Legemiddeldosering ved nyresvikt: farmakokinetikk og dosejustering

Sammendrag

Nedsatt nyrefunksjon kan øke eksponeringen for legemidler og aktive eller toksiske metabolitter, men kan også endre distribusjonsvolum, proteinbinding, transportøraktivitet og ikke-renal clearance. Dosejustering kan derfor ikke reduseres til en tabell basert på én enkelt kreatininverdi. Startdosen styres først og fremst av distribusjonsvolumet og bør ofte være uendret, særlig når rask effekt er avgjørende. Vedlikeholdsdosen styres derimot av total clearance og må ofte reduseres gjennom lavere dose, lengre doseringsintervall eller begge deler [1].

Ved stabil kronisk nyresykdom kan laboratorierapportert eGFR vanligvis brukes som utgangspunkt. Kontroller likevel hvilken nyrefunksjonsmetode som ligger til grunn for preparatomtalens dosegrenser. Mange eldre doseringsanbefalinger bygger på kreatininclearance etter Cockcroft-Gault, mens moderne klinisk nyrefunksjonsvurdering bygger på CKD-EPI [2-4]. Dersom eGFR oppgis i mL/min/1,73 m², bør verdien regnes om til absolutt mL/min ved uttalt avvikende kroppsstørrelse. Ved lav muskelmasse, amputasjon, kakeksi, ekstrem fedme eller uventet legemiddeleffekt bør kreatininbaserte estimater betviles. Cystatin C, kombinert kreatinin- og cystatin C-ligning, målt kreatininclearance eller målt GFR kan da gi et bedre beslutningsgrunnlag [5-9].

Ved akutt nyreskade er serumkreatinin forsinket, og vanlige GFR-ligninger er ikke pålitelige. Doseringen skal da revurderes gjentatte ganger ut fra kreatinintrend, diurese, væskebalanse, klinisk respons og legemiddelkonsentrasjoner [10]. Ved kritisk sykdom kan både akutt nyreskade og forsterket renal clearance forekomme. Det sistnevnte defineres ofte som målt kreatininclearance over 130 mL/min/1,73 m² og medfører risiko for underdosering av renalt eliminerte legemidler [11].

Ved dialyse må forordningen knyttes til dialysemodalitet, behandlingstid, membran, blodstrøm, dialysatstrøm eller effluentstrøm, gjenværende nyrefunksjon og tidspunktet for legemiddeladministrasjon. For legemidler med smalt terapeutisk vindu, uttalt farmakokinetisk variabilitet eller alvorlig behandlingsindikasjon bør terapeutisk legemiddelmonitorering brukes når metoden er tilgjengelig.

Klinisk betydning og avgrensning

Kronisk nyresykdom forekommer hos omtrent 8 til 16 prosent av den voksne befolkningen. Mange pasienter er eldre, har flere samtidige sykdommer og bruker flere legemidler. Nyrefunksjonen påvirker derfor legemiddelbehandling innen praktisk talt alle spesialiteter [2].

Denne artikkelen beskriver prinsippene for systemisk legemiddeldosering hos voksne med:

• stabil kronisk nyresykdom
• akutt nyreskade
• forsterket renal clearance
• intermitterende hemodialyse
• kontinuerlig nyreerstatningsbehandling
• peritonealdialyse

Artikkelen erstatter ikke legemiddelspesifikk produktinformasjon, lokale antibiotikaanbefalinger eller farmakologisk konsultasjon. For et enkelt preparat skal doseringsgrunnlaget kontrolleres mot gjeldende preparatomtale og, ved dialyse eller intensivbehandling, mot en kilde som angir den aktuelle behandlingsmodaliteten. Svensk preparatomtale kan bruke andre nyrefunksjonsgrenser enn internasjonale kunnskapsstøtter. Den metoden som uttrykkelig angis i preparatomtalen, bør derfor identifiseres før dosen endres.

Farmakokinetiske endringer ved nyresvikt

Renal eliminasjon

Renal legemiddeleliminasjon omfatter glomerulær filtrasjon, aktiv tubulær sekresjon og tubulær reabsorpsjon. Et legemiddel som filtreres fritt, men som også skilles ut aktivt, kan ha høyere renal clearance enn GFR. Et stoff med betydelig tubulær reabsorpsjon kan ha lavere renal clearance enn GFR. En dosejustering som utelukkende følger GFR, kan derfor bli unøyaktig [3].

Risikoen for klinisk betydningsfull akkumulering er størst når:

• en stor andel av dosen utskilles uendret i urinen
• aktive eller toksiske metabolitter elimineres renalt
• det terapeutiske vinduet er smalt
• behandlingen pågår over flere halveringstider
• nyrefunksjonen forverres raskt
• pasienten samtidig får andre legemidler med lignende toksisitet

Legemidler som ofte krever særlig oppmerksomhet, omfatter mange betalaktamantibiotika, aminoglykosider, vankomycin, digoksin, litium, metotreksat, gabapentin, pregabalin, levetiracetam, enkelte opioider, enkelte diabeteslegemidler og flere antikoagulantia [2,4].

Clearance, halveringstid og steady state

Total clearance kan forenklet beskrives som summen av renal, hepatisk og annen clearance:

$$Cl_{total} = Cl_{renal} + Cl_{ikke\text{-}renal}$$

Eliminasjonshalveringstiden bestemmes av distribusjonsvolum og total clearance:

$$t_{1/2} = \frac{0,693 \times V_d}{Cl}$$

Når clearance avtar og distribusjonsvolumet er uendret, forlenges halveringstiden. Ved gjentatt dosering tar det normalt omkring fire til fem halveringstider å nå ny likevektskonsentrasjon. Det samme tidsforløpet gjelder for eliminasjon etter seponering. Et legemiddel som akkumuleres ved nyresvikt, kan derfor gi sen toksisitet selv om de første dosene er godt tolerert [1].

Distribusjonsvolum

Distribusjonsvolumet påvirker først og fremst startdose og maksimal plasmakonsentrasjon. Ved nyresvikt og kritisk sykdom kan distribusjonsvolumet øke som følge av:

• væskeretensjon og perifere ødemer
• ascites eller pleuravæske
• kapillærlekkasje ved sepsis
• stor intravenøs væsketilførsel
• hypoalbuminemi
• ekstrakorporale kretser

For hydrofile legemidler kan et økt distribusjonsvolum gi lavere initial plasmakonsentrasjon. En redusert startdose utelukkende på grunn av lav eGFR kan da føre til utilstrekkelig tidlig eksponering. Dette er særlig viktig ved sepsis, meningitt, endokarditt, status epilepticus og andre tilstander der rask måloppnåelse er avgjørende [1].

Proteinbinding

Bare ubundet legemiddel kan vanligvis filtreres i glomeruli, passere biologiske membraner og utøve farmakologisk effekt. Uremiske toksiner, hypoalbuminemi og endret albuminstruktur kan redusere proteinbindingen. Følgene kan bli:

• større fri fraksjon og sterkere farmakologisk effekt
• større distribusjonsvolum
• større tilgjengelighet for dialyse
• endret total plasmakonsentrasjon uten tilsvarende endring i fri konsentrasjon

For sterkt proteinbundne legemidler kan en lav total konsentrasjon derfor være misvisende. Når analysen er tilgjengelig, bør fri konsentrasjon vurderes, særlig ved uttalt hypoalbuminemi, avansert uremi eller uventet toksisitet.

Ikke-renal eliminasjon og metabolitter

Kronisk nyresykdom og uremi kan påvirke cytokrom P450-enzymer og legemiddeltransportører i lever og tarm. Uremiske stoffer kan hemme enzymaktivitet, påvirke genuttrykk og endre opptak eller utskillelse via transportproteiner. Farmakokinetikken for legemidler som regnes som hovedsakelig hepatisk eliminert, kan derfor bli mindre forutsigbar [12].

Lignende effekter er beskrevet ved akutt nyreskade, men humanstudiene er få. Akutt nyreskade kan dessuten redusere eliminasjonen av renalt utskilte metabolitter. Et viktig klinisk eksempel er akkumulering av morfinmetabolitter, noe som kan gi forlenget sedasjon og respirasjonsdepresjon. Også legemidler som ikke krever tydelig dosereduksjon etter en enkeltdose, kan dermed måtte byttes ut eller gis sjeldnere ved gjentatt behandling [13].

Vurder nyrefunksjonen for dosering

Begynn med riktig klinisk spørsmål

Nyrefunksjonsvurdering for legemiddeldosering skiller seg delvis fra diagnostikk og prognostikk ved kronisk nyresykdom. Ved kronisk nyresykdom brukes GFR kategorisert som G1 til G5 og albuminuri som A1 til A3. Albuminuri er prognostisk viktig, men angir ikke i seg selv hvor raskt et legemiddel elimineres. For dosering er den aktuelle filtrasjonsevnen, dens stabilitet og legemidlets eliminasjonsveier viktigst [2].

GFR-kategoriene er klinisk nyttige, men skal ikke automatisk erstatte de dosegrensene som er studert for det aktuelle legemidlet.

Kreatininbasert eGFR

Kreatininbasert CKD-EPI-eGFR er et rimelig førstevalgsestimat ved stabil nyrefunksjon og ordinær kroppssammensetning. Kreatinin påvirkes imidlertid av produksjon, distribusjon og tubulær sekresjon, ikke bare av filtrasjon.

Kreatininbasert eGFR kan overestimere nyrefunksjonen ved:

• høy alder og skrøpelighet
• sarkopeni eller immobilisering
• amputasjon
• nevromuskulær sykdom
• langvarig kritisk sykdom
• avansert leversykdom
• kakeksi eller underernæring

Det kan underestimere nyrefunksjonen hos personer med svært stor muskelmasse eller høyt inntak av kreatin eller tilberedt kjøtt. Legemidler som hemmer tubulær kreatininsekresjon, kan øke serumkreatinin uten at reell GFR er redusert.

Cockcroft-Gault

Mange eldre registreringsstudier og preparatomtaler bruker beregnet kreatininclearance etter Cockcroft-Gault. Med serumkreatinin i µmol/L kan den klassiske formen uttrykkes som:

$$CrCl_{mann} = \frac{(140 - alder) \times vekt \times 1,23}{S\text{-}kreatinin}$$

$$CrCl_{kvinne} = \frac{(140 - alder) \times vekt \times 1,04}{S\text{-}kreatinin}$$

Resultatet angis i mL/min. Ligningen ble utviklet med eldre kreatininmetoder og er følsom for hvilken kroppsvekt som brukes. Faktisk vekt kan gi et urimelig høyt estimat ved fedme, mens idealvekt kan underestimere funksjonen hos enkelte pasienter. Cockcroft-Gault bør derfor ikke betraktes som en direkte måling eller som generelt overlegen CKD-EPI. Dens viktigste rolle er når legemidlets studerte dosegrenser uttrykkelig bygger på denne metoden [3-5].

Indeksert og absolutt GFR

Laboratoriets eGFR er vanligvis indeksert til kroppsoverflaten 1,73 m². Legemiddelclearance gjelder derimot pasientens absolutte nyrefunksjon. Dersom kroppsstørrelsen avviker tydelig fra gjennomsnittet, kan absolutt eGFR beregnes:

$$eGFR_{absolutt} = eGFR_{indeksert} \times \frac{kroppsoverflate}{1,73}$$

Eksempel: en indeksert eGFR på 40 mL/min/1,73 m² og en kroppsoverflate på 2,25 m² tilsvarer en absolutt eGFR på cirka 52 mL/min.

Dersom samme pasient har en kroppsoverflate på 1,35 m², blir absolutt eGFR cirka 31 mL/min. Forskjellen kan flytte pasienten over eller under en viktig dosegrense. Ved fedme er avindeksering fysiologisk rimelig, men det legemiddelspesifikke farmakokinetiske grunnlaget er begrenset [8]. Ved ekstrem fedme kan avindeksert CKD-EPI eller MDRD brukes som supplement, men usikkerheten bør dokumenteres og en konsekvent metode brukes gjennom hele behandlingskjeden [9].

Cystatin C

Cystatin C påvirkes mindre enn kreatinin av muskelmasse. Kombinert kreatinin- og cystatin C-basert eGFR er ofte mer presis enn en ligning med bare én markør. En systematisk oversikt over 28 studier, 16 legemidler og 3 455 deltakere fant at cystatin C-basert eGFR i de fleste studiene predikerte legemiddelclearance eller legemiddelkonsentrasjon minst like godt som kreatininbaserte metoder. Kliniske utfallsdata var derimot begrenset [6].

Cystatin C bør særlig vurderes ved:

• lav eller uvanlig høy muskelmasse
• amputasjon
• skrøpelighet eller kakeksi
• cirrhose
• langvarig immobilisering
• stort avvik mellom kreatininverdi og klinisk bilde
• dosering nær en kritisk nyrefunksjonsgrense
• legemidler med smalt terapeutisk vindu

Cystatin C er ikke en perfekt markør. Konsentrasjonen kan påvirkes av blant annet glukokortikoider, thyreoideafunksjon, inflammasjon og kroppsfett. Dersom kreatininbasert og cystatin C-basert eGFR avviker kraftig fra hverandre, skal forskjellen ikke skjules ved ukritisk å velge den høyeste verdien. Hos sykehusinnlagte pasienter som fikk antikoagulantia, ble 31 til 52 prosent omklassifisert til en lavere dosekategori når cystatin C ble brukt i stedet for kreatininbaserte estimater [7].

Målt kreatininclearance og målt GFR

Målt urinbasert kreatininclearance kan være verdifull når:

• nyrefunksjonen er vanskelig å estimere
• forsterket renal clearance mistenkes
• pasientens kroppssammensetning er ekstrem
• et legemiddel har smalt terapeutisk vindu
• ulike estimeringsmetoder gir klinisk betydningsfullt forskjellige resultater

Kreatininclearance beregnes ut fra urinens kreatininkonsentrasjon, urinvolum, innsamlingstid og samtidig plasmakreatininkonsentrasjon:

$$CrCl = \frac{U_{kreatinin} \times urinstrøm}{P_{kreatinin}}$$

En innsamling over 8 til 24 timer kan brukes. Metoden påvirkes av ufullstendig urininnsamling og overestimerer normalt GFR på grunn av tubulær kreatininsekresjon. Ved anuri er den ikke brukbar.

Målt GFR med eksogen filtrasjonsmarkør, for eksempel iohexol, er mer ressurskrevende, men kan være begrunnet før bruk av legemidler med høy toksisitetsrisiko og dosering som styres direkte av GFR, for eksempel enkelte cytostatika.

Praktisk dosejustering

Trinnvis arbeidsgang

flowchart TD
A["Identifiser legemidler med<br>renal eliminasjon eller metabolitter"] --> B["Vurder om nyrefunksjonen<br>er stabil eller dynamisk"]
B -->|"Stabil"| C["Velg nyrefunksjonsmål etter<br>preparatomtale og pasientfaktorer"]
B -->|"Dynamisk"| D["Bruk kreatinintrend, diurese,<br>væskebalanse og gjentatte vurderinger"]
C --> E["Kontroller kroppsstørrelse,<br>muskelmasse og dosegrenser"]
D --> F["Vurder akutt nyreskade,<br>forsterket clearance og dialyse"]
E --> G["Bestem startdose ut fra<br>distribusjonsvolum og mål"]
F --> G
G --> H["Juster vedlikeholdsdose etter<br>total og ekstrakorporal clearance"]
H --> I["Følg effekt, toksisitet,<br>konsentrasjon og nyrefunksjon"]
I --> J["Revurder ved hver relevant<br>klinisk eller teknisk endring"]

Startdose

Startdosen bestemmes i første rekke av ønsket målkonsentrasjon og distribusjonsvolum:

$$Startdose = \frac{målkonsentrasjon \times V_d}{biotilgjengelighet}$$

Ved intravenøs tilførsel er biotilgjengeligheten 1. Nedsatt renal clearance er i seg selv ikke en grunn til å redusere startdosen. Ved ødem, sepsis eller stor væsketilførsel kan startdosen av hydrofile legemidler snarere måtte være normal eller høyere for raskt å oppnå terapeutisk konsentrasjon [1].

Unntak kan være legemidler der en høy initial toppkonsentrasjon innebærer umiddelbar toksisitetsrisiko, eller der både distribusjonsvolum og farmakodynamisk følsomhet er endret. Beslutningen bør da være legemiddelspesifikk.

Vedlikeholdsdose

Vedlikeholdsdosen bestemmes av målkonsentrasjonen og total clearance:

$$Doseringshastighet = \frac{målkonsentrasjon \times Cl}{biotilgjengelighet}$$

Doseringshastigheten kan reduseres gjennom:

1. lavere dose med uendret intervall
2. uendret dose med lengre intervall
3. både lavere dose og lengre intervall
4. kontinuerlig eller forlenget infusjon når farmakodynamikken tilsier det

Dersom legemidlets effekt styres av tiden over en viss konsentrasjon, som for mange betalaktamantibiotika, er det ofte bedre å bevare doseringsfrekvensen og redusere hver dose eller bruke forlenget infusjon. Dersom effekten styres av toppkonsentrasjonen, som for aminoglykosider, kan en relativt stor enkeltdose med forlenget doseringsintervall være mer hensiktsmessig [14].

En forenklet proporsjonal reduksjon kan brukes når renal clearance utgjør en kjent andel av total clearance og den ikke-renale komponenten antas å være uendret:

$$Korreksjonsfaktor = (1 - f_e) + f_e \times \frac{nyrefunksjon_{pasient}}{nyrefunksjon_{normal}}$$

Her er $f_e$ den andelen som normalt utskilles renalt. Metoden er en tilnærming og blir usikker dersom aktive metabolitter, metningsbar metabolisme, endret proteinbinding eller uremipåvirket hepatisk clearance har betydning.

Velg preparat, ikke bare dose

Noen ganger er preparatbytte tryggere enn komplisert dosereduksjon. Vurder et alternativ når:

• en aktiv eller toksisk metabolitt akkumuleres
• konsentrasjonsmåling ikke er tilgjengelig til tross for smalt terapeutisk vindu
• nyrefunksjonen varierer raskt
• legemidlet er vanskelig å fjerne med dialyse ved overdosering
• flere samtidige legemidler har additiv sederende, blødningsfremmende eller proarytmisk effekt
• den forventede nytten er liten

Å unngå et uegnet legemiddel er ofte viktigere enn å finjustere dosen av det.

Akutt nyreskade og kritisk sykdom

Serumkreatinin er forsinket

Vanlige GFR-ligninger forutsetter omtrent stabil kreatininproduksjon og likevekt mellom produksjon og eliminasjon. Ved raskt fallende GFR kan serumkreatinin fortsatt være lavt det første døgnet. Beregnet eGFR kan da kraftig overestimere aktuell nyrefunksjon. Under restitusjon kan det motsatte skje, fordi kreatinin forblir forhøyet til tross for bedret filtrasjon [10].

Ved akutt nyreskade bør følgende følges opp:

• kreatininets retning og endringshastighet
• timediurese og døgndiurese
• væskebalanse og endret kroppsvekt
• hemodynamikk og vasoaktiv behandling
• tidspunkt for siste legemiddeldoser
• klinisk effekt og toksisitet
• tilgjengelige legemiddelkonsentrasjoner
• oppstart, avbrudd eller endring av nyreerstatningsbehandling

Kinetisk eGFR kan gi utfyllende informasjon, men har ikke legemiddelspesifikke validerte dosegrenser for de fleste preparater. Det skal derfor ikke brukes som eneste grunnlag for forordning.

Tidlig behandling ved alvorlig infeksjon

Ved sepsis med akutt nyreskade kan distribusjonsvolumet være økt samtidig som clearance er usikker. En for tidlig og kraftig dosereduksjon av antibiotika kan gi utilstrekkelig eksponering i den mest kritiske behandlingsfasen. Startdosen bør vanligvis baseres på aktuell kroppsstørrelse og distribusjonsvolum, etterfulgt av tidlig revurdering av vedlikeholdsdosen [15,16].

Forsterket renal clearance

Forsterket renal clearance forekommer først og fremst hos yngre, ofte mannlige intensivpasienter med traume, sepsis, brannskade eller nevrologisk skade. Prevalensen har variert mellom 14 og 80 prosent avhengig av populasjon og definisjon. Et vanlig kriterium er målt kreatininclearance over 130 mL/min/1,73 m² [11].

Serumkreatinin kan være normalt eller lavt, og estimeringsformler underestimerer ofte den reelle clearanceøkningen. Mistenk tilstanden ved uventet lave legemiddelkonsentrasjoner eller manglende behandlingseffekt hos en hyperdynamisk pasient. Bekreft om mulig med 8 til 24 timers urinsamling. Renalt eliminerte antibiotika, levetiracetam og enkelte antikoagulantia kan ellers bli underdosert.

Dosering ved dialyse

Hva avgjør om et legemiddel fjernes ved dialyse?

Ekstrakorporal eliminasjon er størst for legemidler med:

• lav molekylmasse
• lite distribusjonsvolum
• lav proteinbinding
• høy vannløselighet
• lav egen kroppsclearance
• rask overføring fra vev til plasma

Også dialyseteknikken er avgjørende. Høyfluksmembraner fjerner flere mellomstore molekyler enn eldre lavfluksmembraner. Diffusjon påvirkes først og fremst av konsentrasjonsgradient, dialysatstrøm og membranegenskaper. Konveksjon påvirkes av ultrafiltrasjonsstrøm og sievingkoeffisient [15].

Et legemiddel med stort distribusjonsvolum kan fjernes ineffektivt til tross for høy clearance fra blodet som passerer filteret, fordi bare en liten del av kroppens totale mengde befinner seg intravaskulært.

Intermitterende hemodialyse

Ved intermitterende hemodialyse varierer legemiddelclearance kraftig mellom tiden under dialyse og tiden mellom dialysene. Forordningen må derfor angi:

• dose på dialysedag
• dose på dialysefri dag
• om dosen skal gis før, under eller etter dialyse
• om en tilleggsdose er nødvendig
• hvordan det lengre intervallet over helgen skal håndteres

For dialyserbare legemidler er administrering etter avsluttet dialyse ofte praktisk. Enkelte intravenøse antibiotika kan gis etter hver høyfluksdialyse, noe som kan gjøre ytterligere venekateter unødvendig, men grunnlaget består ofte av farmakokinetiske studier og små kliniske kohorter [17].

Gjenværende nyrefunksjon skal ikke oversees. En pasient med betydelig restdiurese kan ha høyere total clearance enn en anurisk pasient med samme dialyseregime.

Kontinuerlig nyreerstatningsbehandling

Ved kontinuerlig nyreerstatningsbehandling påvirkes clearance av:

• modalitet, hemofiltrasjon, hemodialyse eller hemodiafiltrasjon
• faktisk levert effluentstrøm
• predilusjon eller postdilusjon
• filtertype og filteralder
• avbrudd på grunn av transport, koagulasjon eller inngrep
• pasientens restfunksjon
• adsorpsjon til filteret
• legemidlets frie fraksjon og distribusjonsvolum

Den forordnede behandlingen kan avvike vesentlig fra den leverte. Doseringen bør derfor baseres på faktisk effluentstrøm og reell behandlingstid. Simuleringsstudier tyder på at mange etablerte antibiotikaregimer gir rimelig måloppnåelse ved effluentstrømmer på henholdsvis 20 og 35 mL/kg/time, men resultatene kan ikke generaliseres til alle legemidler eller pasienter [18].

Kontinuerlig behandling kan gi betydelig legemiddelclearance selv om pasienten er anurisk. Doser for ubehandlet nyresvikt skal derfor ikke automatisk brukes. For legemidler med smalt terapeutisk vindu bør konsentrasjoner måles når dette er mulig [19].

Peritonealdialyse

Peritonealdialyse gir vanligvis lavere systemisk legemiddelclearance enn hemodialyse, men clearance varierer med antall skift, dialysatvolum, dwell-tid, restfunksjon og forekomst av peritonitt. Ved peritonitt kan intraperitoneal administrering være indisert for enkelte antibiotika. Automatisert peritonealdialyse med korte nattlige dwell-tider kan gi annen eksponering enn kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialyse. Preparatspesifikke anbefalinger skal derfor følges og kan ikke ekstrapoleres direkte fra hemodialyse.

Terapeutisk legemiddelmonitorering

Terapeutisk legemiddelmonitorering er særlig verdifull når kombinasjonen av farmakokinetisk usikkerhet og klinisk risiko er stor.

Vurder konsentrasjonsmåling ved:

• smalt terapeutisk vindu
• akutt eller raskt varierende nyrefunksjon
• dialyse eller annen ekstrakorporal behandling
• ekstrem kroppsstørrelse
• uttalt hypoalbuminemi
• uventet toksisitet
• utilstrekkelig behandlingseffekt
• mistenkt interaksjon
• langvarig behandling med akkumuleringsrisiko

Tolkningen krever kjennskap til prøvetakingstidspunkt i forhold til dose og dialyse, om konsentrasjonen gjelder topp, bunn eller tilfeldig prøve, og om laboratoriet måler total eller fri konsentrasjon.

Vankomycin illustrerer verdien av eksponeringsbasert monitorering. En metaanalyse viste at AUC/MIC omkring minst 400 var assosiert med mindre behandlingssvikt, mens AUC omkring 600 eller høyere var assosiert med økt risiko for akutt nyreskade [20]. En senere metaanalyse med 4 231 pasienter fant lavere forekomst av vankomycinassosiert akutt nyreskade ved AUC-styrt sammenlignet med utelukkende bunnverdistyrt dosering, oddsratio 0,625, men evidensens sikkerhet var lav på grunn av hovedsakelig retrospektive studier [21].

Konsentrasjonen er likevel ikke behandlingsmålet i seg selv. Den må veies sammen med klinisk respons, mikrobiologi, organfunksjon og toksisitet.

Oppfølging og legemiddelgjennomgang

Dosejustering er en kontinuerlig prosess. En korrekt dose ved innleggelse kan være uegnet to døgn senere. Revurdering skal gjøres ved:

• endring i kreatinin eller diurese
• større endring i væskebalanse eller kroppsvekt
• oppstart eller avslutning av dialyse
• bytte av dialysemodalitet eller dialyseintensitet
• oppstart eller seponering av interagerende legemidler
• overflytting fra intensivavdeling til sengepost
• bedret nyrefunksjon etter akutt nyreskade
• utskrivning til hjemmet eller sykehjem

Hos eldre pasienter kan normalt serumkreatinin opptre samtidig med klart nedsatt GFR på grunn av lav muskelmasse. Feil dosering er en viktig årsak til legemiddelrelaterte sykehusinnleggelser i denne gruppen [22]. En strukturert legemiddelgjennomgang bør derfor omfatte indikasjon, renal eliminasjon, metabolitter, aktuell nyrefunksjonsmetode, doseringsintervall, interaksjoner, farmakodynamisk følsomhet og mulighet for seponering.

Dokumenter doseringsbeslutningen

Journalen bør angi:

• hvilken nyrefunksjonsverdi som er brukt
• hvilken ligning eller målemetode som er brukt
• om verdien er indeksert eller absolutt
• pasientens vekt og eventuell avvikende kroppssammensetning
• om nyrefunksjonen vurderes som stabil
• aktuell dialysemodalitet og dialyseregime
• planlagt konsentrasjonsmåling
• tidspunkt for neste revurdering

Dette reduserer risikoen for at neste forskriver bruker en annen metode eller fortsetter en midlertidig redusert dose etter at nyrefunksjonen er gjenopprettet.

Vanlige fallgruver

Kilder

1. Roberts DM et al. Clinical Pharmacokinetics in Kidney Disease: Application to Rational Design of Dosing Regimens. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2018. PMID: 30042221
2. Chen TK et al. Chronic Kidney Disease Diagnosis and Management: A Review. JAMA 2019. PMID: 31573641
3. Verbeeck RK, Musuamba FT. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with renal dysfunction. European Journal of Clinical Pharmacology 2009. PMID: 19543887
4. Vondracek SF et al. Principles of Kidney Pharmacotherapy for the Nephrologist: Core Curriculum 2021. American Journal of Kidney Diseases 2021. PMID: 34275659
5. Hart LA, Anderson GD. Methods of Estimating Kidney Function for Drug Dosing in Special Populations. Clinical Pharmacokinetics 2018. PMID: 29357102
6. Barreto EF et al. Prediction of the Renal Elimination of Drugs With Cystatin C vs Creatinine: A Systematic Review. Mayo Clinic Proceedings 2019. PMID: 30713050
7. Wang CH et al. Creatinine Versus Cystatin C: Differing Estimates of Renal Function in Hospitalized Veterans Receiving Anticoagulants. Journal of General Internal Medicine 2018. PMID: 29855865
8. Chang AR et al. Kidney Function in Obesity: Challenges in Indexing and Estimation. Advances in Chronic Kidney Disease 2018. PMID: 29499884
9. Erstad BL, Nix DE. Assessment of Kidney Function in Patients With Extreme Obesity: A Narrative Review. Annals of Pharmacotherapy 2021. PMID: 32567362
10. Behal ML et al. Medication Management in the Critically Ill Patient with Acute Kidney Injury. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2023. PMID: 36723347
11. Mahmoud SH, Shen C. Augmented Renal Clearance in Critical Illness: An Important Consideration in Drug Dosing. Pharmaceutics 2017. PMID: 28926966
12. Yeung CK et al. Effects of chronic kidney disease and uremia on hepatic drug metabolism and transport. Kidney International 2014. PMID: 24132209
13. Vilay AM et al. Clinical review: Drug metabolism and nonrenal clearance in acute kidney injury. Critical Care 2008. PMID: 19040780
14. Eyler RF, Shvets K. Clinical Pharmacology of Antibiotics. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2019. PMID: 30862698
15. Pistolesi V et al. A Guide to Understanding Antimicrobial Drug Dosing in Critically Ill Patients on Renal Replacement Therapy. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2019. PMID: 31109983
16. Zamoner W et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in critically ill acute kidney injury patients. Pharmacology Research & Perspectives 2016. PMID: 28097012
17. Cimino C et al. Post-Dialysis Parenteral Antimicrobial Therapy in Patients Receiving Intermittent High-Flux Hemodialysis. Drugs 2021. PMID: 33591549
18. Shaw AR, Mueller BA. Antibiotic Dosing in Continuous Renal Replacement Therapy. Advances in Chronic Kidney Disease 2017. PMID: 28778361
19. Bugge JF. Pharmacokinetics and drug dosing adjustments during continuous venovenous hemofiltration or hemodiafiltration in critically ill patients. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2001. PMID: 11576041
20. Tsutsuura M et al. The monitoring of vancomycin: a systematic review and meta-analyses of area under the concentration-time curve-guided dosing and trough-guided dosing. BMC Infectious Diseases 2021. PMID: 33549035
21. Abdelmessih E et al. Vancomycin area under the curve versus trough only guided dosing and the risk of acute kidney injury: Systematic review and meta-analysis. Pharmacotherapy 2022. PMID: 35869689
22. Elinder CG et al. The use of estimated glomerular filtration rate for dose adjustment of medications in the elderly. Drugs & Aging 2014. PMID: 24902935