Marfans syndrom og arvelige aortasykdommer: diagnostikk, oppfølging og behandling

Sammendrag

Marfans syndrom er en autosomal dominant bindevevssykdom forårsaket av patogene varianter i genet FBN1. Sykdommen rammer øyne, skjelett og hjerte og kar, og dilatasjon av aortaroten med type A-disseksjon er den ledende årsaken til sykelighet og død [1,4]. Diagnosen stilles med reviderte Ghent-kriterier, der dilatasjon av aortaroten og ektopia lentis (linseluksasjon) er de to kardinaltegnene, og der en genetisk analyse og en poengsetting av systemiske trekk utfyller bildet [3]. Genpanel for arvelig thorakal aortasykdom (HTAD, heritable thoracic aortic disease) trengs for å skille Marfans syndrom fra Loeys-Dietz syndrom, vaskulært Ehlers-Danlos syndrom og ikke-syndromal familiær aortasykdom, siden disse har ulike risikonivåer og ulike tiltaksgrenser [1,4].

Oppfølgingen hviler på ekkokardiografi av aortaroten ved diagnose, etter 6 måneder og deretter årlig ved stabile mål, supplert med CT eller MR av hele thorakale aorta [1]. Legemiddelbehandling med betablokkere eller angiotensinreseptorblokkere (ARB) i høyeste tolererte dose er anbefalt ved Marfans syndrom for å bremse veksten av aortaroten, og kombinasjon er rimelig; ingen av klassene har vist at disseksjon eller død reduseres i randomiserte studier [1,10,12,15,16]. Profylaktisk erstatning av aortaroten og aorta ascendens anbefales fra 5,0 cm og er rimelig fra 4,5 cm ved tilleggsrisikofaktorer, og operasjonen har lav risiko ved et erfarent team [1,9].

Graviditet er mulig, men krever planlegging før unnfangelse. Disseksjonsrisikoen er lav ved aortarot under 4,0 cm og betydelig høyere over 4,5 cm, og type B-disseksjon kan oppstå selv uten dilatasjon. Betablokkere fortsetter gjennom graviditeten, mens ARB er kontraindisert [1]. Omtrent hver fjerde person med Marfans syndrom har en nyoppstått variant og mangler familieanamnese, og mer enn hver tiende får diagnosen først etter sin første aortahendelse [4,6].

I primærhelsetjenesten gjelder det framfor alt å tenke på sykdommen ved lang, smal kroppsbygning med leddhypermobilitet, traktbryst eller kjølbryst, skoliose, kraftig nærsynthet eller linseluksasjon, spontan pneumothorax eller plutselig død eller aortadisseksjon i slekten, og å henvise til ekkokardiografi og genetisk vurdering. Hos en pasient med kjent arvelig aortasykdom er plutselig kraftig smerte i bryst, rygg eller mage aortadisseksjon inntil det motsatte er vist (se aortadisseksjon: diagnostikk og akutt håndtering).

Bakgrunn og epidemiologi

Marfans syndrom forekommer hos omtrent 1 av 5 000 ifølge ACC/AHA [1]. Registerbaserte anslag med eldre diagnosekriterier har ligget mellom 1,5 og 6,8 per 100 000, men de er usikre fordi kriteriene er endret over tid og genetisk bekreftelse manglet [4]. Omtrent én av fire som oppfyller kriteriene har ingen rammet forelder, og sykdomsbildet er da ofte alvorligere enn hos arvelige tilfeller [4]. Sykdommen finnes i alle etniske grupper, men skjeletttrekkene er dårligere beskrevet hos ikke-europeere, noe som øker risikoen for oversett diagnose [4].

Overlevelsen har bedret seg påtakelig. I en amerikansk studie var medianoverlevelsen 48 år i data fra 1972 og 72 år i data fra 1993, noe forfatterne koblet til kirurgi, bedre diagnostikk og behandling, men også til at flere lette tilfeller oppdages [8]. Også i moderne tid er mortaliteten forhøyet: i det danske registeret var dødsrisikoen 3,6 ganger høyere enn hos matchede kontroller (hazard ratio, 95 % konfidensintervall 2,8 til 4,7), med aortasykdom som viktigste årsak [7]. Drøyt en tredjedel (36 prosent av 412 pasienter) hadde hatt en aortahendelse, enten profylaktisk kirurgi eller disseksjon, og 13 prosent fikk sin diagnose først etter den første aortahendelsen, oftest en disseksjon [6]. Menn hadde aortahendelser tidligere enn kvinner [6].

Marfans syndrom er bare én av flere arvelige årsaker til thorakal aortasykdom. Omtrent 20 prosent av alle thorakale aortaaneurismer har en genetisk eller arvelig bakgrunn, og inntil 20 prosent av personer med aortaaneurisme eller disseksjon har minst én rammet førstegradsslektning [1]. Hos 13 til 20 prosent av pasienter med thorakal aortasykdom og uten trekk av Marfans syndrom eller Loeys-Dietz syndrom finnes rammede førstegradsslektninger [1].

Marfans syndrom

Årsak

FBN1 koder for fibrillin-1, en komponent i de mikrofibrillene som fester glatte muskelceller til de elastiske lamellene i aortaveggen. Variantene er spredt over hele genet og som regel unike for familien. Missensevarianter som påvirker kalsiumbindende EGF-lignende domener er vanligst, og haploinsuffisiens (for lite fibrillin-1) forårsaker sykdommen hos en betydelig andel; anslagene varierer mellom 10 og 15 prosent [4] og 30 og 40 prosent [9]. Omtrent 25 prosent av variantene har oppstått nytt [4,9]. Hypotesen om at overaktiv TGF-β-signalering alene driver aortasykdommen er blitt trukket i tvil, blant annet fordi tapsvarianter i flere gener i den kanoniske TGF-β-signalveien også gir aortasykdom; sammenhengen forklarer likevel hvorfor ARB er blitt utprøvd [4].

Klinisk bilde

Aorta. Dilatasjon av aortaroten i sinus Valsalva er kjennetegnet og finnes hos 85 til 90 prosent [4]. Den er oftest symmetrisk, gir ingen symptomer og kan finnes allerede ved første ekkokardiografi i spedbarnsalder [4]. Veksten av aortaroten hos voksne er i gjennomsnitt 0,3 til 0,7 mm per år, raskere hos menn og ved større rot, sammenlignet med 0,1 mm per år hos friske [4]. I studier av betablokkere og ARB vokste roten 1 til 1,5 mm på 3 år og 4 til 5 mm på 5 år, raskere ved større aneurisme [1]. Dilatasjon av den tubulære aorta ascendens ses nesten alltid sammen med rotdilatasjon og innebærer høyere risiko enn rotdilatasjon alene [4]. Type A-disseksjon forårsaker de fleste plutselige dødsfallene, ofte gjennom hjertetamponade [4]. Type B-disseksjon er den første aortahendelsen hos omtrent 10 prosent, kan oppstå uten stor aortadiameter eller etter tidligere rotkirurgi, og risikofaktorer er tidligere rotkirurgi, descendens over 27 mm og økt aortatortuositet [1,4]. Primære aneurismer i buen, i descendens og i abdominalaorta er sjeldnere [1].

Hjerte. Mitralprolaps finnes hos 40 til 68 prosent av voksne [4]. Marfan-pasienter har høyere risiko for mitralrelaterte hendelser (endokarditt, kirurgi, hjertesvikt) enn personer med idiopatisk prolaps, og disjunksjon av mitralannulus (MAD, mitral annular disjunction) er vanlig og markerer alvorligere sykdom, med aortahendelser i yngre alder og mitralklaffsykdom som krever kirurgi [4]. Aortaregurgitasjon oppstår når roten utvides og er en viktig faktor når tidspunktet for klaffebevarende kirurgi vurderes [4]. Hjertesvikt er dødsårsak hos 5 til 30 prosent, og livstruende ventrikkelarytmier er rapportert hos 7 til 9 prosent, der NT-proBNP var den sterkeste prediktoren [4]. Se mitralprolaps for håndtering av klaffedelen.

Øye. Nærsynthet utvikles ofte før ti års alder. Omtrent 60 prosent får linseluksasjon i løpet av livet, vanligvis diagnostisert i tenårene, og tidlig grå stær, glaukom og netthinneavløsning kan gi synsnedsettelse [4]. Barn med uttalt nærsynthet og marfanoide trekk skal derfor henvises til øyelege.

Skjelett og øvrig. Overvekst av lange rørknokler gir lang kroppshøyde med lange armer og bein, arachnodaktyli, traktbryst eller kjølbryst, leddhypermobilitet og skoliose; protrusio acetabuli og durektasi er vanlige funn [4]. Spontan pneumothorax inngår i poengsystemet. Søvnapné, tidlig leddslitasje og psykososial belastning er vanlig hos eldre [4].

Diagnose etter reviderte Ghent-kriterier

Den reviderte Ghent-nosologien fra 2010 legger størst vekt på dilatasjon av aortaroten og ektopia lentis, som sammen er nok for diagnose når familieanamnese mangler [3]. FBN1-analyse er ikke obligatorisk, men har større tyngde enn tidligere, og et nytt poengsystem for systemiske trekk (maks 20 poeng) erstatter eldre hoved- og bikriterier [3,5]. Z-verdien for aortaroten angir antall standardavvik fra forventet diameter for alder, kjønn og kroppsoverflate. Skjeletttrekkene kan være ufullstendig utviklet til veksten er avsluttet, og i slektskriteriet (7) kreves Z-verdi på minst 3 før 20 års alder [4,5].

Figur 1. Reviderte Ghent-kriterier (2010) for diagnose av Marfans syndrom. Kriterium 1, 3, 6 og 7 gjelder hvis særskilte trekk for Shprintzen-Goldbergs syndrom, Loeys-Dietz syndrom eller vaskulært Ehlers-Danlos syndrom mangler. Z-verdien er justert for kroppsoverflate [3,5].

Systempoengene settes av legen ut fra klinisk undersøkelse og enkel bildediagnostikk. Poengsummen er høyst 20, og 7 poeng eller mer regnes som betydelig systempåvirkning [3,4].

Figur 2. Systempoeng i reviderte Ghent-kriterier [3,5].

Andre tilstander som delvis likner Marfans syndrom i Ghent-sammenheng er ektopia lentis-syndrom (isolert linseluksasjon, uten FBN1-variant eller med variant som ikke er koblet til aortadilatasjon), MASS-fenotype (mitralprolaps, stabil lett aortadilatasjon ved øvre normalgrense, hudstriae og minst ett skjeletttrekk, uten ektopia lentis) og marfanoid habitus (systempoeng ≥7 uten andre trekk) [5]. Disse personene trenger ikke oppfylle kriteriene for Marfans syndrom, men bør vurderes av spesialist.

flowchart TD
A["Mistenkt arvelig aortasykdom:<br>dilatasjon av aortaroten, ektopia lentis,<br>marfanoid habitus, disseksjon eller<br>aneurisme hos yngre, familieanamnese"] --> B["Ekkokardiografi med Z-verdi for aortaroten,<br>øyeundersøkelse, systempoeng,<br>stamtre over minst tre generasjoner"]
B --> C["Oppfyller Ghent-kriterier<br>for Marfans syndrom?"]
C -->|Ja| D["Genpanel (FBN1 og øvrige HTAD-gener)<br>for å bekrefte og utelukke annen årsak"]
C -->|Nei eller uklart| E["Genpanel for arvelig<br>thorakal aortasykdom"]
D --> F["Patogen eller sannsynlig patogen variant?"]
E --> F
F -->|Ja| G["Diagnose etter gen: Marfan, Loeys-Dietz,<br>vaskulært Ehlers-Danlos eller ikke-syndromal HTAD.<br>Genetisk veiledning og kaskadetesting"]
F -->|Nei eller VUS| H["Bildediagnostisk screening av<br>førstegradsslektninger ut fra fenotype"]
G --> I["Baseline: TTE og CT eller MR av hele aorta<br>(hode til bekken ved Loeys-Dietz og vEDS)"]
H --> I
I --> J["Legemidler, aktivitetsråd,<br>oppfølging og kirurgi etter syndrom"]

Figur 3. Utredningsgang ved mistenkt Marfans syndrom eller annen arvelig thorakal aortasykdom. VUS: variant av usikker betydning. Skjematisk, etter ACC/AHA 2022 og Milewicz et al. [1,4].

Andre arvelige aortasykdommer

Genpanelet ved arvelig thorakal aortasykdom omfatter ifølge ACC/AHA elleve gener med høygradig risiko: FBN1, LOX, COL3A1, TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2, ACTA2, MYH11, MYLK og PRKG1 [1]. ClinGen har klassifisert ni gener som definitive og to som sterke, til sammen de elleve «HTAAD-genene» som begrunner rutinemessig aortaoppfølging og slektsscreening [18]. Genpanel med samtlige gener er ifølge ACC/AHA den mest kostnadseffektive og klinisk nyttige måten å teste på, og bare patogene eller sannsynlig patogene varianter skal brukes til kaskadetesting; varianter av usikker betydning (VUS) skal ikke styre slektsscreening eller behandling [1].

Figur 4. Oversikt over arvelige og syndromrelaterte årsaker til thorakal aortasykdom [1,4,17,19,21,22].

Loeys-Dietz syndrom

Loeys-Dietz syndrom karakteriseres av triaden arteriell tortuositet med aneurismer, hypertelorisme samt kløvd drøvel eller ganespalte, og ble opprinnelig beskrevet som forårsaket av varianter i TGFBR1 og TGFBR2 [17]. Fem gener er nå kjent: TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2 og TGFB3 [1]. De fleste opplysningene finnes for TGFBR1 og TGFBR2. Aortadisseksjon kan oppstå ved mindre diameter enn ved Marfans syndrom, og risikoen er høyere hos kvinner med TGFBR2-variant og visse ekstraaortale trekk [1]. Alvorlig kraniofacial fenotype førte tidligere til anbefaling om kirurgi ved rotdiameter over 4,0 cm, og ACC/AHA 2010 oppga 4,2 til 4,6 cm avhengig av metode [1]. Av 90 pasienter med TGFBR1/2 hadde 78 prosent aneurisme i aorta ascendens, 10 prosent i buen, 10 prosent i descendens, 17 prosent i abdominalaorta og dens grener, og 10 prosent i halskar [1]. SMAD3-relatert sykdom gir tidlig artrose og senere debut av aortasykdom. TGFB2 og TGFB3 later til å gi en mindre aggressiv aortafenotype, men grunnlaget er begrenset [1]. Bikuspid aortaklaff er vanligere enn i befolkningen [1].

Loeys-Dietz syndrom kan likne både Marfans syndrom og vEDS: i originalstudien fra 2006 hadde 12 av 40 pasienter med klinisk bilde av vaskulært Ehlers-Danlos, men uten typiske kollagenavvik, varianter i TGFBR1 eller TGFBR2 [17]. Derfor mener ACC/AHA at genetisk analyse er rimelig også hos den som oppfyller Ghent-kriterier uten ektopia lentis [1].

Vaskulært Ehlers-Danlos syndrom

Vaskulært Ehlers-Danlos syndrom (vEDS) skyldes varianter i COL3A1 og rammer 1 av 50 000 til 100 000 [1]. I en klassisk kohort på 220 indekspasienter hadde en fjerdedel en første komplikasjon før 20 års alder og over 80 prosent minst én komplikasjon før 40, og mediantiden til død var 48 år; de fleste døde av arteriell ruptur, mens tarmruptur (ofte sigmoideum) sto for omtrent en fjerdedel av komplikasjonene, men sjelden ledet til død [21]. En senere serie med 1 231 personer viste medianoverlevelse 51 år, lavere hos menn og avhengig av variantens type [22]. Aorta og grenkar kan briste eller dissekere uten stor dilatasjon [1]. I den største sammenligningen av arteriehendelser (Montalcino Aortic Consortium, 1 780 personer) forekom arteriehendelser utenfor aorta hos 20,8 prosent med COL3A1-variant mot 1,5 prosent med FBN1-variant, og COL3A1-pasientene fikk hendelsene tidligst [20].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Andel med arteriehendelse utenfor aorta etter gen (Calderon-Martinez 2025).",
  "width": "container",
  "height": 240,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"gen": "COL3A1", "n": 125, "procent": 20.8},
      {"gen": "TGFBR2", "n": 168, "procent": 7.7},
      {"gen": "TGFBR1", "n": 137, "procent": 7.3},
      {"gen": "TGFB2", "n": 126, "procent": 6.4},
      {"gen": "SMAD3", "n": 196, "procent": 5.6},
      {"gen": "FBN1", "n": 1028, "procent": 1.5}
    ]
  },
  "transform": [
    {"calculate": "format(datum.procent, '.1f') + ' % (n=' + datum.n + ')'", "as": "etikett"}
  ],
  "encoding": {
    "y": {"field": "gen", "type": "nominal", "sort": ["COL3A1", "TGFBR2", "TGFBR1", "TGFB2", "SMAD3", "FBN1"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13}},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 30]}, "title": "Arteriehendelse utenfor aorta (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 6, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3, "color": "#b0442c"},
      "encoding": {
        "tooltip": [
          {"field": "gen", "type": "nominal", "title": "Gen"},
          {"field": "n", "type": "quantitative", "title": "Antall"},
          {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "Andel (%)"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 12, "color": "#101114"},
      "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}
    }
  ]
}

Figur 5. Andel med disseksjon, ruptur eller aneurisme i arterie utenfor aorta som har krevd åpent eller endovaskulært inngrep, etter gen, i en retrospektiv kohort på 1 780 personer med patogen variant. Kilde: Calderon-Martinez 2025 [20].

Behandling er i første rekke en oppgave for spesialistsenter. Celiprolol, en betablokker med β2-agonistisk virkning, ble utprøvd i den åpne randomiserte studien BBEST (Beta-Blockers in Ehlers-Danlos Syndrome Treatment) på 53 pasienter, hvorav 33 hadde bekreftet COL3A1-variant; studien ble avbrutt for tidlig. Arterielle hendelser (ruptur eller disseksjon) inntraff hos 20 prosent i celiprololgruppen og 50 prosent i kontrollgruppen (hazard ratio 0,36; 95 % konfidensintervall 0,15 til 0,88) etter i gjennomsnitt 47 måneders oppfølging [23]. Dosen ble trappet opp i trinn på 100 mg hver sjette måned til høyst 400 mg per dag [23]. I en svensk kohort fra Uppsala, nasjonalt referansesenter, fikk 40 pasienter celiprolol; omtrent to av tre nådde 400 mg per dag, og den årlige risikoen for større karhendelse var 4,7 prosent, å sammenligne med 5 prosent henholdsvis 12 prosent i behandlings- og kontrollarmen i BBEST [24]. En randomisert placebokontrollert studie på 57 pasienter med stabil celiprololbehandling viste at tillegg av irbesartan (150 mg per dag, opptitrert til 300 mg) reduserte andelen med primær hendelse (arteriell hendelse eller ny eller forverret karskade ved CT-angiografi) fra 53,6 til 27,6 prosent (hazard ratio 0,42; 95 % konfidensintervall 0,17 til 0,99), med hypotensjon som bivirkning [25]. Studiene er små, og ACC/AHA vurderte før irbesartanstudien at grunnlaget for celiprolol var utilstrekkelig for godkjenning i USA og at andre betablokkere ofte brukes [1].

Anbefalingen ved vEDS er å unngå invasive inngrep når det er mulig, siden karveggen er skjør [1]. Rutinen er baseline-MR eller -CT fra hode til bekken, deretter årlig bildediagnostikk av dilaterte eller dissekerte segmenter og annethvert år hvis første undersøkelse var normal, men intervallet er usikkert [1]. Det finnes ingen diametergrenser for profylaktisk kirurgi; rask vekst eller disseksjon er indikasjon, og beslutningen tas i et tverrfaglig aortateam [1].

Ikke-syndromal familiær aortasykdom

Hos 13 til 20 prosent av pasienter med thorakal aortasykdom uten Marfan- eller Loeys-Dietz-trekk finnes rammede førstegradsslektninger, og sykdommen arves vanligvis autosomalt dominant med nedsatt penetrans, særlig hos kvinner [1]. Genet avgjør mønsteret: TGFBR2-varianter gir aneurismer og disseksjon også i andre arterier og i hjernen, mens ACTA2-varianter gir aortasykdom sammen med okklusiv karsykdom, inkludert slag i ung alder og koronarsykdom [1,19]. Siden syndromtrekk mangler kan første tegn være en akutt disseksjon, og i en serie med ACTA2-varianter var 20 prosent av disseksjonene graviditetsrelaterte [1]. Disseksjon ved diameter under 5,0 cm forekommer i flere familier [1]. Hos pasient med aneurisme i aortaroten eller aorta ascendens uten identifisert variant styres tidspunktet for inngrep av aortadiameteren ved disseksjon eller kirurgi hos rammede slektninger; mangler slik informasjon gjelder 5,0 cm, og kirurgi er rimelig fra 4,5 cm ved høyrisikotrekk eller samtidig hjertekirurgi [1].

Turners syndrom og bikuspid aortaklaff

Turners syndrom (omtrent 1 av 2 500 jenter) har kardiovaskulære misdannelser hos omtrent halvparten, blant annet bikuspid klaff (15 til 30 prosent), koarktasjon (7 til 18 prosent) og ascendensdilatasjon (omtrent 33 prosent), og disseksjon er koblet til hypertensjon, bikuspid klaff, koarktasjon og dilatasjon [1]. Siden jentene er små brukes aortastørrelsesindeks (ASI, aortadiameter i cm dividert med kroppsoverflate i m²): ASI over 2,0 cm/m² er unormalt, og ASI fra 2,5 cm/m² gir klart økt disseksjonsrisiko [1]. Bildediagnostikk med TTE og hjerte-MR skal gjøres ved diagnose, deretter hvert femte år hos barn og hvert tiende år hos voksne uten risikofaktorer, årlig ved ASI over 2,3 cm/m², og alltid før planlagt graviditet [1]. Se Turners syndrom: diagnostikk og behandling. Bikuspid aortaklaff med aortopati håndteres etter egne retningslinjer; se bikuspid aortaklaff og aortadilatasjon.

Genetisk testing og familiescreening

ACC/AHA anbefaler følgende, alle med klasse 1. Evidensnivåene er angitt i tabellen: B-NR står for ikke-randomiserte studier, C-LD for begrensede data og C-EO for ekspertopinion [1].

Figur 6. Anbefalinger for genetisk testing og familiescreening ved arvelig thorakal aortasykdom (ACC/AHA 2022) [1].

Noen praktiske poenger: omtrent hver fjerde person med Marfans syndrom har en nyoppstått variant og ingen rammet forelder, men friske foreldre kan ha gonadal mosaikk, og barn av en anleggsbærer har 50 prosent risiko for å arve varianten [1,4,9]. Prinsippene for kaskadetesting likner dem ved arvelig kardiomyopati; se kardiomyopatier: klassifisering, utredning og familiescreening. Hvis den første screeningundersøkelsen er normal kan ny bildediagnostikk vurderes etter fem år hos yngre og ti år hos eldre slektninger [1]. Den spesifikke varianten styrer behandlingen, og VUS må ikke brukes til å identifisere slektninger i risikosonen [1]. Asymptomatiske barn som identifiseres gjennom kaskadetesting tilbys helhetlig vurdering hvert eller annethvert år [9].

Det europeiske referansenettverket VASCERN har en arbeidsgruppe for arvelig thorakal aortasykdom (HTAD) som blant annet har utarbeidet konsensus for barn med Marfans syndrom [9]. ESC publiserte i 2024 en retningslinje for perifere arteriesykdommer og aortasykdommer som også omhandler genetiske aortasykdommer [2]; anbefalingsstyrkene i denne artikkelen er hentet fra ACC/AHA 2022 [1].

Bildediagnostikk og oppfølging

Ekkokardiografi er første metode for aortaroten. Hos voksne måles aortaroten i sinus Valsalva vinkelrett på aortas lengdeakse i parasternal lengdeakseprojeksjon med «leading edge to leading edge» i sen diastole; hos barn brukes indre kant til indre kant i systole [4,9]. Resultatet angis som absolutt diameter og som Z-verdi etter validerte nomogrammer (for eksempel Campens eller Devereux), der Z-verdi på 2 eller mer anses som unormal [4]. Z-verdier kan være misvisende ved fedme eller undervekt; aortarotkvotienten (diameter i mm dividert med høyde i cm, ganger 100) kan da brukes, der 18 eller mer tyder på dilatasjon, men kvotienten er ikke validert hos små barn [4]. Brystkassedeformiteter vanskeliggjør TTE, og CT eller MR trengs da [1].

CT og MR. Ved diagnose er supplerende CT eller MR av thorakale aorta rimelig for å verifisere målene og vurdere de øvrige segmentene [1]. MR er å foretrekke framfor CT ved gjentatte undersøkelser for å unngå stråling, særlig hos barn [4,9]. Hos barn og unge kan det være begrunnet med bildediagnostikk fra hals til bekken for å vurdere tortuositet [9].

Figur 7. Oppfølging av aorta ved arvelige aortasykdommer [1,4,9].

Akutt mage-, rygg- eller brystsmerte hos en pasient med arvelig aortasykdom håndteres som mistenkt aortadisseksjon med akutt CT-angiografi; se aortadisseksjon: diagnostikk og akutt håndtering og akutte aortasyndromer.

Behandling

Legemidler ved Marfans syndrom

ACC/AHA anbefaler at personer med Marfans syndrom behandles med enten betablokker eller ARB i høyeste tolererte dose for å redusere veksthastigheten til aortaroten (klasse 1, evidensnivå A), og at kombinasjon av begge er rimelig (klasse 2a, C-LD) [1]. Ved Loeys-Dietz syndrom er betablokker, ARB eller begge rimelige (klasse 2a, C-EO), med tillegget at det ikke finnes randomiserte studier [1]. Ved hypertensjon gjelder de generelle blodtrykksmålene for thorakal aortaaneurisme, der betablokkere er rimelige for å nå målet og ARB kan legges til; se thorakalt aortaaneurisme.

Evidensen er oppsummert i tabellen.

Figur 8. Randomiserte studier og metaanalyse av betablokkere og ARB ved Marfans syndrom [10,11,12,13,14,15].

Konklusjonen er at begge legemiddelklassene bremser veksten av aortaroten med liknende effekt. ARB-effekten var den samme uavhengig av samtidig betablokkade, og under antakelse av at effektene er additive ville kombinasjon gi større reduksjon enn noen av klassene alene [15]. Ingen randomisert studie har vist at disseksjon, kirurgi eller død reduseres, og en systematisk oversikt konstaterte at begge klassene mangler meningsfulle resultater på kliniske aortamål [16]. Valget mellom klassene avgjøres derfor av toleranse, blodtrykk, puls, graviditetsplaner og pasientens preferanse.

Figur 9. Legemidler i studier av arvelig aortasykdom. Dosene er de som ble brukt i studiene.

Å unngå. Kalsiumantagonister er i konsensus for barn blitt koblet til flere akutte aortahendelser og bør ikke brukes ved Marfans syndrom [9]; ACC/AHA oppgir at de om mulig unngås, ut fra begrensede data og musemodeller [1]. Fluorokinoloner omtales i avsnittet nedenfor.

Barn. Konsensus fra VASCERN og AEPC foreslår at behandling startes når Z-verdien for aortaroten er 2 eller høyere (og kan vurderes allerede ved normal størrelse hvis det foreligger særlig aggressiv fenotype eller familiehistorie med tidlig disseksjon) [9]. Kombinasjon er vanlig ved moderat dilatasjon (rot ≥40 mm eller Z ≥5) eller rask vekst (over 5 mm per år med Z-verdiøkning på 1 per år) [9]. Hos tenåringsjenter er ARB relativt kontraindisert uten sikker prevensjon [9].

Fluorokinoloner

I en svensk registerstudie med 360 088 behandlingsepisoder med fluorokinolon (78 prosent ciprofloksacin) og matchede episoder med amoksicillin var forekomsten av aortaaneurisme eller aortadisseksjon (sykehusinnleggelse, akuttbesøk eller død) innen 60 dager henholdsvis 1,2 og 0,7 per 1 000 personår (hazard ratio 1,66; 95 % konfidensintervall 1,12 til 2,46), tilsvarende 82 ekstra tilfeller per million behandlingsepisoder [26]. Sammenhengen ble drevet av aneurisme (hazard ratio 1,90) snarere enn disseksjon (0,93; ikke signifikant) [26]. En metaanalyse av sju observasjonsstudier ga oddsrater på 2,26 mot ingen behandling og 1,56 mot betalaktamantibiotika, men sikkerheten i bevisene var svært lav [27]. Studiene gjelder befolkningen i sin helhet og redegjør ikke for separate data om arvelig aortasykdom. Siden disse pasientene allerede har forhøyet baselinerisiko er det et rimelig forsiktighetstiltak å velge et annet antibiotikum når alternativ finnes.

Kirurgi

Profylaktisk erstatning av aortaroten og aorta ascendens forebygger type A-disseksjon og bedrer overlevelsen ved Marfans syndrom [1]. Hele aorta ascendens erstattes samtidig med roten, siden disseksjon i distale ascendens kan oppstå etter isolert rotutskifting [1]. Operasjonsrisikoen er lav ved elektiv kirurgi ved erfarne sentre, ifølge konsensus for barn lavere enn 1 prosent [9].

Figur 10. Tiltaksgrenser for aorta ved arvelig thorakal aortasykdom [1]. Høyrisikotrekk ved Loeys-Dietz syndrom (TGFBR1 og TGFBR2) er blant annet visse varianter, TGFBR2 hos kvinner med liten kroppsstørrelse, uttalte ekstraaortale trekk, disseksjon i slekten og vekst over 0,3 cm per år. Grensene gjelder rot og aorta ascendens med mindre annet er angitt, og for personer med avvikende høyde kan diameteren indekseres. Ved Loeys-Dietz syndrom med TGFB2 og TGFB3 samt ved nsHTAD påvirkes grensen også av familieanamnese, alder og veksthastighet.

Risikofaktorer som begrunner tidligere operasjon ved Marfans syndrom er rask vekst (0,3 cm eller mer per år), familieanamnese på disseksjon, uttalt klaffeinsuffisiens og ønske om graviditet [1]. Omtrent 20 prosent er operert ved aortarot under 5,0 cm [1]. Rask vekst er ved arvelig aortasykdom og bikuspid klaff definert som 0,3 cm eller mer på ett år, mens 0,5 cm på ett år eller 0,3 cm per år to år på rad gjelder sporadiske aneurismer [1]. Hos personer som er mye kortere eller lengre enn gjennomsnittet kan diameteren indekseres mot kroppsoverflate eller høyde [1].

Figur 11. Diameter på aortaroten ved Marfans syndrom, graviditet og kirurgi. Skjematisk sammenstilling av ACC/AHA 2022 [1].

To hovedteknikker brukes. Ved klaffebevarende rotutskifting (David-operasjon, reimplantasjon av egen aortaklaff i en protese) kan pasienten unngå livslang antikoagulasjon, og teknikken foretrekkes hvis klaffen lar seg bevare; ved Bentall-operasjon settes et kompositttransplantat med klaffeprotese inn, vanligvis mekanisk [1,9]. Reimplantasjon foretrekkes framfor remodellering (Yacoub) fordi sistnevnte gir flere reoperasjoner for aortainsuffisiens [9]. Personalisert ekstern rotstøtte (PEARS) har lav dødelighet hos voksne, men mangler langtidsdata hos barn [9]. Etter rotutskifting gjenstår risiko for pseudoaneurisme, graftinfeksjon, aneurisme i distale aorta og disseksjon distalt for graftet [1], noe som begrunner den fortsatte bildediagnostikken ovenfor.

Graviditet

Graviditet er en risikofaktor for aortadisseksjon ved arvelig aortasykdom. Disseksjon kan inntreffe under hele graviditeten og inntil tolv uker etter fødselen, oftest i tredje trimester eller postpartum [1]. Type A-disseksjon henger sammen med aortadilatasjon, men type B kan oppstå uten dilatasjon og utgjør 20 til 40 prosent av graviditetsrelaterte disseksjoner ved Marfans syndrom, også etter tidligere rotutskifting [1]. Ved Marfans syndrom er risikoen omtrent 1 prosent hvis aortaroten er under 4,0 cm og betydelig høyere over 4,5 cm; modifisert WHO-klasse er III ved 4,0 til 4,5 cm og IV over 4,5 cm [1].

Figur 12. Graviditet ved arvelig aortasykdom [1].

Labetalol foreslås som førstevalg blant betablokkere ved hypertensjon i graviditet, og ACE-hemmere og ARB er kontraindisert på grunn av teratogenisitet [1]. Kalsiumantagonister unngås når det er mulig ved Marfans syndrom [1]. Betablokkere kan påvirke fosterveksten, men i registeret ROPAC skilte fødselsvektene seg ikke signifikant mellom behandlede og ubehandlede [1]. Behandlingen fortsetter minst noen uker etter fødselen, siden disseksjon kan inntreffe postpartum [1]. Informasjon om disseksjonssymptomer bør gis til både pasient og helsepersonell [1]. Se også hjertesykdom og graviditet.

Fysisk aktivitet og livsstil

ACC/AHA anbefaler at pasienter med betydelig aortasykdom får opplæring og veiledning om å unngå intensiv isometrisk trening (tunge løft eller aktiviteter med Valsalva), plutselig maksimal anstrengelse og kontaktidretter (klasse 1, C-EO) [1]. Tunge løft med Valsalva kan gi systolisk trykk over 300 mmHg [1]. Ved godt kontrollert blodtrykk er det rimelig å oppmuntre til 30 til 60 minutter lett til moderat intensiv aerob aktivitet minst 3 til 4 dager per uke (klasse 2a, C-LD) [1]. Dessuten bør angst, depresjon og posttraumatisk stress etterspørres (klasse 2a, C-LD) [1]. Etter aortakirurgi anbefales hjerterehabilitering (klasse 1, C-EO) [1].

For barn med Marfans syndrom foreslår konsensus at konkurranseidrett ikke anbefales, unntatt lavintensive ferdighetsidretter som bowling, curling og golf; barn opp til ti år kan delta i all idrett på rekreasjonsnivå, mens barn over ti år bør avstå fra styrkeidretter; ved Z-verdi under 3 kan ferdighets-, blandede eller utholdenhetsidretter vurderes på rekreasjonsnivå, og ved Z-verdi på 3 eller mer eller diameter på 40 mm eller mer på moderat intensitet (kunne føre en samtale under aktiviteten) [9]. Anbefalingene bygger på ekspertkonsensus snarere enn studier. Røykeslutt og blodtrykkskontroll bør understrekes, siden forfatterne av den største sammenligningen av arteriehendelser trekker den konklusjonen [20].

Praktisk håndtering i primærhelsetjenesten

Mistanke. Tenk på arvelig aortasykdom ved kombinasjonen lang kroppsbygning med lange ekstremiteter, traktbryst eller kjølbryst, skoliose, plattfot, kraftig nærsynthet eller linseluksasjon, spontan pneumothorax og hjertebilyd. Spør etter slektninger med aneurisme eller disseksjon, hjertekirurgi eller plutselig død i ung alder. Aortarot eller aorta ascendens over 4,0 cm hos en kvinne i fertil alder er uvanlig og bør føre til utredning for genetisk aortopati [1]. Henvis til kardiolog og klinisk genetiker.

Ved kjent diagnose. Kontroller blodtrykk og puls, etterlevelse av betablokkade og ARB, at årlig eller etter skjema planlagt bildediagnostikk gjøres, at kvinner i fertil alder har sikker prevensjon hvis de får ARB, og at antibiotika velges med hensyn til fluorokinolonrisikoen. Minn om å unngå tunge løft og kontaktidretter. Vurdering hos øyelege ved diagnose trengs for å kartlegge linsestatus og øyekomplikasjoner [4].

Akutt. Pasienter med kjent arvelig aortasykdom og plutselig innsettende kraftig smerte i bryst, rygg eller mage, nevrologiske utfall eller synkope skal utredes umiddelbart med CT-angiografi. Det samme gjelder gravide og kvinner innen tolv uker etter fødsel [1].

Når henvise

• Alle med mistenkt eller bekreftet Marfans syndrom, Loeys-Dietz syndrom, vEDS eller familiær thorakal aortasykdom: kardiolog med aortaekspertise, klinisk genetikk og ved behov øyelege.
• Aortarot eller aorta ascendens større enn forventet ved ekkokardiografi hos yngre person uten kjent årsak, særlig over 4,0 cm hos kvinne i fertil alder [1].
• Nærmer seg en diameter på 4,5 cm, rask vekst (0,3 cm eller mer på ett år), betydelig aortaregurgitasjon eller ønske om graviditet: henvisning til tverrfaglig aortateam før beslutning om kirurgi.
• Planlagt graviditet ved arvelig aortasykdom: prekonsepsjonell vurdering med TTE, MR, genetisk veiledning og beslutning om kirurgi før graviditet.
• vEDS: spesialistsenter for oppfølging, celiprololbehandling og rådgivning; unngå elektive invasive inngrep.

Ofte stilte spørsmål

Hvordan stilles diagnosen Marfans syndrom?

Med reviderte Ghent-kriterier. Uten familieanamnese er dilatasjon av aortaroten (Z ≥2) sammen med ektopia lentis, patogen FBN1-variant eller systempoeng ≥7 nok, eller ektopia lentis sammen med en FBN1-variant kjent for å gi aortadilatasjon. Med familieanamnese er ektopia lentis, systempoeng ≥7 eller dilatasjon av aortaroten nok [3]. Genpanel utelukker Loeys-Dietz og andre årsaker [1,4].

Skal alle med Marfans syndrom stå på både betablokker og ARB?

ACC/AHA mener at enten betablokker eller ARB i høyeste tolererte dose anbefales, mens begge sammen er rimelig [1]. Individdatametaanalysen taler for at effektene er additive [15], men det finnes ingen studier som viser at kombinasjonen reduserer disseksjon eller død.

Ved hvilken størrelse opereres aortaroten ved Marfans syndrom?

Fra 5,0 cm anbefales kirurgi, og fra 4,5 cm er det rimelig ved risikofaktorer som rask vekst, familieanamnese på disseksjon, uttalt klaffeinsuffisiens eller ønske om graviditet [1]. Ved Loeys-Dietz syndrom bestemmes grensen individuelt og er ofte lavere [1].

Kan personer med Marfans syndrom trene?

Ja, lett til moderat aerob aktivitet anbefales hvis blodtrykket er godt kontrollert. Tunge løft, Valsalva, plutselig maksimal anstrengelse og kontaktidretter bør unngås [1].

Kan en kvinne med Marfans syndrom bli gravid?

Ofte ja, men planlegging før unnfangelse er nødvendig. Ved aortarot under 4,0 cm er disseksjonsrisikoen lav, ved 4,0 til 4,5 cm kreves delt beslutning, og over 4,5 cm anbefales kirurgi før graviditet. Betablokkere fortsetter, ARB seponeres før unnfangelse, og type B-disseksjon kan oppstå selv uten dilatasjon [1].

Skal slektninger undersøkes?

Ja. Ved kjent patogen variant tilbys kaskadetesting og ekkokardiografi til anleggsbærere. Hvis ingen variant er identifisert screenes førstegradsslektninger med bildediagnostikk [1].

Kilder

1. Isselbacher EM et al. 2022 ACC/AHA Guideline for the Diagnosis and Management of Aortic Disease: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2022. PMID: 36322642
2. Mazzolai L et al. 2024 ESC Guidelines for the management of peripheral arterial and aortic diseases. Eur Heart J 2024. PMID: 39210722
3. Loeys BL et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet 2010. PMID: 20591885
4. Milewicz DM et al. Marfan syndrome. Nat Rev Dis Primers 2021. PMID: 34475413
5. Pollock L et al. The Musculoskeletal Manifestations of Marfan Syndrome: Diagnosis, Impact, and Management. Curr Rheumatol Rep 2021. PMID: 34825999
6. Groth KA et al. Aortic events in a nationwide Marfan syndrome cohort. Clin Res Cardiol 2017. PMID: 27550511
7. Groth KA et al. Causes of Mortality in the Marfan Syndrome (from a Nationwide Register Study). Am J Cardiol 2018. PMID: 30149886
8. Silverman DI et al. Life expectancy in the Marfan syndrome. Am J Cardiol 1995. PMID: 7810492
9. Muiño-Mosquera L et al. Management of aortic disease in children with FBN1-related Marfan syndrome. Eur Heart J 2024. PMID: 39250726
10. Groenink M et al. Losartan reduces aortic dilatation rate in adults with Marfan syndrome: a randomized controlled trial. Eur Heart J 2013. PMID: 23999449
11. van Andel MM et al. Long-term clinical outcomes of losartan in patients with Marfan syndrome: follow-up of the multicentre randomized controlled COMPARE trial. Eur Heart J 2020. PMID: 32548624
12. Lacro RV et al. Atenolol versus losartan in children and young adults with Marfan's syndrome. N Engl J Med 2014. PMID: 25405392
13. Forteza A et al. Efficacy of losartan vs. atenolol for the prevention of aortic dilation in Marfan syndrome: a randomized clinical trial. Eur Heart J 2016. PMID: 26518245
14. Teixido-Tura G et al. Losartan Versus Atenolol for Prevention of Aortic Dilation in Patients With Marfan Syndrome. J Am Coll Cardiol 2018. PMID: 30261963
15. Pitcher A et al. Angiotensin receptor blockers and β blockers in Marfan syndrome: an individual patient data meta-analysis of randomised trials. Lancet 2022. PMID: 36049495
16. Pavasini R et al. Drug-based cardiovascular prevention in patients with Marfan Syndrome: a systematic review. Minerva Cardiol Angiol 2023. PMID: 36939732
17. Loeys BL et al. Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor. N Engl J Med 2006. PMID: 16928994
18. Renard M et al. Clinical Validity of Genes for Heritable Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection. J Am Coll Cardiol 2018. PMID: 30071989
19. Guo DC et al. Mutations in smooth muscle alpha-actin (ACTA2) cause coronary artery disease, stroke, and Moyamoya disease, along with thoracic aortic disease. Am J Hum Genet 2009. PMID: 19409525
20. Calderon-Martinez E et al. Differences in Arterial Events in Vascular Ehlers-Danlos, Loeys-Dietz, and Marfan Syndrome. J Am Coll Cardiol 2025. PMID: 40533124
21. Pepin M et al. Clinical and genetic features of Ehlers-Danlos syndrome type IV, the vascular type. N Engl J Med 2000. PMID: 10706896
22. Pepin MG et al. Survival is affected by mutation type and molecular mechanism in vascular Ehlers-Danlos syndrome (EDS type IV). Genet Med 2014. PMID: 24922459
23. Ong KT et al. Effect of celiprolol on prevention of cardiovascular events in vascular Ehlers-Danlos syndrome: a prospective randomised, open, blinded-endpoints trial. Lancet 2010. PMID: 20825986
24. Baderkhan H et al. Celiprolol Treatment in Patients with Vascular Ehlers-Danlos Syndrome. Eur J Vasc Endovasc Surg 2021. PMID: 33223285
25. Jeunemaitre X et al. Efficacy of Irbesartan in Celiprolol-Treated Patients With Vascular Ehlers-Danlos Syndrome. Circulation 2025. PMID: 39906986
26. Pasternak B et al. Fluoroquinolone use and risk of aortic aneurysm and dissection: nationwide cohort study. BMJ 2018. PMID: 29519881
27. Vouga Ribeiro N et al. Fluoroquinolones Are Associated With Increased Risk of Aortic Aneurysm or Dissection: Systematic Review and Meta-analysis. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2021. PMID: 33181305