet med 231 mL og natriumutskillelsen med 15,9 mEq etter åtte timer, men effekten var ikke lenger signifikant etter 24 timer [36]. Oversikten over klinisk evidens ved nefrotisk syndrom trekker samme slutning: effekten er kortvarig [39]. Albumin gir dermed ikke varig dekongestjon og er ingen rutinebehandling, men kan forsøkes i enkelttilfeller av resistent ødem med uttalt hypoalbuminemi i samråd med nefrolog.

Ved alvorlig, refraktær overbelastning er ultrafiltrasjon eller dialyse en mulighet. Behandlingen av grunnsykdommen i glomerulus og proteinuri er den eneste varige løsningen. Overdiurese og hemokonsentrasjon bør unngås fordi nefrotisk syndrom i seg selv gir økt trombarisiko. Kontakt nefrolog tidlig.

Levercirrhose og ascites

Ved cirrhose gjelder særskilte regler. EASL 2018 og AASLD 2021 angir spironolakton som basis, med furosemid som tillegg [40,41]. Ved første episode av moderat ascites er spironolakton alene nok ifølge EASL (100 mg per døgn, økt trinnvis til 400 mg), og furosemid legges til ved utilstrekkelig respons eller hyperkalemi. Ved langvarig eller residiverende ascites gis kombinasjonen fra starten, med dosen trinnvis økt opptil spironolakton 400 mg og furosemid 160 mg per døgn [40]. Kombinasjonen gir ifølge EASL sannsynligvis færre tilfeller av hyperkalemi. FASS angir spironolakton 100 til 200 mg per døgn ved cirrhose med ascites, med tillegg av furosemid hvis responsen på 200 mg innen to uker er utilstrekkelig [44]. Vektnedgangen bør ikke overstige 0,5 kg per døgn uten perifere ødemer og 1 kg per døgn med perifere ødemer [40]. Se ascites for doser og oppfølging.

Diuretika seponeres ifølge EASL ved akutt nyreskade, alvorlig hyponatremi (natrium under 125 mmol/L), forverret encefalopati eller plagsomme kramper [40]. Det er en viktig forskjell fra hjertesvikt: den trinnvise strategien med tillegg av tiazid eller acetazolamid er evaluert ved hjertesvikt, men ikke ved cirrhose, og hyponatremi og nyreskade setter ofte grensen for hvor langt diuretikaene kan drives. NSAID skal ikke brukes ved ascites, og ACE-hemmere, angiotensinreseptorblokkere og alfa-1-blokkere bør som regel unngås fordi de øker risikoen for forverret nyrefunksjon [40]. Stor ascites med spent buk behandles med terapeutisk tapping og albumininfusjon, og refraktær ascites fører til vurdering for TIPS og levertransplantasjon [40,41].

Kronisk nyresykdom

Ved nedsatt GFR kommer færre diuretikamolekyler fram til tubuli. Den enkeltdosen som kreves for å nå terskelen, stiger [20,21]. Derfor trengs ofte høyere doser, og dosen deles heller på to til tre tidspunkter. Bumetanid og torasemid har bedre biotilgjengelighet enn furosemid [20].

Volumoverskudd bidrar til vanskelig behandlbart blodtrykk ved avansert CKD, og CLICK prøvde et tiazidlignende diuretikum i denne situasjonen. I CLICK (160 pasienter med CKD stadium 4, gjennomsnittlig eGFR 23 mL/min/1,73 m², hvorav 60 prosent allerede sto på loopdiuretika) senket klortalidon 12,5 til 50 mg daglig systolisk 24-timersblodtrykk med 10,5 mmHg sammenlignet med placebo [42]. Hypokalemi, reversibel kreatininstigning, hyperglykemi, svimmelhet og hyperurikemi var vanligere med klortalidon. Studien viser at tiazidlignende diuretika fortsatt kan virke ved lav GFR, men preparatomtalen for hydroklortiazid angir GFR under 30 mL/min som kontraindikasjon [44], noe som gjør behandling ved så lav nyrefunksjon til en situasjon for spesialist. Se kronisk nyresykdom og KDIGOs retningslinje for CKD [43]. Ved terminal nyresvikt med ødem som ikke responderer på legemidler brukes ultrafiltrasjon i dialysen.

Nyrefunksjon og elektrolytter under dekongestjon

Kreatinin stiger hos en del av pasientene under effektiv dekongestjon. I ROSE-AHF fikk 21,2 prosent forverret nyrefunksjon (minst 20 prosents fall i cystatin C-basert eGFR), men dette hadde ingen sammenheng med markører for tubulær skade [33]. I DOSE førte høy dose til en forbigående forverring [5]. Hemokonsentrasjon hadde i ESCAPE sammenheng med både forverret nyrefunksjon og bedre overlevelse [31]. Slutningen er praktisk: et stigende kreatinin er ikke i seg selv grunn til å avbryte dekongestjon hos en pasient som er hemodynamisk stabil og hvis kongestjon avtar [31,32,33].

Det er farlig når stigende kreatinin følges av hypotensjon, kalde ekstremiteter, stigende laktat, oliguri, uttalt hypovolemi eller hyperkalemi og acidose. Da vurderes diagnosen på nytt: lav perfusjon, overdiurese eller obstruksjon. Les mer i kardiorenalt syndrom.

Doseringstabell

Dosene nedenfor følger svenske preparatomtaler fra Läkemedelsverket og FASS [44] samt dosene som ble brukt i studiene. Bruk lavest effektive dose og følg responsen.

Når henvise eller eskalere

• Vedvarende kongestjon etter 48 til 72 timer med trinnvis behandling inkludert andre diuretikaklasse: kontakt kardiolog eller indremedisiner med hjertesviktkompetanse.
• Tegn på lav perfusjon eller sjokk: blodtrykket synker, kalde ekstremiteter, laktat stiger, oliguri. Se akutt hjertesvikt.
• Nyresvikt med oliguri, hyperkalemi eller acidose og ødem som ikke responderer: kontakt nefrolog for vurdering av ultrafiltrasjon eller dialyse [17,18].
• Nefrotisk syndrom med resistent ødem eller stigende kreatinin: nefrolog. Behandlingen av grunnsykdommen avgjør.
• Cirrhose med refraktær ascites, hepatorenalt syndrom eller hyponatremi: hepatolog og vurdering for levertransplantasjon [40,41].
• Gjentatte innleggelser til tross for optimalisert behandling: drøfting av avansert hjertesviktbehandling og palliativ støtte.

Vanlige spørsmål

Hvordan definerer man diuretikaresistens?

Resistens innebærer manglende dekongestjon og lavt urinnatrium til tross for adekvate doser [20]. I praksis bruker man et funksjonelt mål: responsen etter første dose. I ENACT-HF ble natrium over 50 mmol/L og urinmengde over 100 mL/t i løpet av de seks første timene regnet som god respons [9], i PUSH-AHF ble behandlingen intensivert ved natrium under 70 mmol/L [7].

Skal man øke dosen furosemid eller legge til tiazid?

Øk først dosen slik at terskelen nås (fordobling). Er responsen fortsatt utilstrekkelig eller en maksimaldose er nådd, er neste trinn et andre diuretikum. ESC 2026 angir acetazolamid eller hydroklortiazid som alternativer (klasse IIa) [4]. I ADVOR ble dekongestjon vanligere med acetazolamid [6], i CLOROTIC med hydroklortiazid, men med flere nyrepåvirkede [11].

Er kontinuerlig infusjon bedre enn bolus?

Ikke som standard. I DOSE var symptomlindring og kreatininendring like ved bolus og infusjon [5]. Infusjon kan vurderes ved uttalt resistens eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon [20].

Skal man gi albumin ved nefrotisk syndrom og ødem?

Effekten av albumin sammen med furosemid er moderat og kortvarig [36,37,39]. Det er ikke en rutinebehandling.

Kan kreatininet stige under dekongestjon?

Ja, hvis pasienten er stabil og kongestjonen avtar [31,32,33]. Utred hvis blodtrykk og perfusjon synker, hvis urinmengden forsvinner, eller hvis kalium og bikarbonat endres.

Når er SGLT2-hemmer aktuelt?

Når pasienten er stabilisert under sykehusopphold (klasse I i ESC 2026) [4,15]. De erstatter ikke tiazid eller acetazolamid ved alvorlig kongestjon [14].

Kilder

1. Mullens W, Damman K, Harjola VP et al. The use of diuretics in heart failure with congestion: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail 2019. PMID: 30600580
2. McDonagh TA, Metra M, Adamo M et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021. PMID: 34447992
3. McDonagh TA, Metra M, Adamo M et al. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2023. PMID: 37622666
4. Køber L, Adamo M, Ruwald AC et al. 2026 ESC Guidelines for the management of heart failure. Eur Heart J 2026. PMID: 42661420
5. Felker GM, Lee KL, Bull DA et al. Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med 2011. PMID: 21366472
6. Mullens W, Dauw J, Martens P et al. Acetazolamide in acute decompensated heart failure with volume overload. N Engl J Med 2022. PMID: 36027559
7. Ter Maaten JM, Beldhuis IE, van der Meer P et al. Natriuresis-guided diuretic therapy in acute heart failure: a pragmatic randomized trial. Nat Med 2023. PMID: 37640861
8. Dauw J, Charaya K, Lelonek M et al. Protocolized natriuresis-guided decongestion improves diuretic response: the multicenter ENACT-HF study. Circ Heart Fail 2024. PMID: 38179728
9. Dauw J, Lelonek M, Zegri-Reiriz I et al. Rationale and design of the Efficacy of a Standardized Diuretic Protocol in Acute Heart Failure study. ESC Heart Fail 2021. PMID: 34708555
10. Meekers E, Dauw J, Ter Maaten JM et al. Urinary sodium analysis: the key to effective diuretic titration? European Journal of Heart Failure expert consensus document. Eur J Heart Fail 2025. PMID: 40017142
11. Trullàs JC, Morales-Rull JL, Casado J et al. Combining loop with thiazide diuretics for decompensated heart failure: the CLOROTIC trial. Eur Heart J 2023. PMID: 36423214
12. Cox ZL, Hung R, Lenihan DJ, Testani JM. Diuretic strategies for loop diuretic resistance in acute heart failure: the 3T trial. JACC Heart Fail 2020. PMID: 31838029
13. Jentzer JC, DeWald TA, Hernandez AF. Combination of loop diuretics with thiazide-type diuretics in heart failure. J Am Coll Cardiol 2010. PMID: 21029871
14. Yeoh SE, Osmanska J, Petrie MC et al. Dapagliflozin vs. metolazone in heart failure resistant to loop diuretics. Eur Heart J 2023. PMID: 37210742
15. Voors AA, Angermann CE, Teerlink JR et al. The SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure: a multinational randomized trial. Nat Med 2022. PMID: 35228754
16. Verbrugge FH, Martens P, Ameloot K et al. Acetazolamide to increase natriuresis in congestive heart failure at high risk for diuretic resistance. Eur J Heart Fail 2019. PMID: 31074184
17. Bart BA, Goldsmith SR, Lee KL et al. Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome. N Engl J Med 2012. PMID: 23131078
18. Costanzo MR, Guglin ME, Saltzberg MT et al. Ultrafiltration versus intravenous diuretics for patients hospitalized for acute decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol 2007. PMID: 17291932
19. Mentz RJ, Anstrom KJ, Eisenstein EL et al. Effect of torsemide vs furosemide after discharge on all-cause mortality in patients hospitalized with heart failure: the TRANSFORM-HF randomized clinical trial. JAMA 2023. PMID: 36648467
20. Ellison DH, Felker GM. Diuretic treatment in heart failure. N Engl J Med 2017. PMID: 29141174
21. Brater DC. Diuretic therapy. N Engl J Med 1998. PMID: 9691107
22. Wilcox CS, Testani JM, Pitt B. Pathophysiology of diuretic resistance and its implications for the management of chronic heart failure. Hypertension 2020. PMID: 32829662
23. Rao VS, Planavsky N, Hanberg JS et al. Compensatory distal reabsorption drives diuretic resistance in human heart failure. J Am Soc Nephrol 2017. PMID: 28739647
24. Ter Maaten JM, Rao VS, Hanberg JS et al. Renal tubular resistance is the primary driver for loop diuretic resistance in acute heart failure. Eur J Heart Fail 2017. PMID: 28105769
25. Ter Maaten JM, Damman K, Hanberg JS et al. Hypochloremia, diuretic resistance, and outcome in patients with acute heart failure. Circ Heart Fail 2016. PMID: 27507112
26. Neuberg GW, Miller AB, O'Connor CM et al. Diuretic resistance predicts mortality in patients with advanced heart failure. Am Heart J 2002. PMID: 12094185
27. Boorsma EM, Ter Maaten JM, Damman K et al. Congestion in heart failure: a contemporary look at physiology, diagnosis and treatment. Nat Rev Cardiol 2020. PMID: 32415147
28. Beaubien-Souligny W, Rola P, Haycock K et al. Quantifying systemic congestion with point-of-care ultrasound: development of the venous excess ultrasound grading system. Ultrasound J 2020. PMID: 32270297
29. Anastasiou V, Peteinidou E, Moysidis DV et al. Multiorgan congestion assessment by venous excess ultrasound score in acute heart failure. J Am Soc Echocardiogr 2024. PMID: 38772454
30. Rivas-Lasarte M, Álvarez-García J, Fernández-Martínez J et al. Lung ultrasound-guided treatment in ambulatory patients with heart failure: a randomized controlled clinical trial (LUS-HF study). Eur J Heart Fail 2019. PMID: 31667987
31. Testani JM, Chen J, McCauley BD, Kimmel SE, Shannon RP. Potential effects of aggressive decongestion during the treatment of decompensated heart failure on renal function and survival. Circulation 2010. PMID: 20606118
32. Mullens W, Abrahams Z, Francis GS et al. Importance of venous congestion for worsening of renal function in advanced decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol 2009. PMID: 19215833
33. Ahmad T, Jackson K, Rao VS et al. Worsening renal function in patients with acute heart failure undergoing aggressive diuresis is not associated with tubular injury. Circulation 2018. PMID: 29352071
34. Testani JM, Brisco MA, Chen J et al. Timing of hemoconcentration during treatment of acute decompensated heart failure and subsequent survival: importance of sustained decongestion. J Am Coll Cardiol 2013. PMID: 23747773
35. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021. PMID: 34556256
36. Kitsios GD, Mascari P, Ettunsi R, Gray AW. Co-administration of furosemide with albumin for overcoming diuretic resistance in patients with hypoalbuminemia: a meta-analysis. J Crit Care 2014. PMID: 24268626
37. Fliser D, Zurbrüggen I, Mutschler E et al. Coadministration of albumin and furosemide in patients with the nephrotic syndrome. Kidney Int 1999. PMID: 9987087
38. Kirchner KA, Voelker JR, Brater DC. Intratubular albumin blunts the response to furosemide: a mechanism for diuretic resistance in the nephrotic syndrome. J Pharmacol Exp Ther 1990. PMID: 2319462
39. Duffy M, Jain S, Harrell N, Kothari N, Reddi AS. Albumin and furosemide combination for management of edema in nephrotic syndrome: a review of clinical studies. Cells 2015. PMID: 26457719
40. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol 2018. PMID: 29653741
41. Biggins SW, Angeli P, Garcia-Tsao G et al. Diagnosis, evaluation, and management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis and hepatorenal syndrome: 2021 practice guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2021. PMID: 33942342
42. Agarwal R, Sinha AD, Cramer AE et al. Chlorthalidone for hypertension in advanced chronic kidney disease. N Engl J Med 2021. PMID: 34739197
43. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2024. PMID: 38490803
44. Svenske Läkemedelsverket/FASS, preparatomtaler, hentet 2026-11-13: Furix (furosemid), Burinex (bumetanid), Torem (torasemid), Hydrochlorothiazide Orifarm, Salures (bendroflumetiazid), Metolazon Abcur, Diamox (acetazolamid), Spironolakton Pfizer og Spironolactone Accord. https://fass.se
45. Butler J, Anstrom KJ, Felker GM et al. Efficacy and safety of spironolactone in acute heart failure: the ATHENA-HF randomized clinical trial. JAMA Cardiol 2017. PMID: 28700781