Malignt nevroleptikasyndrom: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Malignt nevroleptikasyndrom (MNS) er en sjelden, men potensielt dødelig reaksjon på dopaminreseptorblokade eller brå reduksjon av dopaminerg behandling. Syndromet kjennetegnes av nyoppstått endring av mental status, generalisert muskelrigiditet, hypertermi og autonom instabilitet, ofte med forhøyet kreatinkinase (CK) og rabdomyolyse. Alle antipsykotika kan utløse MNS. Presentasjonen kan være ufullstendig, særlig ved klozapin, aripiprazol og øvrige andregenerasjons antipsykotika, og fravær av høy feber eller uttalt rigiditet utelukker derfor ikke diagnosen [1].

MNS er en klinisk diagnose og samtidig en eksklusjonsdiagnose. Eksponeringsanamnese, symptomenes tidsforløp, gjentatte vitalparametre og nevrologisk status er sentrale. Utredningen skal umiddelbart vurdere rabdomyolyse, akutt nyreskade, elektrolyttforstyrrelse, respirasjonssvikt, leverpåvirkning og disseminert intravaskulær koagulasjon samt utelukke infeksjon, serotonerg toksisitet, malign katatoni, intoksikasjon og nevrologisk sykdom. En normal initial CK-verdi eller en kroppstemperatur under 38 °C utelukker ikke et tidlig eller atypisk MNS.

Mistenkt utløsende legemiddel skal seponeres umiddelbart. Brått seponert dopaminagonist eller levodopa skal som regel gjeninnsettes. Pasienten trenger akutt somatisk overvåking, ofte på intensivavdeling. Behandlingen består primært av støttende behandling med sikring av luftveien, væske, korrigering av elektrolytter, aktiv ekstern kjøling ved hypertermi og behandling av komplikasjoner. Benzodiazepiner er særlig berettiget ved agitasjon eller katatone trekk. Bromokriptin, amantadin og intravenøst dantrolen kan vurderes ved moderat eller alvorlig MNS, men evidensen bygger hovedsakelig på kasusrapporter og kasusserier. Elektrokonvulsiv behandling (ECT) bør vurderes tidlig ved terapiresistent eller livstruende MNS og når malign katatoni ikke kan utelukkes [2,3].

Ny antipsykotikabehandling skal om mulig vente minst to uker etter full klinisk og biokjemisk restitusjon, lengre etter depotpreparat eller et alvorlig forløp. Velg et annet preparat med lavere tendens til uttalt D2-reseptorblokade, start med lav dose, titrer langsomt og unngå dehydrering, rask doseøkning og samtidig bruk av flere antipsykotika.

Bakgrunn og epidemiologi

MNS er et akutt hypermetabolsk og nevropsykiatrisk syndrom som vanligvis oppstår etter oppstart, doseøkning eller parenteral administrering av et dopaminreseptorblokkerende legemiddel. Det kan også følge etter brå seponering eller kraftig dosereduksjon av levodopa, dopaminagonister eller annen dopaminerg behandling. Betegnelsen nevroleptikasyndrom er derfor noe misvisende, siden syndromet verken er begrenset til klassiske nevroleptika eller til psykiatrisk behandling.

I en populasjonsbasert studie av nesten 300 000 personer som hadde fått forskrevet antipsykotika, ble MNS diagnostisert hos 0,11 prosent. Trettidagersmortaliteten var 6 prosent [4]. I en finsk nasjonal kohort med schizofreni eller schizoaffektivt syndrom var insidensen 1,99 per 10 000 personår. Trettidagersmortaliteten var 4,7 prosent og ettårsmortaliteten 15,1 prosent [5]. En farmakologisk oversikt har anslått insidensen til 0,02 til 0,03 prosent og mortaliteten til omkring 5,6 prosent, noe som er lavere enn i eldre materiale [6].

MNS forekommer også hos barn og ungdom. I en amerikansk kohort med godt over en million personer i alderen 5 til 24 år var insidensen 8,9 per 100 000 personår under pågående antipsykotikabehandling. Risikoen var høyere ved alder 18 til 24 år, psykotisk syndrom, nevropsykiatrisk funksjonsnedsettelse, førstegenerasjons antipsykotika og doser over 200 mg klorpromazinekvivalenter per døgn [7].

Alle antipsykotika er assosiert med MNS. Potente førstegenerasjonspreparater og hurtigvirkende intramuskulære injeksjoner betraktes tradisjonelt som særlig risikable, men også olanzapin, risperidon, paliperidon, kvetiapin, klozapin og aripiprazol kan forårsake syndromet. Andregenerasjons antipsykotika kan gi et mindre typisk bilde med moderat feber, diskret rigiditet eller mindre uttalt CK-stigning [1].

Også andre dopaminreseptorblokkere kan utløse MNS, for eksempel metoklopramid, proklorperazin, prometazin og droperidol. Legemiddelanamnesen må derfor omfatte antiemetika, beroligende legemidler og perioperativ medisinering, ikke bare ordinerte antipsykotika.

Risikofaktorer

MNS er delvis idiosynkratisk og kan oppstå ved terapeutiske doser uten åpenbar risikofaktor. Følgende omstendigheter øker likevel mistanken og bør tilsi forsiktig dosering og tett observasjon:

• nylig oppstartet antipsykotikum
• rask doseøkning eller høy totaldose
• samtidig behandling med flere antipsykotika
• intramuskulær eller intravenøs administrering
• bytte mellom antipsykotika, særlig med overlappende behandling
• agitasjon, katatoni eller kraftig psykomotorisk aktivitet
• dehydrering, underernæring eller høy omgivelsestemperatur
• infeksjon eller annen akutt somatisk sykdom
• organisk hjerneskade, demens eller Parkinsons sykdom
• samtidig behandling med litium
• tidligere MNS.

I den finske kohorten var endring av antipsykotikabehandlingen, dose over to definerte døgndoser (DDD), samtidig behandling med litium, antikolinergika eller benzodiazepiner samt hjerte- og karsykdom assosiert med høyere risiko. Depotpreparat var derimot ikke forbundet med høyere insidens eller mortalitet enn oral behandling [5].

Patofysiologi

Den sentrale mekanismen antas å være en plutselig og uttalt reduksjon av dopaminerg signalering. Dopamin-D2-reseptorblokade i nigrostriatale baner bidrar til rigiditet og akinesi, mens påvirkning av hypotalamus og sentrale autonome nettverk bidrar til forstyrret temperaturregulering og autonom instabilitet. MNS etter brå seponering av dopaminerg behandling støtter denne hypodopaminerge modellen.

Modellen forklarer imidlertid ikke hele syndromet. MNS er rapportert med klozapin og aripiprazol, som har en annen D2-reseptorprofil enn klassiske antipsykotika. Dysregulering av det sympatiske nervesystemet, forstyrret kalsiumomsetning i skjelettmuskel og individuell genetisk sårbarhet kan også bidra [1].

I uttalte tilfeller skaper vedvarende muskelkontraksjon en selvforsterkende prosess med varmeproduksjon, økt oksygenforbruk, laktatdannelse, muskelskade og frigjøring av kalium, fosfat, CK og myoglobin. Følgen kan bli metabolsk acidose, hyperkalemi, akutt nyreskade, arytmi, disseminert intravaskulær koagulasjon og multiorgansvikt. Dantrolens foreslåtte effekt bygger på at legemidlet hemmer kalsiumfrigjøring via ryanodinreseptor 1 i skjelettmuskel og dermed reduserer kontraksjon og varmeproduksjon [8].

Klinisk bilde

Tidsforløp

MNS utvikles vanligvis innen noen dager etter en legemiddelendring. De fleste tilfellene oppstår innen den første eller andre behandlingsuken, men syndromet kan debutere etter en enkelt dose eller etter langvarig stabil behandling, særlig når en akutt sykdom, dehydrering eller interaksjon kommer til.

Debuten er ofte gradvis over ett til tre døgn. Tidlige funn kan være uro, mutisme, forvirring, nyoppstått rigiditet, tremor, dysfagi, svetting eller uforklart takykardi. Feber og CK-stigning kan komme senere. Å avvente til hele tetraden har utviklet seg, er derfor uhensiktsmessig.

Etter seponering av et korttidsvirkende utløsende preparat bedres pasienten vanligvis innen en til to uker. Forløpet kan bli lengre etter depotantipsykotika, legemidler med lang halveringstid eller ved nyresvikt og omfattende komplikasjoner.

Kardinalfunn

Den klassiske rigiditeten beskrives som generalisert og jevn. Hyperrefleksi og klonus taler mer for serotonerg toksisitet, men kan også forekomme ved MNS. Klozapinassosiert MNS har ofte fremtredende takykardi og autonom instabilitet, men mindre rigiditet. Aripiprazolassosiert MNS kan mangle høy feber. CK-stigningen kan dessuten henge etter den kliniske debuten [1].

Komplikasjoner

Viktige komplikasjoner er:

• rabdomyolyse og myoglobinuri
• akutt nyreskade
• hyperkalemi, hypokalsemi og senere hyperkalsemi
• aspirasjonspneumoni
• hypoventilasjon eller respirasjonssvikt på grunn av rigiditet
• arytmi, sirkulasjonssvikt og hjertestans
• venøs tromboembolisme
• leverpåvirkning
• disseminert intravaskulær koagulasjon
• trykksår, kontrakturer og kompartmentsyndrom
• vedvarende kognitive, ekstrapyramidale eller cerebellære symptomer.

I en serie med 475 pasienter med rabdomyolyse forekom akutt nyreskade hos 46 prosent. Fravær av påvisbart urinmyoglobin utelukket ikke rabdomyolyse [9]. I eldre MNS-materiale var myoglobinemi og nyresvikt sterkt assosiert med mortalitet [10].

En analyse på pasientnivå av 683 publiserte MNS-tilfeller identifiserte høyere alder, uttalt hypertermi, respiratoriske problemer og manglende seponering av antipsykotikum som uavhengige prediktorer for død. Manglende seponering var assosiert med mer enn firedoblet mortalitetsrisiko [11].

Utredning og diagnostikk

Umiddelbar vurdering

MNS skal mistenkes hos enhver pasient med nyoppstått rigiditet, endret mental status, feber eller autonom instabilitet etter eksponering for et dopaminreseptorblokkerende legemiddel. Håndteringen skal starte før utredningen er avsluttet.

Ta umiddelbart stilling til:

1. fri luftvei og aspirasjonsrisiko
2. respirasjonsarbeid, oksygenering og eventuell hypoventilasjon
3. sirkulasjon, arytmi og volumstatus
4. kroppstemperatur og behov for aktiv kjøling
5. bevissthetsnivå, agitasjon og krampeanfall
6. rigiditetens utbredelse og forekomst av klonus
7. timediurese og tegn på rabdomyolyse
8. behov for intensivbehandling.

flowchart TD
A["Mistenkt MNS<br>etter dopaminpåvirkning"] --> B["Seponer utløsende legemiddel<br>og gjør ABCDE-vurdering"]
B --> C["Kontroller temperatur,<br>rigiditet og mental status"]
C --> D["Blodprøver, EKG, urinprøve<br>og målrettet infeksjonsutredning"]
D --> E["Vurder alvorlighetsgrad<br>og komplikasjoner"]
E -->|"Mildt og stabilt"| F["Overvåking, væske,<br>kjøling og benzodiazepin"]
E -->|"Moderat eller alvorlig"| G["Intensivbehandling og vurder<br>bromokriptin eller dantrolen"]
G --> H["Utilstrekkelig respons eller<br>mistenkt malign katatoni"]
H --> I["Tidlig stillingtaken<br>til ECT"]
F --> J["Følg vitalparametre,<br>CK, kreatinin og elektrolytter"]
G --> J
I --> J
J --> K["Full klinisk og<br>biokjemisk restitusjon"]
K --> L["Ny psykiatrisk risikovurdering<br>før eventuell gjeninnsetting"]

Anamnese

En fullstendig legemiddelrekonstruksjon er avgjørende. Dokumenter:

• alle antipsykotika de siste ukene
• perorale, intramuskulære og langtidsvirkende injeksjoner
• doseøkninger, ekstradoser og nylige preparatbytter
• antiemetika og andre dopaminreseptorblokkere
• levodopa, dopaminagonister og amantadin samt glemte doser
• serotonerge legemidler, litium, antikolinergika og sentralstimulerende stoffer
• anestesi med flyktige anestetika eller suksameton
• alkohol, narkotika og abstinens
• infeksjon, traume, varmeeksponering, dehydrering og langvarig immobilisering
• tidligere MNS eller katatoni.

Kontakt pårørende, boligpersonale, apotek og tidligere behandlere når pasienten ikke kan gi pålitelig anamnese.

Status og overvåking

Registrer temperatur med pålitelig sentral eller nær sentral metode ved alvorlig hypertermi. Kontroller blodtrykk, puls, respirasjonsfrekvens, saturasjon og bevissthetsnivå tett, ved instabilitet kontinuerlig. Nevrologisk status skal særlig beskrive muskeltonus, tremor, dype senereflekser, klonus, øyemotorikk, fokalnevrologi og tegn på meningisme.

Bush-Francis Catatonia Rating Scale kan brukes når katatone trekk foreligger. Katatoni er en klinisk syndromdiagnose og krever systematisk observasjon og undersøkelse, siden mutisme, negativisme, posturering og voksaktig fleksibilitet ellers lett overses [12].

Laboratorieprøver og supplerende undersøkelser

Følgende analyser er vanligvis indisert akutt:

• blodstatus med differensialtelling
• CRP, ved behov prokalsitonin
• natrium, kalium, kalsium, magnesium, fosfat og glukose
• kreatinin, urea og beregnet nyrefunksjon
• CK
• ASAT, ALAT, bilirubin, ALP og LD
• blodgass med laktat
• INR, APTT, fibrinogen og D-dimer ved alvorlig tilstand
• urinstiks og urinmikroskopi
• graviditetstest når det er relevant
• blodkulturer og andre dyrkninger før antibiotika hvis infeksjon mistenkes
• toksikologisk analyse når eksponeringen er uklar.

CK bør følges serielt, ofte hver 6. til 12. time initialt ved tydelig stigning eller raskt forløp. CK minst fire ganger laboratoriets øvre referansegrense inngår som støttende funn i internasjonale konsensuskriterier [13]. Verken denne grensen eller en enkelt normalverdi er diagnostisk.

Ta 12-avlednings-EKG og telemetri ved elektrolyttforstyrrelse eller uttalt autonom instabilitet. Røntgen thorax eller computertomografi av thorax gjøres ved hypoksi eller mistanke om aspirasjon. Computertomografi eller MR-undersøkelse av hjernen, lumbalpunksjon og EEG styres av differensialdiagnostikken, særlig ved fokalnevrologi, krampeanfall, meningisme, uklar encefalopati eller mistenkt encefalitt.

Diagnostiske kriterier

Ingen biomarkør eller kriteriesett har tilstrekkelig sensitivitet og spesifisitet til alene å bekrefte MNS. En internasjonal Delphi-konsensus identifiserte følgende sentrale komponenter:

• nylig eksponering for dopaminantagonist eller seponering av dopaminagonist
• hypertermi
• rigiditet
• endret mental status
• CK-stigning
• sympatisk instabilitet
• takykardi og takypné
• rimelig utelukkelse av andre årsaker [13].

Foreslåtte kvantitative grenser er temperatur over 38,0 °C ved minst to anledninger, CK minst fire ganger øvre referansegrense, puls minst 25 prosent over utgangsverdien og respirasjonsfrekvens minst 50 prosent over utgangsverdien. Blodtrykksstigning på minst 25 prosent eller variasjon i løpet av et døgn på minst 25 mm Hg systolisk eller 20 mm Hg diastolisk regnes som autonom labilitet [13].

Ved validering hadde en vektet konsensusskår på minst 74 en sensitivitet på 69,6 prosent og spesifisitet på 90,7 prosent sammenlignet med modifiserte DSM-IV-TR-kriterier [14]. Resultatet understreker at kriterier kan støtte, men ikke erstatte, klinisk vurdering. Behandling skal ikke utsettes i påvente av at alle kriterier er oppfylt.

Differensialdiagnoser

Serotonerg toksisitet utvikles typisk raskere enn MNS og kjennetegnes av klonus og hyperrefleksi. Alvorlig serotonerg toksisitet kan imidlertid gi så kraftig rigiditet at reflekser og klonus blir vanskelige å utløse. Diagnosen må derfor baseres på eksponering og hele tidsforløpet, ikke på et enkelt statusfunn [15].

Malign katatoni og MNS har betydelig klinisk overlapp. Katatone symptomer som kommer før legemiddeleksponeringen taler for malign katatoni, men antipsykotika kan forverre katatoni og utløse en MNS-liknende tilstand. Ved diagnostisk usikkerhet er seponering av antipsykotika, benzodiazepin og tidlig stillingtaken til ECT en rasjonell strategi [12].

Behandling

Evidensgrunnlag

Det finnes ingen robuste randomiserte behandlingsstudier. Internasjonale retningslinjer gir heterogene anbefalinger om benzodiazepiner, bromokriptin, amantadin, dantrolen og ECT, og evidensgraden er gjennomgående lav [16]. I en systematisk analyse av 405 publiserte tilfeller ble det samlet sett ikke påvist noen sikker forskjell i mortalitet eller behandlingsvarighet mellom støttende behandling og spesifikk behandling. Blant alvorlige tilfeller var derimot dantrolen, bromokriptin eller ECT assosiert med lavere mortalitet enn symptomatisk behandling alene, med lavest mortalitet etter ECT. Resultatene er sensitive for publikasjonsbias og forskjeller i sykdomsgrad [2].

Umiddelbare tiltak

1. Seponer alle mistenkte dopaminreseptorblokkere.
2. Seponer også andre legemidler som kan bidra til hypertermi eller serotonerg toksisitet, hvis det er medisinsk mulig.
3. Ved MNS etter brå reduksjon av levodopa eller dopaminagonist skal dopaminerg behandling gjeninnsettes snarest, peroralt eller ved behov via sonde.
4. Kontakt intensivavdeling tidlig ved temperatur over 39 °C, raskt stigende temperatur, uttalt rigiditet, bevissthetspåvirkning, hypoksi, metabolsk acidose, nyreskade, hyperkalemi eller sirkulatorisk instabilitet.
5. Kontakt psykiater, klinisk farmakolog eller den svenske Giftinformationscentralen ved uklar eksponering eller vanskelig differensialdiagnostikk.

Støttende behandling

Sikre luftveien og gi oksygen. Intubasjon kan være nødvendig ved redusert bevissthetsnivå, aspirasjonsrisiko, alvorlig rigiditet, hypoventilasjon eller raskt progredierende hypertermi. Ved ekstrem rigiditet og temperaturstigning kan sedasjon, nevromuskulær blokade og kontrollert ventilasjon være nødvendig.

Gi intravenøs krystalloid ved dehydrering, hypotensjon eller rabdomyolyse. Væskebehandlingen individualiseres etter sirkulasjon, hjerte- og nyrefunksjon samt timediurese. Følg væskebalanse, vekt, lungestatus, kreatinin og elektrolytter. Rutinemessig alkalinisering av urin eller mannitol har ingen etablert nytte og skal ikke erstatte adekvat volumbehandling.

Aktiv ekstern kjøling skal startes ved betydelig hypertermi:

• avkledning og kjølige omgivelser
• overrisling med vann og vifte
• kjøleteppe eller kjøledrakt
• isposer over lysker og aksiller
• kjølte intravenøse væsker ved alvorlig hypertermi.

Antipyretika har begrenset effekt fordi temperaturstigningen hovedsakelig skyldes økt muskelaktivitet og forstyrret sentral temperaturregulering, ikke et hevet hypotalamisk settpunkt. Paracetamol skal ikke forsinke aktiv kjøling.

Behandle hyperkalemi, arytmi, acidose, hypoglykemi og koagulasjonsforstyrrelse etter vanlige intensivmedisinske prinsipper. Dialyse kan være nødvendig ved alvorlig akutt nyreskade, terapiresistent hyperkalemi, uttalt acidose eller overhydrering. Gi tromboseprofylakse hvis den ikke er kontraindisert, forebygg trykksår og kontrakturer og vurder aspirasjonsrisikoen før peroral tilførsel.

Farmakologisk behandling

Legemidlene nedenfor brukes utenfor eller med begrenset støtte i godkjent produktinformasjon for MNS. Kontroller gjeldende svensk preparatomtale, tilgjengelighet, kontraindikasjoner og tilpasning til nyre- eller leverfunksjon. Dantrolens godkjente indikasjon og formulering kan skille seg fra internasjonale kilder.

Doseregimene bygger på kasusserier, farmakologiske oversikter og internasjonal klinisk praksis, ikke på randomiserte sammenligninger [6,16].

Benzodiazepin: Lorazepam kan redusere agitasjon, muskelaktivitet og katatone symptomer. En tydelig respons styrker mistanken om en katatonisk komponent, men bekrefter ikke diagnosen alene. Overvåk respirasjon og bevissthetsnivå, særlig ved samtidig opioidbehandling eller respirasjonssvikt.

Bromokriptin: Bromokriptin gjenoppretter dopaminerg signalering og brukes ofte ved moderat eller alvorlig MNS. Peroral eller enteral tilførsel forutsetter sikker luftvei og fungerende gastrointestinal absorpsjon. Hypotensjon, kvalme, konfusjon og forverret psykose kan begrense behandlingen.

Amantadin: Amantadin har dopaminerge og NMDA-reseptorantagonistiske effekter. Det kan brukes som alternativ til bromokriptin, men krever nøye dosetilpasning ved nedsatt nyrefunksjon. Konfusjon og hallusinasjoner er relevante bivirkninger.

Dantrolen: Intravenøst dantrolen kan vurderes ved uttalt hypertermi og rigiditet. I en retrospektiv studie i en amerikansk nasjonal database fikk bare 14 prosent av pasientene med registrert MNS dantrolen. Mortaliteten var høyere blant behandlede pasienter, men disse var sannsynligvis betydelig sykere, og studien kan ikke avgjøre behandlingseffekten [8]. Dantrolen skal derfor ikke brukes rutinemessig ved mildt MNS eller erstatte kjøling og intensivbehandling.

Fortsett spesifikk behandling til tydelig klinisk bedring er oppnådd. Nedtrapping bør skje gradvis etter stabilisering, siden tilbakefall er beskrevet etter for rask seponering. Behandlingstiden individualiseres etter preparatets halveringstid, depoteksponering og komplikasjoner.

Elektrokonvulsiv behandling

ECT bør vurderes ved:

• fortsatt alvorlig MNS til tross for seponering, støttende behandling og rimelig farmakologisk forsøk
• raskt progredierende eller livstruende tilstand
• fremtredende katatoni
• mistanke om malign katatoni
• underliggende alvorlig depresjon, mani eller psykose der ECT også behandler grunnsykdommen
• behov for å unngå ytterligere dopaminreseptorblokade.

I en eldre sammenstilling av publiserte tilfeller ble respons vanligvis sett etter noen behandlinger, ofte innen seks behandlinger [3]. I en senere serie med 15 farmakologisk terapiresistente tilfeller ble remisjon oppnådd hos 11, tilsvarende 73 prosent. Initial bedring ble sett etter gjennomsnittlig 4,2 behandlinger, men lengre serier var nødvendige for å hindre tilbakefall av katatone symptomer [17]. Anestesirisiko, elektrolyttforstyrrelser, kardiovaskulær instabilitet og eventuell hyperkalemi skal optimaliseres i nært samarbeid mellom psykiatri, anestesi og intensivmedisin.

Oppfølging og prognose

Monitorering under behandlingsforløpet

Følg kliniske funn og laboratorieprøver til en tydelig bedringstrend foreligger:

• temperatur, puls, blodtrykk, respirasjonsfrekvens og saturasjon
• bevissthetsnivå, agitasjon, rigiditet og katatone tegn
• væskebalanse og timediurese
• CK, kreatinin, kalium, kalsium, fosfat og leverprøver
• blodgass og laktat ved alvorlig forløp
• koagulasjonsprøver ved uttalt hypertermi eller organsvikt.

CK kan fortsatt være forhøyet etter at rigiditet og feber er bedret. Beslutning om behandlingsnivå og avsluttet overvåking skal derfor baseres både på klinisk stabilitet og fallende biokjemiske markører.

Vurder dysfagi, mobilitet, trykksår, tromboserisiko, kognisjon og behov for fysioterapi. Vedvarende nevropsykiatriske symptomer er rapportert i uker til måneder, særlig hos personer med tidligere skade i sentralnervesystemet [18].

Gjeninnsetting av antipsykotika

Behovet for antipsykotikum skal vurderes på nytt. Alternativer som ECT, stemningsstabiliserende behandling eller annen diagnosespesifikk terapi kan iblant redusere behovet.

Når antipsykotisk behandling er nødvendig, bør følgende prinsipper følges:

1. Vent om mulig minst to uker etter full klinisk og biokjemisk restitusjon.
2. Vent lengre etter alvorlig MNS, vedvarende komplikasjoner eller eksponering for depotpreparat.
3. Dokumenter risiko- og nytteanalyse sammen med pasienten og pårørende.
4. Velg i første rekke et annet preparat med lavere tendens til uttalt D2-reseptorblokade.
5. Start med lavest praktisk anvendbare dose.
6. Titrer langsomt og unngå samtidig introduksjon av andre dopaminblokkere.
7. Sikre væskeinntak og behandle infeksjon, agitasjon og katatoni.
8. Følg temperatur, puls, blodtrykk, mental status og nevromuskulære funn tett under titreringen.
9. Kontroller CK ved nyoppstått rigiditet, feber eller autonom instabilitet, ikke rutinemessig som eneste screening hos asymptomatiske pasienter.
10. Avbryt raskt ved mistenkte symptomer på tilbakefall.

I den finske kohorten kom MNS tilbake hos 5 av 119 reeksponerte personer, tilsvarende 4,2 prosent. Medianintervallet til tilbakefall var 795 dager, noe som viser at risiko ikke bare foreligger under den første gjeninnsettingen [5].

Klozapin kan vurderes når behandlingsresistent psykose gjør fortsatt antipsykotikabehandling nødvendig. En systematisk oversikt identifiserte 67 tilfeller av gjeninnsetting. Klozapin kunne gjeninnsettes uten rapportert tilbakefall i 92 prosent av tilfellene etter klozapinassosiert MNS og brukes uten tilbakefall i 79 prosent etter MNS utløst av et annet antipsykotikum. Resultatene er sannsynligvis påvirket av publikasjonsbias og skal ikke tolkes som at risikoen er lav hos alle pasienter [19].

Informasjon og forebygging

Journalen skal tydelig angi:

• mistenkt utløsende preparat og dose
• administrasjonsform og siste doseendring
• kliniske og biokjemiske funn
• komplikasjoner og gjennomført behandling
• graden av diagnostisk sikkerhet
• anbefalinger for fremtidig antipsykotikabehandling.

Pasienten og pårørende bør informeres om tidlige varselsymptomer som feber, nyoppstått stivhet, forvirring, svelgevansker og kraftig svetting. Brå seponering av levodopa eller dopaminagonist skal unngås. Ved operasjon eller akutt sykdom skal tidligere MNS fremgå, men tidligere MNS innebærer ikke i seg selv påvist anlegg for anestesiutløst malign hypertermi.

Prognosen er oftest god ved tidlig diagnose, umiddelbar seponering av utløsende legemiddel og effektiv støttende behandling. Forsinket diagnose, høy alder, ekstrem hypertermi, respirasjonssvikt, nyreskade og fortsatt eksponering forverrer prognosen [11]. Eldre publiserte barnetilfeller hadde høy mortalitet og betydelig risiko for varige følgetilstander, men moderne populasjonsbasert insidens taler for at tidlig oppdagelse og bedret intensivbehandling har redusert risikoen [7,20].

Kilder

1. Belvederi Murri M et al. Second-generation antipsychotics and neuroleptic malignant syndrome: systematic review and case report analysis. Drugs R D 2015. PMID: 25578944
2. Kuhlwilm L et al. The neuroleptic malignant syndrome, a systematic case series analysis focusing on therapy regimes and outcome. Acta Psychiatr Scand 2020. PMID: 32659853
3. Trollor JN, Sachdev PS. Electroconvulsive treatment of neuroleptic malignant syndrome: a review and report of cases. Aust N Z J Psychiatry 1999. PMID: 10544988
4. Lao KSJ et al. Antipsychotics and Risk of Neuroleptic Malignant Syndrome: A Population-Based Cohort and Case-Crossover Study. CNS Drugs 2020. PMID: 33010024
5. Guinart D et al. Risk Factors, Incidence, and Outcomes of Neuroleptic Malignant Syndrome on Long-Acting Injectable vs Oral Antipsychotics in a Nationwide Schizophrenia Cohort. Schizophr Bull 2021. PMID: 34013325
6. Pileggi DJ, Cook AM. Neuroleptic Malignant Syndrome. Ann Pharmacother 2016. PMID: 27423483
7. Ray WA et al. Incidence of Neuroleptic Malignant Syndrome During Antipsychotic Treatment in Children and Youth: A National Cohort Study. J Child Adolesc Psychopharmacol 2024. PMID: 39268665
8. Caroff SN et al. Intravenous dantrolene in hypermetabolic syndromes: a survey of the U.S. Veterans Health Administration database. BMC Anesthesiol 2022. PMID: 36123618
9. Melli G, Chaudhry V, Cornblath DR. Rhabdomyolysis: an evaluation of 475 hospitalized patients. Medicine 2005. PMID: 16267412
10. Shalev A, Hermesh H, Munitz H. Mortality from neuroleptic malignant syndrome. J Clin Psychiatry 1989. PMID: 2562951
11. Guinart D et al. A systematic review and pooled, patient-level analysis of predictors of mortality in neuroleptic malignant syndrome. Acta Psychiatr Scand 2021. PMID: 34358327
12. Rogers JP et al. Evidence-based consensus guidelines for the management of catatonia: Recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2023. PMID: 37039129
13. Gurrera RJ et al. An international consensus study of neuroleptic malignant syndrome diagnostic criteria using the Delphi method. J Clin Psychiatry 2011. PMID: 21733489
14. Gurrera RJ et al. A Validation Study of the International Consensus Diagnostic Criteria for Neuroleptic Malignant Syndrome. J Clin Psychopharmacol 2017. PMID: 28027111
15. Chiew AL, Isbister GK. Management of serotonin syndrome toxicity. Br J Clin Pharmacol 2025. PMID: 38926083
16. Schönfeldt-Lecuona C et al. Treatment of the Neuroleptic Malignant Syndrome in International Therapy Guidelines: A Comparative Analysis. Pharmacopsychiatry 2020. PMID: 31820427
17. Morcos N, Rosinski A, Maixner DF. Electroconvulsive Therapy for Neuroleptic Malignant Syndrome: A Case Series. J ECT 2019. PMID: 31764444
18. Adityanjee, Sajatovic M, Munshi KR. Neuropsychiatric sequelae of neuroleptic malignant syndrome. Clin Neuropharmacol 2005. PMID: 16062103
19. Lally J et al. Clozapine Rechallenge Following Neuroleptic Malignant Syndrome: A Systematic Review. J Clin Psychopharmacol 2019. PMID: 31205196
20. Silva RR et al. Neuroleptic malignant syndrome in children and adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1999. PMID: 9951218